透析組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種酸濃縮物透析組合物，該酸濃縮物透析組合物包含檸檬酸和檸檬酸鹽的混合物，具有小于3.0的pH，其中檸檬酸鹽的總濃度在35mM至450mM之間，并且其中檸檬酸的量大于檸檬酸鹽的總濃度的50％。酸濃縮物透析組合物將被組合，以形成檸檬酸鹽的總濃度在1至6mM之間的透析溶液。
【專利說明】透析組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及透析組合物，并且更具體地涉及包含檸檬酸和檸檬酸鹽的透析組合 物。

【背景技術(shù)】
[0002] 透析是用于患有腎功能障礙的患者的業(yè)已確立的治療技術(shù)。透析治療人為地替換 腎臟的功能。有兩種不同類型的透析：血液透析和腹膜透析。
[0003] 血液透析涉及從身體抽取血液并且在體外血液回路中清潔它，并隨后使清潔后的 血液回到身體。體外血液回路包括透析器，其包含半滲透膜。半滲透膜具有血液側(cè)和透析 液側(cè)，并且廢物和過量流體通過從經(jīng)過半滲透膜的血液側(cè)的血液跨過半滲透膜進(jìn)入到半滲 透膜的透析液側(cè)而移除。
[0004] 血液透析可以以三個(gè)不同治療模式來進(jìn)行：血液透析、血液濾過和血液透析濾過。 對(duì)于所有三個(gè)治療模式共同的是，患者由血液線連接到透析機(jī)器，其從患者中連續(xù)抽取血 液。隨后，以流動(dòng)方式在透析器內(nèi)使血液接觸半滲透膜的血液側(cè)。
[0005] 在血液透析中，以流動(dòng)方式使被稱為透析流體的水溶液接觸相對(duì)的膜表面（透析 液側(cè)）。主要通過擴(kuò)散來移除/控制廢物（毒素）和溶質(zhì)。通過在半滲透膜上施加跨膜壓 力來移除過量流體。溶質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)可以以與透析流體相反的方向擴(kuò)散，透過半滲透膜并 且進(jìn)入血液。
[0006] 在血液濾過中，并沒有透析流體接觸半滲透膜的透析液側(cè)。相反，在半滲透膜上僅 施加跨膜壓力，從而從透過半滲透膜壁并且進(jìn)入其透析液側(cè)（對(duì)流）的血液中移除流體和 廢物。流體和廢物隨后排出。為替換一些移除的流體，正確平衡的電解質(zhì)/緩沖液透析流體 (也稱為輸注流體或替代流體）被輸注到體外血液回路中。該輸注可以在透析器上游（預(yù) 輸注模式）或在透析器下游（后輸注模式）進(jìn)行或二者均有。
[0007] 血液透析濾過為血液透析和血液濾過的組合，是一種將通過擴(kuò)散和對(duì)流二者將廢 物和過量流體運(yùn)輸通過半滲透壁組合的治療模式。因此，此處以連續(xù)流動(dòng)方式使透析流體 接觸半滲透膜的透析液側(cè)，并且以預(yù)輸注模式、后輸注模式或這兩種模式將透析流體（也 稱為輸注流體或替代流體）用于輸注到體外血液回路中。
[0008] 對(duì)于許多患者，每周三次每次3-5小時(shí)進(jìn)行血液透析。其通常在透析中心進(jìn)行，但 家庭透析也可以。當(dāng)進(jìn)行家庭透析時(shí)，患者不需要更頻繁地進(jìn)行透析并且還用更長(zhǎng)治療時(shí) 間更溫和地治療，即每周5-7次治療并且每次治療4-8小時(shí)。由于患者的不同需求，可調(diào)整 劑量和治療時(shí)間。
[0009] 就患有急性腎功能不足的患者而言，取決于患者的狀態(tài)，連續(xù)治療（在一整天的 絕大部分時(shí)間內(nèi)多達(dá)若干周的連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT)、或間歇腎臟替代療法（IRRT)) 是指定治療。另外，廢物和過量流體從患者中的移除在此通過血液透析、血液濾過和血液透 析濾過中的任何治療模式或其組合來實(shí)現(xiàn)。
[0010] 在腹膜透析治療中，高滲透析流體被輸注到患者的腹膜腔體中。在此治療中，溶質(zhì) 和水在患者腹膜的毛細(xì)血管中與所述高滲透析流體交換。該方法的原理為根據(jù)濃度梯度轉(zhuǎn) 移的溶質(zhì)的擴(kuò)散和由于跨過腹膜的滲透性差異所導(dǎo)致的水遷移。
[0011] 所有上述透析技術(shù)中所用的透析流體主要含有電解質(zhì)，如鈉、鎂、鈣、鉀、酸堿緩沖 體系，以及任選的葡萄糖或葡萄糖類化合物。選擇透析流體中的所有組分以控制血液內(nèi)電 解質(zhì)的水平和酸堿平衡并且從血液中移除廢料。
[0012] 目前，透析流體由不同類型的濃縮物制備。這些可以為不同濃縮程度的液體濃縮 物，其中將酸/-電解質(zhì)部分從緩沖液部分中分離。
[0013] 濃縮物還可以按袋中1-8L的高濃縮體積、或罐中5-20L的更稀釋的濃縮體積來提 供。袋可以用于床邊使用，用于在流體制備單元中混合成即用型透析流體。
[0014] 濃縮物還可以作為干濃縮物提供，用于稀釋成液體濃縮物并且進(jìn)一步在流體制備 單元內(nèi)混合成透析流體。
[0015] 濃縮物還可以在中心槽中按通常300-1000L的體積制備。
[0016] 或者，本文所闡述的濃縮物可以作為在多隔室袋內(nèi)在不同隔室之間分配的液體濃 縮物提供。然后，將這些液體濃縮物混合以制備即用型透析流體。該混合可以通過破壞不 同隔室之間的密封來進(jìn)行，但其也可以通過將不同液體濃縮物從不同隔室引入到流體制備 單元以便在其中混合成透析流體來進(jìn)行。例如，多隔室袋可以在一個(gè)隔室中包含含檸檬酸 鹽的濃縮物，而電解質(zhì)如鈣和鎂保持在單獨(dú)隔室中。
[0017] 如上所述，透析流體含有用于酸堿緩沖體系的酸。歷史上，透析流體內(nèi)所用的酸為 乙酸。然而，近年來，檸檬酸已作為透析流體中乙酸的替代形式出現(xiàn)。雖然乙酸鹽的增加的 血漿水平可能誘發(fā)諸如全身不適、透析中低血壓和惡心的癥狀，但檸檬酸鹽是身體中所有 細(xì)胞和酸堿調(diào)控的部分的能量的天然來源。另外，檸檬酸鹽為具有抗炎性的抗凝劑和抗氧 化劑并且可以提商患者的治療耐受:性。
[0018] 然而，臨床試驗(yàn)已表明其不僅是用檸檬酸替換乙酸。檸檬酸具有需要納入考慮的 特定效果，即，其在透析流體內(nèi)與電解質(zhì)形成絡(luò)合物的能力。當(dāng)決定透析流體內(nèi)的所有組分 的濃度時(shí)，必須補(bǔ)償此絡(luò)合物形成。
[0019] 肝素被用作透析期間抗凝的藥劑。最常見的施用方式是通過輸注肝素，或者在透 析治療開始之前作為單次劑量（bolus dose)施用。然而，對(duì)于一些患者，肝素輸注存在缺 點(diǎn)，如肝素誘發(fā)的血小板減少癥（HIT)和患者中全身性出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。
[0020] 肝素常常用作上述血液透析方法中的抗凝劑，但由于其缺點(diǎn)，已引入檸檬酸鹽并 將其發(fā)展為血液透析中的替代性抗凝劑。
[0021] 為了實(shí)現(xiàn)體外回路中期望的抗凝效果，應(yīng)實(shí)現(xiàn)血液中約3mM的檸檬酸鹽的濃度。 然而，目前商業(yè)提供包含僅約ImM的檸檬酸鹽的濃度的透析流體。為了實(shí)現(xiàn)更完全的抗凝， 必須添加肝素，并且與檸檬酸鹽組合起作用或者升高透析組合物中檸檬酸鹽的濃度。如上 所述，在其用作透析溶液之前，透析流體作為兩部分或多部分溶液提供。兩部分溶液包含酸 溶液和堿溶液。然而，這些兩部分溶液的酸溶液包含可形成絡(luò)合物并在濃縮物溶液中沉淀 的組分。這兩種溶液被混合以形成中性且用于患者依從性溶液。
[0022] 在W001/21233A1中公開了高檸檬酸鹽透析液及其用途。該申請(qǐng)公開了一種透析 液組合物，其包含濃度范圍為2. 4至20mEq/L的檸檬酸鹽（等于0. 8-6. 67mM檸檬酸鹽），濃 度范圍為2. 5至5mEq/L的鈣（等于I. 25-2. 5mM鈣）和濃度范圍為1至2mEq/L的鎂（等 于 0.5-1. OmM 鎂）。
[0023] 該文件未公開包含特定比率的檸檬酸和檸檬酸鹽的酸濃縮物。
[0024] 在US 5252213中，描述了一種包含檸檬酸鹽的干透析液組合物。干組合物可以呈 干混合物、小球或片劑的形式。干組合物包含酸、碳酸氫鹽和鹽。酸優(yōu)選為檸檬酸。在溶解 干組合物之后，透析液包含約130至約150mEq的Na、0至約4. OmEq的K、約2. 0至3. 5mEq 的Ca、0至約I. 5mEq的Mg、約25至約45mEq的碳酸氫鹽、0至約2g的葡萄糖和約90至約 120mEq的氯（chloride)離子。以約2至12mEq的濃度添加檸檬酸，并且可以獲得透析液的 酸性pH。將組分逐步溶解，由此產(chǎn)生一種化學(xué)環(huán)境，其阻止不溶性沉淀如鈣鹽的形成。未公 開透析液中存在的檸檬酸和檸檬酸鹽的特定比率。
[0025] 因此，為了替換肝素，需要提高透析流體中檸檬酸鹽的含量。另外，需要提高未接 受肝素的患者的患者依從性。
[0026] 其可能看起來僅是通過添加相應(yīng)量的檸檬酸鹽來替換肝素的簡(jiǎn)單行為。然而，由 于由檸檬酸鹽和常常存在于透析流體中的二價(jià)離子如鈣離子和鎂離子形成的絡(luò)合物的沉 淀，此替換已表明比僅僅簡(jiǎn)單替換更復(fù)雜。
[0027] 通過本發(fā)明已顯示，通過對(duì)參數(shù)的充分精心設(shè)計(jì)，已可能增加酸濃縮物透析溶液 中檸檬酸和檸檬酸鹽的濃度并且避免不期望的絡(luò)合物的沉淀。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0028] 本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)為提供一種包含檸檬酸鹽的酸濃縮物透析組合物，其減少或消 除檸檬酸鹽和電解質(zhì)之間絡(luò)合物的形成。
[0029] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為一種酸濃縮物透析組合物，其包含pH小于3. 0的檸檬酸 和檸檬酸鹽的混合物。更具體地講，其為一種酸濃縮物透析組合物，包含檸檬酸和檸檬酸鹽 的混合物；具有小于3. 0的pH ;其中檸檬酸鹽的總濃度在35mM至450mM之間并且檸檬酸的 量大于檸檬酸鹽的總濃度的50% (摩爾）。實(shí)例為一種酸濃縮物透析組合物，其包含檸檬 酸和檸檬酸鹽的混合物；具有小于3. 0的pH ;其中檸檬酸鹽的總濃度在35mM至270mM之間 并且檸檬酸的量大于檸檬酸鹽的總濃度的50%。
[0030] 具有檸檬酸和檸檬酸鹽的混合物并且pH小于3. 0的酸濃縮物已表明較不易于沉 淀。
[0031] 提供另一個(gè)實(shí)施方案，其中酸濃縮物透析組合物包含檸檬酸和檸檬酸鹽的混合 物；具有小于3. 0的pH ;并且其中檸檬酸的量大于檸檬酸鹽的總濃度的50% (摩爾）。
[0032] 此外，組合物包含檸檬酸和檸檬酸鹽的混合物，其中檸檬酸的量等于或大于檸檬 酸鹽的總濃度的60% ;優(yōu)選大于總濃度的70%，更優(yōu)選大于總濃度的75%，例如檸檬酸鹽 的總濃度的80%。其它實(shí)例為包含檸檬酸和檸檬酸鹽的混合物的組合物，其中檸檬酸的 量在檸檬酸鹽的總濃度的約70%至約85%之間，例如在檸檬酸鹽的總濃度的約75%至約 85%之間。
[0033] 提供另一個(gè)實(shí)施方案，其中檸檬酸鹽的總濃度在35mM至270mM之間。
[0034] 在另一個(gè)實(shí)施方案中提供一種酸濃縮物透析組合物，其中用含碳酸氫鹽的溶液將 所述酸濃縮物透析組合物稀釋和混合成一種透析溶液，該透析溶液的檸檬酸鹽的總濃度在 1至6mM之間；優(yōu)選在1至5mM之間；更優(yōu)選在I. 0至4mM之間，例如在1. 5至4mM之間。
[0035] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為本文所述的酸濃縮物透析組合物，其中檸檬酸與檸檬 酸鹽的比率大于1:1。例如，其中檸檬酸與檸檬酸鹽的比率在約1:1至約10:1之間，優(yōu)選地 在約2:1至6:1之間，更優(yōu)選在約3:1至約6:1之間。
[0036] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為一種酸濃縮物透析組合物，其包含檸檬酸和檸檬酸 鹽，其中檸檬酸鹽的總濃度在35mM至450mM之間；檸檬酸的濃度大于檸檬酸鹽的總濃度的 50%;朽1檬酸與朽1檬酸鹽的比率大于1:1 ;且pH小于3. 0。更具體地講，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方 案為一種酸濃縮物透析組合物，其包含檸檬酸和檸檬酸鹽，其中檸檬酸鹽的總濃度在35mM 至270mM之間；檸檬酸的濃度大于檸檬酸鹽的總濃度的50% ;檸檬酸與檸檬酸鹽的比率大 于1:1 ;且pH小于3. 0。
[0037] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為酸濃縮物透析組合物，其包含檸檬酸和檸檬酸鹽，其 中檸檬酸鹽的總濃度在35mM至450mM之間；檸檬酸的濃度等于或大于檸檬酸鹽的總濃度的 60% ;檸檬酸與檸檬酸鹽的比率大于1:1 ;并且pH等于或小于2. 8。更具體地講，本發(fā)明的 一個(gè)實(shí)施方案為酸濃縮物透析組合物，其包含檸檬酸和檸檬酸鹽，其中檸檬酸鹽的總濃度 在35mM至270mM之間；檸檬酸的濃度等于或大于檸檬酸鹽的總濃度的60%;檸檬酸與檸檬 酸鹽的比率大于1:1 ;并且pH等于或小于2. 8。
[0038] 更具體地講，酸濃縮物透析組合物包含檸檬酸三鈉形式的檸檬酸鹽；檸檬酸鹽的 總濃度在35至450mM之間；檸檬酸的濃度等于或大于總檸檬酸鹽濃度的60%;且pH在0. 5 至2. 8之間。一個(gè)實(shí)例為酸濃縮物透析組合物，其包含檸檬酸三鈉形式的檸檬酸鹽；檸檬酸 鹽的總濃度在35至270mM之間；檸檬酸的濃度等于或大于總檸檬酸鹽濃度的60% ;且pH 在0.5至2. 8之間。
[0039] 酸濃縮物透析溶液還可以包含組分和電解質(zhì)，如氯化鈉（NaCl)、氯化鉀（KCl)、氯 化鎂（MgCl2)、葡萄糖和氯化鈣（CaCl2)。
[0040] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為酸濃縮物透析組合物，其具有在35mM至270mM之間的 檸檬酸鹽的總濃度。因此，酸濃縮物透析組合物包含檸檬酸和檸檬酸鹽的混合物；具有小于 3. 0的pH ;且檸檬酸鹽的總濃度在35mM至270mM之間。
[0041] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為如上所述的組合物，其中檸檬酸在組合物中的量等于 或大于檸檬酸鹽的總濃度的60%。
[0042] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為含檸檬酸鹽的溶液，其包含優(yōu)選地與生理上可接受的 電解質(zhì)組合的本文所述的酸濃縮物透析組合物。
[0043] 本文所闡述的另一個(gè)實(shí)施方案為透析溶液，其包含本文所定義的酸濃縮物透析組 合物。尤其是可含有至多6mM的檸檬酸鹽、優(yōu)選1.5-6. OmM的檸檬酸鹽的透析溶液。例如， 透析溶液可以包含 I. 〇、l. 25、1. 5、1. 75、2、2. 25、2. 5、2. 75、3、3. 5、4、5、或 6mM 的檸檬酸鹽。
[0044] 在一個(gè)實(shí)施方案中，透析溶液包含至多6mM的朽1檬酸鹽、優(yōu)選I. 5-6. OmM的朽1檬 酸鹽；約130-150mM鈉、優(yōu)選135-145mM鈉、或更優(yōu)選140mM鈉；20-40mM碳酸氫鹽、優(yōu)選 25_35mM碳酸氫鹽、或更優(yōu)選34mM碳酸氫鹽；0_4mM鉀；0-1. 5mM鎂、0_3mM興；0_2g/L葡萄 糖；和其量由電中性確定的氯（chloride)。
[0045] 另一個(gè)實(shí)施方案為一種用于制造本文所定義的酸濃縮物透析組合物的方法。
[0046] 此外，在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種酸濃縮物透析組合物用于制備透析溶液的 用途。
[0047] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供含有本文多定義的酸濃縮物透析組合物的包裝 產(chǎn)品。
[0048] 本發(fā)明的其它實(shí)施方案從下文描述中顯而易見。所有公開的實(shí)施方案可以并不滿 足所公開的目的。
[0049] 定義
[0050] 術(shù)語"透析組合物"是指用于血液透析、血液透析濾過、血液濾過和腹膜透析的透 析流體、用于腎臟重癥監(jiān)護(hù)內(nèi)透析的流體、通常含有緩沖物質(zhì)的用于取代或輸注的流體的 組合物。
[0051] 術(shù)語"透析組合物的酸濃縮物"在本文中是指透析流體的酸性部分，其旨在與堿性 組合物混合以形成最終的透析組合物（即用型透析流體）。
[0052] 術(shù)語"檸檬酸鹽"是指呈檸檬酸的鹽的形式的組分，例如其鈉、鎂、鈣、或鉀鹽，即檸 檬酸鹽。在本文中，還包括鐵、硒和鋅的檸檬酸鹽形式。檸檬酸（表示為C6H8O7)被逐步去 質(zhì)子化，因此朽1檬酸鹽包括所有不同的形式，朽1檬酸鹽（表不為C6H 5O廣)、朽1檬酸氫鹽（表不 為C6H6O72O和梓檬酸二氫鹽（表不為C 6H7O7O。
[0053] 術(shù)語"檸檬酸鹽的總濃度"是指透析流體的酸濃縮物或該透析流體中存在的檸檬 酸及其任何鹽如其鈉、鎂、鈣或鉀鹽的總量。然而，在其與包括緩沖液在內(nèi)的其余組分混合 之后，檸檬酸通常在流體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)闄幟仕猁}。
[0054] 術(shù)語"電解質(zhì)"在本文中是指在溶液中離解成離子并且獲得導(dǎo)電的能力的物質(zhì)。 鈉、鉀、鈣、鎂、氯為電解質(zhì)的例子。
[0055] 術(shù)語"比率"在本文中是指所提及的組分之間的摩爾比。
[0056] 除非另外指明，術(shù)語"百分比"或" ％ "在本文中是指摩爾百分比。
[0057] 本發(fā)明的詳細(xì)說明
[0058] 對(duì)于患有慢性腎功能障礙的患者，需要改進(jìn)的療法。對(duì)于應(yīng)避免肝素的透析患者， 治療的可能操作的選擇有限。可能的替代形式可以是用肝素治療和用檸檬酸鹽治療的組 合。然而，能夠完全用檸檬酸鹽替代肝素會(huì)改善患者的依從性。如上所述，當(dāng)在透析組合物 內(nèi)使用檸檬酸鹽時(shí)，必須考慮一種特定的效果，即，其與特別是二價(jià)電解質(zhì)如鈣和鎂形成絡(luò) 合物并且在流體中沉淀的能力。提供以大于ImM檸檬酸鹽的濃度包含檸檬酸鹽的透析溶液 是一個(gè)挑戰(zhàn)。最理想的是具有至少3mM的濃度的溶液，從而可能用檸檬酸鹽替換肝素。
[0059] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的酸濃縮物透析組合物包含pH小于3. 0的檸檬酸和檸 檬酸鹽的混合物。
[0060] 已意外地發(fā)現(xiàn)，包含檸檬酸溶液的酸濃縮物透析組合物還應(yīng)以特定濃度和/或比 率包含檸檬酸鹽，并且為酸性，pH小于3. 0。存在獲得酸濃縮物透析組合物的期望的pH的 其它可用選擇，例如，通過添加一定量的堿以提供具有特定PH的流體。合適的堿的實(shí)例為 氫氧化鈉（NaOH)和碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉。
[0061] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)酸濃縮物包括檸檬酸和檸檬酸鹽，并且溶液保持在pH小于3. 0時(shí)，溶 液更不易于沉淀且鹽絡(luò)合物（例如，鈣和鎂的絡(luò)合物）的形成減少。沉淀可以顯著減少，或 完全避免。
[0062] 包含檸檬酸和檸檬酸鹽的酸濃縮物透析組合物可以包含以下量的組分，其中組合 物中檸檬酸的量大于檸檬酸鹽的總濃度的50%。例如，檸檬酸的量等于或大于檸檬酸鹽的 總濃度的60% ;還例如大于總濃度的70%，或大于總濃度的75%，例如檸檬酸鹽的總濃度 的80%。包含檸檬酸和檸檬酸鹽的酸濃縮物透析組合物可以包含以下量的組分，其中組合 物中檸檬酸在70至85 %之間，例如在75至85 %之間。酸濃縮物可以包含含量為70、75、 80、或85 %的檸檬酸。
[0063] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為一種酸濃縮物透析組合物，其包含檸檬酸和檸檬酸鹽的 混合物；其中組合物中檸檬酸的量等于或大于檸檬酸鹽的總濃度的60% ;具有小于2. 8的 pH〇
[0064] 此外，本文已描述的酸濃縮物透析溶液包含特定比率的檸檬酸和檸檬酸鹽。酸濃 縮物透析組合物包含平衡形式的檸檬酸和檸檬酸鹽，其中檸檬酸與檸檬酸鹽的比率大于 1:1，因此兩種特定組分的量相同。在另一個(gè)實(shí)例中，檸檬酸與檸檬酸鹽的比率大于2:1。 [0065] 在另一個(gè)實(shí)例中，檸檬酸與檸檬酸鹽的比率在約1:1至約10:1之間，例如約1:1 至約 6:1。合適比率的例子為 1:1、1. 5:1、2:1、2. 5:1、3:1、3. 5:1、4:1、4. 5:1、5:1、5. 5:1、 6:1、7:1、8:1、9:1和 10:1。
[0066] 已表明，有利的是選擇檸檬酸和檸檬酸鹽的含量的特定比率，以避免鈣與檸檬酸 鹽的絡(luò)合物的沉淀。
[0067] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為一種酸濃縮物透析組合物，其包含檸檬酸和檸檬酸鹽 的混合物；其中檸檬酸與檸檬酸鹽的比率大于1:1 ;具有小于3. 0的pH。
[0068] 酸濃縮物透析組合物的進(jìn)一步穩(wěn)定性可以在以下組合物中實(shí)現(xiàn)，所述組合物包含 特定濃度的檸檬酸鹽和檸檬酸的混合物，具有檸檬酸和檸檬酸鹽之間的特定比率，以及檸 檬酸鹽的確定總濃度。
[0069] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為一種酸濃縮物透析組合物，其包含檸檬酸和檸檬酸鹽的 混合物；其中組合物中檸檬酸的量大于檸檬酸鹽的總濃度的50% ;其中檸檬酸與檸檬酸鹽 的比率大于1:1 ;具有小于3.0的pH。
[0070] 酸濃縮物透析組合物的pH應(yīng)小于3. 0,以避免形成鈣絡(luò)合物，并且獲得更穩(wěn)定的 濃縮物組合物。本文所述的酸濃縮物透析組合物應(yīng)具有小于2. 8的pH，例如，濃縮組合物的 pH小于2. 6,例如小于2. 5。例如，酸濃縮物透析組合物的pH在0. 5至2. 8之間；優(yōu)選pH在 1.0至2. 6之間；更優(yōu)選pH在1.5至2. 5之間。
[0071] 例如，pH大于pH 1.5,并且小于pH 2.6;優(yōu)選pH在1.5至2.5之間；更優(yōu)選pH在 2至2. 4之間，例如在2至2. 2之間。
[0072] 此外，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種酸濃縮物透析組合物，其中檸檬酸鹽 的總濃度為至多450mM ;檸檬酸與檸檬酸鹽的比率為大于1:1 ;并且pH小于3. 0,檸檬酸鹽 的優(yōu)選總濃度為至多270mM。
[0073] 此外，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種酸濃縮物透析組合物，其中檸檬酸鹽 的總濃度為至多450mM ;檸檬酸與檸檬酸鹽的比率在1:1至約10:1之間；并且pH在1. 5至 2. 5之間，檸檬酸鹽的優(yōu)選總濃度為至多270mM。
[0074] 提供的酸濃縮物透析組合物可以具有35_270mM的檸檬酸鹽的總濃度；檸檬酸與 檸檬酸鹽的比率在2:1至約6:1之間；并且pH在1. 5至2. 5之間。
[0075] 在本文所述的酸濃縮物透析組合物中，檸檬酸和檸檬酸鹽的總濃度可以選定在 35mM 至 270mM 之間。
[0076] 檸檬酸鹽可以以檸檬酸的鈉、鉀、鈣、或鎂鹽的形式存在。鐵、硒和鋅的鹽也適用于 本文所闡述的酸濃縮物透析組合物。存在用于本文所定義的酸濃縮物透析組合物的可用的 不同的鹽。例如，這些鹽選自檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉脫水 物、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸鈣和檸檬酸鎂。更具體地講，酸濃縮物透析組合物 選自朽1檬酸三鈉、朽1檬酸氫二鈉和朽1檬酸二氫鈉。
[0077] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種包含檸檬酸三鈉的酸濃縮物透析組合物。
[0078] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種酸濃縮物透析組合物，其中檸檬酸鹽為檸檬酸 三鈉；檸檬酸鹽的總濃度小于270mM ;檸檬酸的存在量為檸檬酸鹽的總濃度的60% ;pH在 0.5至2. 8之間。
[0079] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種酸濃縮物透析組合物，其中檸檬酸鹽為檸檬酸 三鈉；梓檬酸鹽的總濃度在35mM至270mM之間；梓檬酸的濃度等于或大于35mM;并且pH在 0.5至2. 8之間，優(yōu)選pH在1.0至2. 6之間；更優(yōu)選pH在1.5至2. 5之間。
[0080] 酸濃縮物透析組合物中所用的檸檬酸的鹽可以通過形成鈉、鉀、鈣、或鎂鹽（檸檬 酸鹽）來形成。當(dāng)檸檬酸鹽為三價(jià)時(shí)，對(duì)于檸檬酸的鹽存在可用的不同形式。所有這些不 同形式旨在被包括在本文所示的發(fā)明中。檸檬酸鹽的不同形式為檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫 二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸鈣和檸檬酸 鎂。
[0081] 優(yōu)選地，本文所述的組合物中包括的檸檬酸鹽選自檸檬酸三鈉、檸檬酸氫二鈉和 檸檬酸二氫鈉。
[0082] 酸濃縮物透析組合物也可以包含一種或多種電解質(zhì)一種形成合適的透析溶液。 與檸檬酸和檸檬酸鹽一起包括的組分為生理上可接受的陽離子，例如鈉（Na+)、鉀（K+)、鈣 (Ca2+)、鎂（Mg2+)，以及氯（CD。
[0083] 透析溶液也可以含有諸如葡萄糖的組分。因此，本酸濃縮物透析組合物可以含有 一定量的葡萄糖，例如，濃度為
[0084] 酸濃縮物透析組合物也可以包含諸如生理上可接受的緩沖陰離子的組分。這種合 適的組分的例子為乙酸鹽和乳酸鹽、或其鹽。這些組分可以以〇. 01至150mM的量存在于 酸濃縮物透析組合物中。由酸濃縮物透析組合物制備的透析流體可以包含濃度為〇. 2至 0. 5mM的生理上可接受的緩沖陰離子。
[0085] 因此，除了檸檬酸鹽和檸檬酸之外，酸濃縮物組合物可以包含其它組分，如：鈉、 鉀、鎂、氯、葡萄糖、鈣，以形成旨在與堿（例如，包含碳酸氫鹽的堿性溶液）組合和混合的酸 濃縮物組合物，以形成最終透析組合物。所提供的溶液隨后適用于本文所述的透析治療。 [0086] 酸濃縮物透析組合物的例子為酸濃縮物，其包含：
[0087] 本發(fā)明的組合物為旨在在透析治療中使用之前稀釋的酸濃縮物透析溶液。濃縮的 組合物應(yīng)在其使用之前稀釋大于30倍（因此，1份濃縮物將與29份水混合）。例如，將酸 濃縮物透析組合物稀釋35倍（1: 35)，因此根據(jù)1+34稀釋。另一個(gè)選擇是將酸濃縮物透析 組合物稀釋45倍（1:45)，因此根據(jù)1+44稀釋。又一選擇為用于稀釋200倍（1:200)的酸 濃縮物。該酸濃縮物不含有任何氯化鈉。當(dāng)制備即用型透析溶液時(shí)，由單獨(dú)來源提供氯化 鈉。這些稀釋應(yīng)視為例子，而非任何限制。
[0088] 酸濃縮物透析組合物可以具有以下一般組成：
[0089] 分別用于稀釋1:35和1:45的一般組成（量以mM計(jì)）：
[0090] 稀釋的溶液屮濃縮物屮 濃縮物0中 (1:35) (1:45) 鈉(Na.) 95-115 3320-4030 4270-5180 鉀(IT) 0-4 0-140 0-180 鈣(Ca2') 0-3 0-105 0-135 鎂(Mg2;) 0-1.5 0-53 0-68 檸様酸鹽 1 - 6 35-210 45-270 葡.糖 0-丨丨 0-390 0-500
[0091] 以獲得電中性的量存在的氯。
[0092] 一種酸濃縮物透析組合物可以具有由組合物I、II、III、IV、V和VI示出的以下組 成。所示濃縮物分別適用于1.35和1:45稀釋。組合物I (量以mM計(jì)）：
[0093] 稀釋的溶液中濃縮物屮 濃縮物屮 (1:35) (1:45) 鈉 (Na -) 103 3600 4640 t:j|j(K ) 3.0 105 135 (Ca2 ) 1.4 49 63 鎂(Mg2 ) 0.5 18 23 檸 It酸鹽 1.0 35 45 +ij 莉糖 5.5 190 250
[0094] 以獲得電中性的量存在的氯。
[0095] 組合物II (量以mM計(jì)）：
[0096] 稀釋溶液屮 濃縮物屮 濃縮物屮 (1:35) (1:45) 鈉 (Na) 103 3600 4640 鉀(K ) 3.0 105 135 鈣(Ca2.) 1.4 SO 65 鎂(Mg2 -) 0.5 18 23 檸檬酸鹽 1.25 44 56 葡萄糖 5.5 190 250
[0097] 以獲得電中性的量存在的氯。
[0098] 組合物III (量以mM計(jì)）：
[0099] 稀釋溶灌中 濃縮物中 濃縮物屮 (1:35) (1:45) 鈉 (Na ) 103 3600 4640 鉀(IC) 3.0 105 135 鈣(Ca2') 1.5 52 67 鎂(Mg2.-.) 0.5 18 23
[0100] 檸檬酸鹽 1.5 53 68 葡萄糖 5.5 190 250
[0101] 以獲得電中性的量存在的氯。
[0102] 組合物IV (量以mM計(jì)）：
[0103] 稀釋溶液中 濃縮物屮 濃縮物屮 (1:35) (1:45) 鈉(Na-:-) 103 3600 4640 鉀(IC) 3,0 105 135 鈣(Ca2<) 1.5 53 68 鎂(Mg2<) 0.5 18 23 檸樣酸ft 1.75 61 79 葡甸糖 5.5 190 250
[0104] 以獲得電中性的量存在的氯。
[0105] 組合物V(量以mM計(jì)）：
[0106] 稀釋溶液屮 濃縮物+ 濃縮物屮 (1:35) (1:45) 鈉 (Na + ) 103 3600 4640 鉀(K') 3.0 105 135 鈣(Ca2---) 1.6 54 70 鎂(Mg2--+-) 0.5 18 23 檸緣酸盈 2.0 70 90 葡仰糖 5.5 190 250
[0107] 以獲得電中性的量存在的氯。
[0108] 組合物VI (量以mM計(jì)）：
[0109] 稀釋瀋液中 濃縮物屮 濃縮物屮 (1:35) (1:45) 鈉(Na') 103 3600 4640
[0110] 鉀(IC) 3,0 105 135 鈣(Ca2:) 1.6 52 72 鎂(Mg2:) 0,5 18 23 檸檬酸鹽 2,25 79 IOl 葡萄糖 5,5 190 250
[0111] 以獲得電中性的量存在的氯。
[0112] 旨在將酸濃縮物透析溶液在血液透析中使用，例如在諸如血液濾過或血液透析濾 過的透析方法中使用。
[0113] 在作為透析溶液的即用型溶液中低于6mM的檸檬酸鹽和檸檬酸的含量被認(rèn)為是 合適的，并且旨在用于提供完全的抗凝效果。優(yōu)選地，用含檸檬酸鹽的產(chǎn)品替代通常在血液 透析治療中所用的肝素。
[0114] 本文所述的酸濃縮物透析組合物旨在與生理上可接受的稀釋劑混合。
[0115] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為含有檸檬酸鹽的透析溶液，其包含酸濃縮物透析組合 物和生理上可接受的稀釋劑。
[0116] 例如，生理上可接受的稀釋劑為含有碳酸氫鹽的溶液。
[0117] 酸濃縮物透析組合物將被稀釋成透析溶液，所述透析溶液的檸檬酸鹽的總濃度 (即檸檬酸鹽和檸檬酸的總濃度）在ImM至6mM之間，例如總濃度在1至5mM之間；優(yōu)選在 I. 5至4mM之間，例如在I. 5至3mM之間。例如，透析溶液可以包含I. 5、2、2. 25、2. 5、2. 75、 3、3. 5、4、5、或 6mM。
[0118] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為包含1至6mM檸檬酸鹽的含檸檬酸鹽的透析溶液。
[0119] 提供酸濃縮物透析組合物，其中酸濃縮物透析組合物將用含碳酸氫鹽的溶液稀釋 和混合成透析溶液，所述透析溶液的檸檬酸鹽的總濃度在1至6mM之間；優(yōu)選在1至5mM之 間；更優(yōu)選在1. 5至4mM之間，并且具有生理上可接受的6. 5-8之間的pH，更優(yōu)選6. 8-7. 5 之間的pH，例如，7. 0-7. 4之間的pH。
[0120] 酸濃縮物透析組合物旨在與堿溶液混合成最終的透析流體，所述最終的透析流體 可以含有
[0121] 至多6mM的檸檬酸鹽，
[0122] 約 130-150mM 鈉、優(yōu)選 135-145mM 鈉、或更優(yōu)選 140mM 鈉；
[0123] 和20-40mM碳酸氫鹽，優(yōu)選25-35mM碳酸氫鹽、或更優(yōu)選34mM碳酸氫鹽；
[0124] 0-4mM 鉀；
[0125] 0-1.5mM 鎂；
[0126] 0-3mM 鈣；
[0127] 0-2g/L 葡萄糖；和
[0128] 由電中性確定的氯，且
[0129] 具有生理上可接受的6. 5-8之間的pH，更優(yōu)選6. 8-7. 5的pH，例如7. 0-7. 4的pH。
[0130] 透析流體可以包含濃度為0_4mM的鉀離子。例如，透析流體包含0、1、2、3、或4mM 的鉀。鉀離子可以作為氯化鉀添加，或以任何其它生理上可接受的形式添加。
[0131] 透析流體可以包含鎂離子，鎂離子濃度為0-1. 5mM，例如濃度為0、0. 5、0. 75、1. 0、 1. 25、或I. 5mM。鎂離子可以作為氯化鎂添加，或以任何其它生理上可接受的形式添加。
[0132] 透析流體可以包含鈣離子，鈣離子濃度為0_3mM，例如，濃度為0、0. 5、0. 75、1、 I. 25、1. 5、1. 75、2、2. 25、2. 5、2. 75和3mM。鈣離子可以作為氯化鈣添加，或以任何其它生理 上可接受的形式添加。
[0133] 當(dāng)增加透析流體內(nèi)的總檸檬酸鹽的量時(shí)，碳酸氫鹽的量必須朝上文給定范圍的下 端調(diào)整。當(dāng)向組合物添加檸檬酸鹽時(shí)尤其如此。
[0134] 包含本文所述的酸濃縮物透析組合物的含檸檬酸鹽的透析溶液是本發(fā)明的實(shí)施 方案之一。該透析溶液可以具有1至6mM的檸檬酸鹽的總濃度。
[0135] 在一個(gè)實(shí)施方案中，闡述了包含檸檬酸和檸檬酸鹽的酸濃縮物透析組合物，其中 檸檬酸鹽的總濃度在35mM至270mM之間；檸檬酸的濃度大于檸檬酸鹽的總濃度的50%;檸 檬酸與檸檬酸鹽的總濃度的比率大于1:1 ;并且pH小于3.0。
[0136] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，闡述了酸濃縮物透析組合物，其包含檸檬酸和檸檬酸鹽，其 中檸檬酸鹽的總濃度在35mM至270mM之間；檸檬酸的濃度等于或大于檸檬酸鹽的總濃度的 60% ;檸檬酸與檸檬酸鹽的總濃度的比率大于1:1 ;并且pH等于或小于2. 8。
[0137] 酸濃縮物透析組合物可以通過包含以下步驟的方法來制造：
[0138] a)在水中溶解氯化鈉
[0139] b)通過與a)的混合物混合來溶解電解質(zhì)（S卩，鉀、鈣、鎂）
[0140] c)溶解檸檬酸；
[0141] d)混合a)、b)和c)中的溶解的離子；
[0142] e)溶解檸檬酸鹽并且將溶解的檸檬酸鹽添加至d)中獲得的產(chǎn)品。
[0143] 并且其中步驟a)、b)、c)和d)順序地、以任何次序、或兩個(gè)或更多個(gè)步驟同時(shí)地進(jìn) 行。
[0144] 酸濃縮物透析組合物可以在包裝產(chǎn)品中提供。該包裝產(chǎn)品可以為例如袋、或罐。該 包裝產(chǎn)品還可以呈多隔室袋的形式，或呈含有上文所定義的組分的單獨(dú)袋的形式。在一個(gè) 實(shí)施方案中，本文示出多隔室袋，其中包含檸檬酸和檸檬酸鹽的酸濃縮物透析組合物被保 持在一個(gè)隔室中；并且鈣和鎂被保持在包裝產(chǎn)品的單獨(dú)隔室中。更具體地講，第一隔室包含 氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、檸檬酸和檸檬酸鹽；并且第二隔室包含氯化鈣，和氯化鎂。 實(shí)施例
[0145] 以舉例的方式，而非對(duì)范圍進(jìn)行任何限制，以下實(shí)例依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案辨識(shí) 多種透析組合物。
[0146] 除了檸檬酸和檸檬酸鹽之外，透析流體的酸濃縮物含有其它組分。這些附加組分 可以為鈉、鉀、鎂、氯、葡萄糖。更具體地講，該組分可以作為氯化鈉（NaCl);氯化鉀（KCl); 氯化鎂（MgCl2)、葡萄糖；氯化鈣、檸檬酸和檸檬酸鹽的形式存在，優(yōu)選以檸檬酸三鈉的形式 存在。
[0147] 對(duì)于氯化鎂和氯化鈣，存在可用的不同水合形式，例如MgCl2X 6H20, MgCl2X 4.51120，和無水1%(^12;〇3(]12121120，和〇3(]1 2。葡萄糖可以作為無水葡萄糖或含水葡萄糖存 在。
[0148] 在以下實(shí)例中，已制備了上述組合物。組合物中包括的各組分的量在以下實(shí)施例 中明確給出。
[0149] 根據(jù)以下方案制造本文所述的組合物：
[0150] _在水中溶解氯化鈉；
[0151] -添加檸檬酸、氯化鈣和氯化鎂；和
[0152] -向混合物添加檸檬酸鹽。
[0153] 檸檬酸、檸檬酸鹽和鈣的添加量已改變，而氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂和葡萄糖保持 恒定。
[0154] 隨后進(jìn)行組合物的pH的測(cè)試。用Orion, 420A型pH計(jì)進(jìn)行pH測(cè)量。
[0155] 實(shí)施例1
[0156] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) 氣化鈉(NaCl) IOO mM 3500 inM 氣化鉀(KCI) 3.00 mM 105 mM 氣化鎂六水+ft物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡甸糖('尤水） i.O g/1 35.0 g/1 統(tǒng)化鈣-：水介物(CaCI+2*2H+2〇) 1.40 mM 49.0 mM 檸橡酸(.+A：水） 1 0 mM 35.0 mM 檸檬酸.故(檸橡酸…:鈉） OmM OmM 透析紺合物的pH 1.6 總檸檬酸鹽 LOmM 35.0 mM 檸檬酸的含檸檬酸鹽的總濃度IF分比）100
[0157] 實(shí)施例2 ：
[0158] 成分= 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) 氣化鈉(NaCl) IOOmM 3500 mM 氣化鉀(KCi) 3.0 mM IOSmM 氣化鎂六水合物(Mga2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄 11(無水） i.〇 gn 35.0 g/1 氣化鈣二水合物(Caa2SH2O) 1.44mM 50.3 mM 檸嫁酸(無水） 1.25 mM 43.8 mM
[0159] 檸探酸鹽(檸探酸…:_) OmM OmM 透析組介物的pH 1.5 總檸橡酸.it 1.25 mM 43 J mM 檸探酸的含朵(檸様酸.it的總濃度IT分比）100
[0160] 實(shí)施例3 ：
[0161] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) 氣化鈉(NaCl) IOO mM 3500 inM 氣化鉀(KCI) 3.0 mM 105 mM Il化錢六水介物(MgCI+2*6H+20> 0.50 mM 17.5 mM 葡甸糖('尤水） i.O g/1 35.0 g/1 氣化鈣-：水介物(Caa+2*2H+20) 1.44 mM 50.3 mM 檸橡酸(.+A：水） 1 ?00 mM 35.0 mM 檸檬酸.故(檸橡酸…:鈉） 0.25 mM 8.75 mM 透析組合物的pH 2.3 總檸檬酸鹽 05 mM 43.8 mM 檸檬酸的含最(檸橡酸鹽的總濃度百分比）80
[0162] 實(shí)施例4 ：
[0163] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1：35) 氯化鈉(NaCl) IOOmM 3500 mM 氯化鉀(KCl) 3.0 mM 105 mM 氣化鎂六水合物(MgCl2*6H20) 0.50 mM 17.5mM 葡萄糖(無水） 1.0 g/1 35.0 g/1 氯化鈣-：水合物(CaCl2*2H20) 1.48 mM 51.7 mM 檸檬酸(無水） 1.25 mM 43.8 mM 檸稼酸鹽(檸稼酸三鈉） 0.25 mM 8.75 mM 透析組介物的pH 2.2
[0164] 總檸檬酸ft IJOmM 52,5 mM 檸橡酸的含象酸*的總濃度TI分比）83
[0165] 實(shí)施例5 ：
[0166] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) 氣化鈉(NaCl) IOOmM 3500 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 105 mM 氣化鎂六水 ft物(MgCI2=i^H2O) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄糖(尤水） L〇g/l 35.0 g/l 氣化鈣-：水介物(CaCi2UH2O) 1.51 mM 53.0 mM 檸橡酸(:尤水） L50mM 52.5 mM 檸 Il酸&(檸樣酸…:鈉） 0.25 mM 8.75 mM 透析組合物的pH 2.1 總檸檬酸鹽 1.75 mM 61.3 mM 檸檬酸的含最(檸檬酸鹽的總濃度百分比）86
[0167] 實(shí)施例6 ：
[0168] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) 氯化鈉(NaCl) IOOmM 3500 mM 氯化鉀(KCi) 3.0 mM 105 mM 氯化鎂六水合物(MgCi2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄糖(無水） 1.0 g/l 35,0 g/l 氯化鈣-：水合物(CaCl2SH2O) 1.55 mM 54.3 mM 檸檬酸(無水） IJOmM 52.5 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸三鈉） 0.50 mM 17,5 mM 透析組合物的pH 2.5 總檸檬酸鹽 2.00 mM 70,0 mM 檸橡酸的含ft (?:様酸鹽的總濃度百分比）75
[0169] 實(shí)施例7 ：
[0170] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) 氣化鈉(NaCl) IOOmM 3500 mM 氣化鉀(KCi) 3.0 mM 105 mM 氣化鎂六水lVtl(MgCI2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡御糖(無水） ！.OgM 35,0 g/l 氣化鈣'：水介物(Caa2*2H20) 1.55 mM 54.3 mM 檸檬酸(無水） 1.60 mM 56.0 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸--鋪） 0.40 mM 14,0 mM 透析組介物的pH 2.3 總檸檬酸鹽 2.00 mM 70.0 mM 檸檬酸的含S(檸檬酸鹽的總濃度H分比）80
[0171] 實(shí)施例8 ：
[0172] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) H化鈉(NaCI) IOOmM 3500 mM i[化鉀(KCl) 3.0 mM 105 mM 氣化鎂六水介物(Mga2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡詢糖(ii水） 1.0 g/l 35.0 g/l 氣化鈣：水介物(CaCl2*2H20) 1.59 mM 55.6 mM 檸様酸(無水） 1.50 mM 52.5 mM 檸様酸鹽(貯嫌酸…:鈉） 0.75 mM 26.3 mM 透析組IV物的pH 2.8 總檸橡酸鹽 2.25 mM 78.8 mM 檸様酸的含S (朽:様酸鹽的總濃度IT分比）67 [0173] 一周之后發(fā)生沉淀
[0174] 實(shí)施例9 ：
[0175] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) 氣化鈉(NaO) 100 mM 3500 mM Slifcff(KCl) 3.0 mM 105 mM 氣化錢六水介物(MgCI2=i^H2O) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄糖(尤水） L〇g/l 35.0 g/l 氣化鈣-JKtVfJ(CaCi2UH2O) 1.59mM 55.6 mM 檸稼酸(尤水） 丨,75mM 613 mM 檸稼酸鹽(檸稼酸:.....:M) 0.50 mM 17.0 mM 透析組合物的pH 2.5 總檸檬酸鹽 2,25 mM 78.8 mM 檸檬酸的含最(檸檬酸鹽的總濃度百分比）78
[0176] 實(shí)施例10 ：
[0177] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) 氣化鈉(Nad) IOOmM 3500 mM 氯化鉀(KCl) 3.0 mM 105 mM 氯化鎂六水合物(MgCl2*6H20) 0,50 mM 17.5 mM 葡萄糖(無水） 1.0 g/l 35,0 g/l 氣化鈣二水合物(CaCl2UH2O) IMmM 51.7 mM 桿檬酸(無水） LOOmM 35.0 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸…:鈉） 0.50 mM 17.5 mM 透析組合物的pH 2.8 總檸檬酸鹽 1.50 mM 52.5 mM 檸樣酸的含R(檸稼酸鹽的總濃度百分比）67
[0178] 實(shí)施例11 ：
[0179] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) 氣化鈉(NaCI) IOOmM 3500 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 105 mM 氣化鎂六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄糖(:七水） 1.0 g/丨 35.0 g/l 氯化鈣乂水合物(Caa2*2H20) 1.51 mM 53.0 mM 檸檬酸(?水） 1.25 mM 43.8 mM 檸檬酸ft(檸樣酸：--〔鈉） 0.50 mM 17.5 mM 透析f4t合物的pH 2.6 總檸檬酸鹽 1.75 mM 61.3 mM 檸檬酸的含最《檸檬酸鹽的總濃度Tf分比）71
[0180] 實(shí)施例12 ：
[0181] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) E化鈉(NaCI) IOOmM 3500 mM 氣化鉀(KCl) 3.00 mM 105 mM 氣化鎂六水介物(MgCl2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 惱甸糖(尤水） 1.00 g/l 35.0 g/l 氣化鈣:水介物(CaCl2*2H20) 1.48 mM 51.7 mM 檸 If 酸(尤水） 1.25 mM 43.8 mM 檸 If酸鹽(檸橡酸…:鈉） 0.25 mM 8.75 mM 透析組介物的pH 2.2 總檸稼酸鹽 1.50 mM 52.5 mM 檸稼酸的含S (檸様酸鹽的總濃度TI分比）83
[0182] 實(shí)施例13 ：
[0183] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:45) 氣化鈉(NaO) 100 mM 4500 mM Slifcff(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化錢六水介物(MgCI2=i^H2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(尤水） L〇g/l 45.0 g/l 氣化鈣-：水介物(CaCi2UH2O) 丨.44 mM 64.7 mM 檸稼酸(尤水） LOOmM 45.0 mM 檸稼酸鹽(W稼酸:.....:M) 0.25 mM IIJ mM 透析組合物的pH 2.2 總檸檬酸鹽 i,25 mM 56.3 mM 檸檬酸的含最(檸檬酸鹽的總濃度百分比）80
[0184] 實(shí)施例14 ：
[0185] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1：45) ；iU. IhiIjJ(NaCI) IOOmM 4500 mM 氯化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氯化鎂六水合物(MgCl2*6H20) 0,50 mM 22.5 mM 葡萄糖(無水） 1.0 g/l 45,0 g/l 氣化鈣二水合物(CaCl2UH2O) 1.48mM 66.4 mM fr'檬酸(無水） 1.25 mM 56.3 mM 桿檬酸-鹽(桿檬酸…:鈉） 0.25 mM IOmM 透析組合物的pH 2.1 總檸檬酸鹽 1.50 mM 67.5 mM 檸樣酸的含R(檸稼酸鹽的總濃度百分比）83
[0186] 實(shí)施例15 ：
[0187] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:45) 氣化鈉(NaCI) IOOmM 4500 niM 氣化鉀(KCI) 3.0 niM 135 mM 氣化鎂六水介物(MgCb*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡 1?糖(+尤水） 1.0 g/1 45.0 g/1 氣化鈣 + 'JRlVtI(Caa2UH2O) 1.51 mM 68.1 mM 檸橡酸(尤水） 1.5 mM 67.5 mM 檸檬酸鹽(檸橡酸:-丨鈉） 0.25 mM 11.3 mM 透析組合物的pH 2.0 總檸樣酸鹽 1,75 mM 78.8 mM 檸檬讀的含最(檸檬酸鹽的總濃度百分比）86
[0188] 實(shí)施例16 ：
[0189] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1：45) -AfLil1-J(NaCM) 100 mIVI 4500 mM 氯化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氯化鎂六水合物(MgCl2MH2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(無水） 1.0 g/1 45.0 g/1 氣化鈣二水合物(CaCl2*2H20) 1.55 mM 69.8 mM 檸檬酸(無水） 1.50 mM 67.5 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸…:鈉） 0.50 mM 22,5 mM 透析組合物的pH 2.4 總檸橡酸鹽 2.00 mM 90.0 mM 檸檬酸的含煢(檸橡酸鹽的總濃度TT分比）75
[0190] 實(shí)施例17 ：
[0191] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:45) 氣化鈉(NaCT) IOOmM 4500 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水合物(MgCl2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(無水） 1.0 g/1 45.0 g/1 氯化鈣.：水合物(CaCi2*2H20) 1.25 mM 64.7 mM 檸檬酸(無水） 1.00 mM 45.0 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸三鋪） 0.75 mM 33.8 mM 透析組合物的pH 3.0 總檸檬酸鹽 1,75 mM 78.8 mM 檸檬酸的含S (朽:檬酸鹽的總濃度IF分比） 57
[0192] 該溶液在室溫下儲(chǔ)存。1天之后觀察到沉淀。
[0193] 實(shí)施例18
[0194] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (i：45) 氣化鈉 (NaCF) IOOmM 4500 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水合物(Mga2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(無水） LO g/1 45.0 g/1 氣化鈣二水合物(Caa2*2H20) 1.25 mM 56.3 mM 檸様酸(無水） i,25 mM 56.3 mM 檸様酸鹽(檸様酸三鈉 ） 0.75 mM 33.8 mM 透析組合物的pH 2.8 總檸檬酸鹽 2,00 mM 90.0 mM 檸様酸的含S (檸檬酸鹽的總濃度H分比）63
[0195] 該溶液在室溫下儲(chǔ)存。4天之后觀察到沉淀。
[0196] 實(shí)施例19 ：
[0197] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:45) 氣化鈉(NaO) 100 mM 4500 mM Slifcff(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化錢六水介物(MgCI2=i^H2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(尤水） L〇g/l 45.0 g/l 氣化鈣-：水介物(CaCi2UH2O) 1.25 mM 563 mM 檸稼酸(尤水） LOOmM 45.0 mM 檸稼酸鹽(W稼酸:.....:M) 0.50 mM 22.5 mM 透析組合物的pH 2.7 總檸檬酸鹽 i,50 mM 67.5 mM 檸檬酸的含最(檸檬酸鹽的總濃度百分比）67
[0198] 溶液在40°C下儲(chǔ)存。4天之后觀察到沉淀。
[0199] 實(shí)施例20 ：
[0200] 成分： 稀釋濃縮物 (1：45) 氣化鈉(NaCI) 100 mM 4500 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 仙'莉糖(:尤水） i.O g/l 45.0 g/l 氣化鈣 + :水介物(CaCl2SH2O) 1.25 mM 56.3 mM 檸稼酸(無水） LOOmM 45.0 mM 檸稼酸鹽(校稼酸： ':鈉） 0.75 mM 33.8 mM 透析組介物的pH 3.0 總檸橡酸鹽 L75 mM 78.8 mM 檸樣酸的含ft(檸樣酸鹽的總濃度TI分比）57
[0201 ] 制備之后直接觀察到沉淀。
[0202] 實(shí)施例21 ：
[0203] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:45) 氣化鈉(NaCI) IOOmM 4500 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水介物(Mga2MH2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡菊糖(無水） 1.0 g/1 45.0 g/1 氣化鈣-：水介物(CaCl2*2H20) 1.25 mM 56.3 mM 檸檬酸(無水） 1.25 mM 56.3 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸…:鈉） 0.50 mM 22.5 mM 透析組IV物的pH 2,5 總檸檬酸鹽 1.75 mM 67.5 mM 檸檬酸的含.5:(檸檬酸鹽的總鐵度百分比）71
[0204] 溶液在40°C下儲(chǔ)存。
[0205] 4天之后觀察到沉淀。
[0206] 實(shí)施例22 ：
[0207] 成分： 稀釋濃縮物 (1：45) 氣化鈉(NaCl) 100 mM 4500 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 仙'莉糖(:尤水） i.O g/1 45.0 g/1 氣化鈣 + :水介物(CaCl2*2H20) 1.25 mM 56.3 mM 檸稼酸(無水） L25mM 56.3 mM 檸稼酸鹽(校樣酸： ':鈉） 0.75 mM 33.8 mM 透析組介物的pH 2.8 總檸橡酸鹽 2.00 mM 90.0 mM 檸樣酸的含ft(檸様酸鹽的總濃度TI分比）63
[0208] 溶液制備之后直接觀察到沉淀。
[0209] 實(shí)施例23
[0210] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1：45) Sl化鈉(NaCl) IOO mM 4500 Mm Slfttf(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂.A水 fH勿(MgC〗2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 偵甸糖(:尤水） l.0g/l 45.0 g/1 氣化鈣：水lV物(Caa2*2H20) 1.25 mM 56.3 mM 檸橡酸(+il水） 丨.50 mM 67.5 mM 檸檬讀鹽(朽:檬讀-.:鈉） 0.50 mM 22.5 mM 透析組介物的pH 2.2 總檸稼I?鹽 2,00 mM 90.0 mM t寧橡酸的含_.5(朽:檬酸.鹽的總濃度n分比）75
[0211] 溶液在40°C下儲(chǔ)存。4. 5個(gè)月之后觀察到
[0212] 沉淀。未包括樣品的雜質(zhì)。
[0213] 實(shí)施例24
[0214] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1：45) 氣化鈉(NaCI) KU) mM 4500 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水合物(MgCl2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(無水） 1.0 g/l 45.0 g/i 氯化鈣 + :水合物(CaCl2UH2O) 1.4 mM 63 mM 檸檬酸(無水） 1.0 mM 45 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸三鈉） OmM OmM 透析組合物的pH 1.29 總檸檬酸鹽 LOmM 45.0 mM 檸檬酸的含a(檸檬酸鹽的總濃度百分比）too
[0215] 實(shí)施例25
[0216] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:45) ITl化鈉(NaCI) IOO mM 4500 mM 氣化鉀(KCl) 3,0 mM 135 mM 氣化鎂六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 傭鋪糖(無水） i.〇 g/丨 45.0 g/1 氣化鈣 + :水介物(CaCI2*2H20) 1.44 mM 64.7 mM 檸橡酸(無水） ImM 45.0 mM 檸橡酸鹽(杜橡酸：鈉） 0,25 mM 113 mM 透析組合物的pH 2,21 總檸橡酸.1.25 mM 66.3 mM 檸檬酸的含竜:(檸橡酸鹽的總濃度百分比）80
[0217] 實(shí)施例26
[0218] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1：45) 氣化鈉(NaC〗） IOOmM 4500 mM 氣化鉀(KCi) 3.0 mM 135 mM IC化鎂六水合物(MgC12*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄if(無水） 1.0 g/1 45.0 g/1 氣化鈣二水合物(CaCI2SH2O) 1.48 mM 66.4 mM 檸檬酸(無水） 1.25 mM 56.3 mM 檸橡Slft(檸稼酸三鈉） （05 mM 11.2 mM 透析組合物的pH 2.07 總檸樣酸鹽 1.50 mM 67.5 mM 檸樣St的含S (檸?酸鹽的總濃度百分比）83
[0219] 實(shí)施例27
[0220] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:45) 氣化鈉(NaCI) IOOmM 4500 mM It化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM It化鎂六水合物(MgCl2MH2O) 0,50 mM 22.5 mM 葡萄糖(尤水） 1.0 g/l 45.0 g/1 S[化鈣：：水合物(CaCl2*2H20) 1,51 mM 68.1 mM 檸橡酸(尤水） 1.50 mM 67.5 mM 檸橡酸鹽(檸橡酸i' ?:鈉） 0.25 mM IOmM 透析組合物的pH 1.96 總檸檬酸鹽 1.75 mM 78.7 mM 檸檬酸的含.5:(檸檬酸鹽的總濃度百分比）86
[0221] 實(shí)施例28
[0222] 成分： 稀釋的?1? 濃縮物 (1:45) 氣化鈉(NaCI) 100 mM 4500 mM 氣化鉀(KCI) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水lVtl(Mga2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡甸糖(尤水) i.〇 g/丨 45 J g/l 氣化釣二水介物(CaCI2SH2O) 1.55 mM 69.8 mM 檸檬酸(無水） 1.50 mM 67.5 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸…:鈉） 0.50 mM 22.5 mM 透祈組合物的pH 2.24 總檸稼BI鹽 2.00 mM 90.0 mM 檸檬酸的貪3:(村:樣酸鹽的總濃度百分比）75
[0223] 實(shí)施例29
[0224] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:45) M 化鈉 (N aC I) 丨 02 inM 4604 mM 氣化鉀(KCl) 4.0 mM ISOmM 氣化鎂六水合物(MgCI2MH2O) 0.50 mM 22,5 mM 葡萄糖(:A：水） 1.0 g/i 45.0 g/i 氯化鈣-：水合物(CaCi2IH2O) 1.75 mM 78.8 mM 檸稼酸(尤水） 0.75 mM 33.8 mM 檸稼酸鹽(檸橡酸三鈉） 0.25 mM 11.2 mM 透析組合物的pH 2,37 總檸檬酸鹽 1.0 mM 45,0 mM 檸檬酸的含最(檸檬酸鹽的總濃度百分比）75
[0225] 實(shí)施例30
[0226] 成分： mmm繼濃縮物 (1：45) 氣化鈉(NaCI) 102 mM 4608 mM UitW(KCl) 4.0 mM ISOmM 氣化鏷六水介物(MgCI25^H2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡爾糖(+Ja水） i.Og/l 45.0 g/1 氣化鈣-：水介物(CaCl2*2H20》 1.75 mM 78,8 mM 檸檬酸(?水） 0.80 mM 36.0 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸二鈉） 0,20 mM 9.0 mM 透析組合物的pH 2.18 總檸稼BI鹽 LOmM 45,0 mM 檸檬酸的含檸樣酸鹽的總濃度百分比）80
[0227] 實(shí)施例31
[0228] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:45) E 化鈉(Na(:T) 103 mM 4615 mM S〔化訓(xùn)(KCl) 4.0 mM 180 mM 氣化鎂六水介物(MgCI2MH2O) 0.50 mM 22,5 mM 個(gè)甸糖('尤水） LO g/l 45.0 g/i 氣化鈣 + :水介物(CaCl2*2H20) 1.75 mM 78.8 mM 檸緣酸(無水） 0.85 mM 38,2 mM 檸樣酸鹽(朽酸一:鈉） 0.15 mM 6.8 mM 透析組合物的pH 2.06 總檸檬酸鹽 1.0 mM 45.0 mM 檸檬酸的含最(檸檬酸鹽的總濃度百分比）85
[0229] 實(shí)施例32
[0230] 成分: 稀釋的溶液濃縮物 U：45) 氯化鈉 (NaCT) KBmM 4622 mM 氯化鉀(Ka) 4.0 mM 180 mM 氯化鎂六水合物(MgCl2MH2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(無水） 1.0 g/1 45.0 g/1 氣化鈣二水合物(CaCl2*2H20) 1,75 mM 78.8 mM 檸檬酸(無水） 0.90 mM 40.5 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸-E鋪） 0.10 mM 4,5 mM 透析組合物的pH 1.77 總朽:檬酸鹽 1 ?0 mM 45.0 mM 檸様酸的含S(檸檬酸鹽的總濃度TI分比）雜
[0231] 實(shí)施例33
[0232] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) 氣化鈉(NaCI) 102 mM 3584 mM 氣化鉀(KCI) 3.0 mM 105 mM 氣化鎂六水ft物(MgCI25i^H2O) 0.50 mM 17.5 mM 前匈糖(-?水介物） 1」g/l 38.5 g/I 氣化鈣：水合物(CaCI2*2H20) 1.40 mM 49,0 mM 檸 Ii酸(-_水介物） OJOmM 35,0 mM 檸探酸鹽(檸探酸--?:鈉） 0.20 mM OmM 透析組合物的pH 2.4 總檸樣酸鹽 1,00 mM 35,0 mM 檸檬酸的含最(檸橡酸鹽的總濃度百分比）80
[0233] 實(shí)施例34
[0234] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) 氣化鈉 (NaCl) 102 mM 3580 mM 氯化鉀(KCl) 3,0 mM 105 mM 氯化鎂六水合物(MgCl2MH2O) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄糖(--水合物） U g/1 38.5 g/1 SC化鈣二水合物(CaCl2SH2O) 1.44 mM 50.3 mM 檸檬酸(_ ?水合物） 1.00 mM 35 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸…:鈉） 0.25 mM 8,8 mM 透析組合物的pH 2.4 總檸橡酸鹽 1.25 mM 43.8 mM 檸稼酸的含.3:(檸樣酸鹽的總濃度TI分比）80
[0235] 實(shí)施例35
[0236] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) 氣化鈉(NaCI) 102 mM 3570 niM 氣化鉀(KCl) 3,0 mM 105 mM 氣化鎂六水介物(MgCb*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡1?糖（?水介物） Ug/1 38.5 g/1 氣化鈣 + 'JRlVtI(Caa2UH2O) 1.48 mM 51.6 mM 檸橡+ 酸(.?水介物） 1.20 mM 42 mM 檸檬酸鹽(檸橡酸:-丨鈉） 0,30 mM 10.5 mM 透析組合物的pH 2.3 總檸樣酸鹽 IJOmM 52.5 mM 檸檬讀的含最(檸檬酸鹽的總濃度百分比）80
[0237] 實(shí)施例36
[0238] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) 氯化鈉 (NaCl) 102 mM 3570 mM 氯化鉀(KCl) 3.0 mM 105 mM 氯化鎂六水合物(MgCl2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄糖(_一水合物） Ug/1 38.5 g/1 氣化鈣二水合物(CaCl2*2H20) 1.51 mM 52.9 mM 檸檬酸(-一水合物） 1.40 mM 49 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸…:鈉） 0.35 mM 12.3 mM 透析組合物的pH 2.3 總朽:檬酸+鹽 1,75 mM 61.3 mM 檸檬酸的含S(檸檬酸鹽的總濃度百分比）80
[0239] 實(shí)施例37
[0240] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) 氣化鈉(NaCI) 102 mM 3560 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 105 mM 氣化鎂六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄糖(-?水合物） l.i g/1 38.5 g/l 氯化鈣 水合物(Caa2*2H20) 1.55 mM 54.3 mM 檸樣酸(…水合物） 1.60 mM 56.0 mM 朽:檬酸鹽(枚檬酸:-:鈉） 0.40 mM 14.0 mM 透析f4t合物的pH 2.5 總檸様酸鹽 2.00 mM 70.0 mM 檸檬酸的含最(檸檬酸鹽的總濃度Tf分比）80
[0241] 實(shí)施例38
[0242] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:35) H化鈉(NliCI) 102 mM 3550 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 105 mM 氣化鎂六水介物(MgCl2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡尙糖(-_水介物） l.lg/1 38.5 g/l 氣化鈣-：水介物(CaCl2SH2O) 1.59 mM 55.6 mM 檸檬酸(-?水介物） 1.75 mM 61.3 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸…:鈉） 0.50 mM 17.5 mM 透析組合物的pH 2.4 總檸橡酸鹽 2.25 mM 78.8 mM 檸檬酸的含5:(檸檬酸鹽的總濃度百分比）78
[0243] 實(shí)施例39
[0244] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1：45) 氣化鈉(NaCI) 102 mM 4610 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(:七水） 1.0 g/1 45.0 g/l 氯化鈣乂水合物(Caa2*2H20) 1.40 mM 63.0 mM 檸檬酸(?水） 0.80 mM 36.0 mM 檸檬酸ft(檸樣酸:-'〔鈉） 0.20 mM 9 mM 透析f4t合物的pH 2.23 總檸檬酸鹽 1.00 mM 45.0 mM 檸檬酸的含最《檸檬酸鹽的總濃度Tf分比）80
[0245] 實(shí)施例40
[0246] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:45) H化鈉(NaCl) 102 mM 4600 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水介物(MgCl2MH2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡尙糖(無水） 1.0 g/l 45.0 g/l 氣化鈣-：水介物(CaCl2*2H20> 1.44 mM 64.8 mM 檸檬酸(無水） 1.00 mM 45 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸三鋪） 0.25 mM I1.2mM 透析組合物的pH 2.22 總檸橡酸鹽 1.25 mM 56.2 mM 檸檬酸的含a(檸檬酸鹽的總濃度IF分比）80
[0247] 實(shí)施例41
[0248] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1：45) 氣化鈉(NaCI) 102 mM 4590 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(:七水） 1.0 g/丨 45 g/1 氯化鈣乂水合物(Caa2*2H20) 1.48 mM 66.6 mM 檸檬酸(?水） OOmM 54 mM 檸檬酸ft(檸樣酸:--〔鈉） 0.30 mM 13.5 mM 透析f4t合物的pH 2.23 總檸檬酸鹽 1.50 mM 67.5 mM 檸檬酸的含最《檸檬酸鹽的總濃度Tf分比）80
[0249] 實(shí)施例42
[0250] 成分： 稱m飄濃縮物 (1：45) 氣化鈉(NaCI+) 102 mM 4590 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水fH勿(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22,5 mM 葡匈糖(尤水） 1.0 g/1 45,0 g/1 氣化朽…-水lVfj(CaCI2*2H20) 1.51 mM 67.95 mM 檸檬酸(無水） 1.40 mM 63.0 mM 檸檬酸(檸檬酸：鈉） 0.35 mM 15.8 mM 透析組合物的pH 2.22 總檸檬酸鹽 1.75 mM 78,8 mM 檸檬酸的含.S(檸檬酸鹽的總濃度百分比）BO
[0251] 實(shí)施例43
[0252] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1：45) 氣化鈉(NaCI) 102 mM 4580 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(:七水） 1.0 g/1 45.0 g/l 氯化鈣乂水合物(Caa2*2H20) 1.55 mM 69.8 mM 檸檬酸(?水） 1.60 mM 72.0 mM 檸檬酸ft(檸樣酸:-1〔鈉） 0.40 mM 18.0 mM 透析f4t合物的pH 2.21 總檸檬酸鹽 2.00 mM 90.0 mM 檸檬酸的含最《檸檬酸鹽的總濃度Tf分比）80
[0253] 實(shí)施例44
[0254] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:45) H化鈉(NaCl) 10! mM 4570 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水介物(MgCl2MH2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡尙糖(無水） 1.0 g/l 45.0 g/l 氣化鈣-：水介物(CaCl2*2H20> 1.70 mM 76.5 mM 檸檬酸(無水） 2.4 mM IOSmM 檸檬酸鹽(檸檬酸三鋪） 0.6 mM 27mM 透析組合物的pH 2.2 總檸橡酸鹽 3.0 mM 135 mM 檸檬酸的含a(檸檬酸鹽的總濃度IF分比）80
[0255] 實(shí)施例45
[0256] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1：45) 氣化鈉(NaCl) IOlmM 4550 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(:七水） 1.0 g/1 45.0 g/l 氯化鈣乂水合物(Caa2*2H20) 1.70 mM 76.5 mM 檸檬酸(?水） 2.4 mM 108 mM 檸檬酸ft(檸樣酸：--〔鈉） 0.60 mM 27 mM 透析f4t合物的pH 2.2 總檸檬酸鹽 3.0 mM 135 mM 檸檬酸的含最《檸檬酸鹽的總濃度Tf分比）80
[0257] 實(shí)施例46
[0258] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:45) H化鈉(NaCl) 10! mM 4530 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水介物(MgCl2MH2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡尙糖(無水） 1.0 g/l 45.0 g/l 氣化鈣-：水介物(CaCl2*2H20> 1.85 mM 83.2 mM 檸檬酸(無水） 3.2 mM 144 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸三鋪） 0.80 mM 36 mM 透析組合物的pH 2.1 總檸橡酸鹽 4.0 mM 108 mM 檸檬酸的含a(檸檬酸鹽的總濃度IF分比）80
[0259] 實(shí)施例47
[0260] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1：45) 氣化鈉(NaCI) IOOmM 4500 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(:七水） 1.0 g/1 45.0 g/l 氯化鈣：水合物(Caa2*2H20) 2.00 mM 90.0 mM 檸樣酸(:七水） 4.0 mM 180 mM 檸檬酸鹽(檸檬酸:^丨鈉） 1.0 mM 45 mM 透析f4t合物的pH 2.2 總檸様酸鹽 5.0 mM 225 mM 檸檬酸的含最(檸檬酸鹽的總濃度Tf分比）80
[0261] 實(shí)施例48
[0262] 成分： ft樣的溶液濃縮物 (1：45) S[化鈉(NaCl) 99.4 mM 4470 mM 氣化鉀(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化鎂六水 fH勿(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22,5 mM 葡匈糖(尤水） 1.0 g/l 45,0 g/l 氣化例…-水lVfj(Caa2*2H20) 2.15 mM 96.75 mM 檸檬酸(無水） 4.8 mM 216 mM 檸檬酸(檸檬酸：鈉） 1.2 mM 54 mM 透析組合物的pH 2.1 總檸檬酸鹽 6.0 mM 270 mM 檸檬酸的含.S(檸檬酸鹽的總濃度百分比）BO
[0263] 實(shí)施例49
[0264] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:200) 氣化鉀(KCI) 3.0 mM 600 mM 氣化鎂六水介物(MgO2MH2O) 0.50 mM IOOmM 葡萄糖(無水） 1.0 g/i 200 g/1 氯化鐘―：水合物(CaCl2SH2O) 1.51 mM 303 mM 檸橡酸(無水） 1.5 mM 300 mM 檸椽酸鹽(校檬酸三鈉） 0.25 mM SOmM 透析組合物的pH 2.1 總檸檬酸鹽 1.75 mM 350 mM 檸檬酸的含.5:(檸檬酸鹽的總濃度H分比）86
[0265] 實(shí)施例50
[0266] 成分： 稀釋的溶液濃縮物 (1:200) 氣化鉀(KCI) 3.0 mM 600 mM 氣化鎂六水+IV物(MgCI2MH2O) 0.50 mM IOOmM 葡韻糖《il水） LO g/1 200 g/1 氣化鈣-：水介物(Caa2*2H20) 1.55 mM 3IOmM 檸樣酸(i：水） i ? 6 mM 320 mM 檸樣酸Ifc(檸橡酸…:鈉） 0.4 mM SOmM 透析紕介物的pH (計(jì):ft:) 2.2 總檸.樣酸.it 2.0 mM 400 mM It橡酸的含酸鹽的總濃度TI分比）80
[0267] 根據(jù)實(shí)施例1至12制備的溶液預(yù)期用于稀釋1x35。它們分別儲(chǔ)存在40±2°C和 30±2°C下。在實(shí)施例8中觀察到沉淀。
[0268] 根據(jù)實(shí)施例13至16制備的溶液預(yù)期用于根據(jù)1x45稀釋。濃縮的溶液在1個(gè)月 期間內(nèi)分別儲(chǔ)存在40±2°C和30±2°C下。未觀察到沉淀。
[0269] 制備實(shí)施例17至23用于根據(jù)1x45稀釋。濃縮的溶液分別儲(chǔ)存在室溫和40±2°C 下。這些實(shí)施例中觀察到沉淀。
[0270] 根據(jù)實(shí)施例24至28的溶液預(yù)期用于根據(jù)1x45稀釋。濃縮的溶液在2個(gè)月期間 內(nèi)分別儲(chǔ)存在30±2°C和40±2°C下。未觀察到沉淀。
[0271] 根據(jù)實(shí)施例29至32的濃縮物也預(yù)期用于稀釋1x45。
[0272] 根據(jù)實(shí)施例33至38制備用于稀釋1x35的酸濃縮物。在那些當(dāng)中，根據(jù)實(shí)施例33、 36和38的酸濃縮物在40±2°C下具有75±5% RH的氣氛中的加速老化條件下儲(chǔ)存。未發(fā) 現(xiàn)沉淀。
[0273] 根據(jù)實(shí)施例39至48制備用于稀釋1x45的酸濃縮物。
[0274] 根據(jù)實(shí)例49制備用于稀釋1x200的酸濃縮物。酸濃縮物49在30天期間內(nèi)在 30 ±2 °C下儲(chǔ)存。未發(fā)現(xiàn)沉淀。
[0275] 如果未另外指明，在30°C下儲(chǔ)存的上述酸濃縮物保持在具有65±5% RH的氣氛 下，而儲(chǔ)存在40°C下的酸濃縮物保持在具有40±5% RH的氣氛下。
[0276] DH穩(wěn)定件的測(cè)試
[0277] 對(duì)實(shí)施例1-6和8-9的濃縮溶液進(jìn)行pH測(cè)量。結(jié)果示于表1中。將實(shí)施例1-6 和8-9的溶液儲(chǔ)存在40°C溫度的玻璃瓶中。在四周時(shí)間內(nèi)測(cè)量溶液的pH值。
[0278] 表 1 :

【權(quán)利要求】
1. 一種酸濃縮物透析組合物，包含檸檬酸和檸檬酸鹽的混合物；具有小于3. 0的pH ; 其中檸檬酸鹽的總濃度在35mM至450mM之間并且檸檬酸的量大于檸檬酸鹽的總濃度的 50%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的酸濃縮物透析組合物，其中檸檬酸鹽的總濃度在35mM至 270mM之間。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的酸濃縮物透析組合物，其中所述組合物包含檸檬酸和檸檬酸 鹽的混合物，其中檸檬酸的所述量等于或大于檸檬酸鹽的總濃度的60% ;優(yōu)選大于總濃度 的70%，更優(yōu)選大于朽1檬酸鹽的總濃度的75%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的酸濃縮物透析組合物，其中所述組合物包含檸檬酸和檸檬酸 鹽的混合物，其中檸檬酸的量在檸檬酸鹽的總濃度的約70%至約85%之間，優(yōu)選在檸檬酸 鹽的總濃度的約75%至約85%之間。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的酸濃縮物透析組合物，其中檸檬酸與檸檬酸鹽 的比率大于1:1 ;優(yōu)選地檸檬酸與檸檬酸鹽的比率大于2:1。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的酸濃縮物透析組合物，其中檸檬酸與檸檬酸鹽的 比率在約1:1至約10:1之間，優(yōu)選地在約2:1至6:1之間，更優(yōu)選在約3:1至約6:1之間。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的酸濃縮物透析組合物，其中所述透析組合物的 pH小于2. 8 ;優(yōu)選pH小于2. 6 ;優(yōu)選pH小于2. 5 ;優(yōu)選pH在0. 5至2. 8之間；優(yōu)選pH在 1. 0至2. 6之間；優(yōu)選pH在1. 5至2. 5之間。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的酸濃縮物透析組合物，其中所述檸檬酸鹽選自 檸檬酸的鈉、鉀、鈣、或鎂鹽。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的酸濃縮物透析組合物，其中所述檸檬酸鹽選自 檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫 二鉀、朽1檬酸興和朽1檬酸鎂；優(yōu)選地，所述朽1檬酸鹽選自朽1檬酸三鈉、朽 1檬酸氫二鈉和朽1檬 酸二氫鈉。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的酸濃縮物透析組合物，其中用含碳酸氫鹽的溶 液將所述酸濃縮物透析組合物稀釋和混合，使得所述透析溶液的檸檬酸鹽的總濃度在1至 6mM之間；優(yōu)選在1至5mM之間；更優(yōu)選在1. 5至4mM之間。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的酸濃縮物透析組合物，其包含檸檬酸和檸檬 酸鹽，其中 檸檬酸鹽的總濃度在35mM至450mM之間； 檸檬酸的量大于檸檬酸鹽的總濃度的50% ; 檸檬酸與檸檬酸鹽的比率大于1:1 ;且pH小于3.0。
12. -種含檸檬酸鹽的透析溶液，其包含權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的酸濃縮物 透析組合物和生理上可接受的電解質(zhì)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的含檸檬酸鹽的透析溶液，其中所述透析溶液中檸檬酸鹽的 總濃度在1至6mM之間。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的含檸檬酸鹽的透析溶液，其中所述透析流體包含權(quán)利要求 1至11中任一項(xiàng)所定義的酸濃縮物透析組合物，并且 其可以含有至多6mM朽1檬酸鹽、優(yōu)選1. 5至6. OmM朽1檬酸鹽； 約130-150mM鈉、優(yōu)選135-145mM鈉、或更優(yōu)選140mM鈉；和 20_40mM碳酸氫鹽、優(yōu)選25_35mM碳酸氫鹽； 0-4mM 鉀； 0-1. 5mM 鎂， 0_3mM隹丐， 0-2g/L葡萄糖；和由電中性確定的氯。
15. -種用于制造權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的酸濃縮物透析組合物的方法，其 中所述方法包含以下步驟： a) 在水中溶解氯化鈉； b) 通過與a)的混合物混合來溶解電解質(zhì)； c) 溶解檸檬酸； d) 混合a)、b)和c)中的所述氯化鈉、電解質(zhì)和檸檬酸； 向d)中獲得的產(chǎn)物添加檸檬酸鹽；并且其中步驟a)、b)、c)和d)順序地、以任何次序、 或兩個(gè)或更多個(gè)步驟同時(shí)地進(jìn)行。
16. 權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的酸濃縮物用于制備透析流體的用途。
17. -種包裝產(chǎn)品，其包含權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的酸濃縮物透析組合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/191GK104349770SQ201380028249
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2013年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月18日
【發(fā)明者】G·福斯巴克, V·漢考克, A·維斯蘭德, T·林登 申請(qǐng)人:甘布羅倫迪亞股份公司