食欲素受體拮抗劑的固體劑量制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含化合物suvorexant或其藥學(xué)上可接受的鹽、提高濃度的聚合物和任選藥學(xué)上可接受的表面活性劑。所述提高濃度的聚合物是通過下列方式與不溶于水或幾乎完全不溶于水的suvorexant形成無定形分散體的聚合物：(a)將suvorexant溶解或(b)以suvorexant在聚合物中不形成晶體或結(jié)晶區(qū)域的方式與suvorexant相互作用。提高濃度的聚合物是水溶性的或容易在水中分散，以便當聚合物置于水或水性環(huán)境(例如胃腸(GI)道中的液體或模擬GI液體)中時，suvorexant的溶解度和/或生物利用度相對于在沒有聚合物的情況下的溶解度或生物利用度得到增加。
【專利說明】食欲素受體拮抗劑的固體劑量制劑
[0001] 發(fā)明背景 食欲素類化合物（orexins)(下丘泌素類化合物（hypocretins))包含兩種在下丘腦中 產(chǎn)生的神經(jīng)肽：食欲素 A (OX-A)(-種33個氨基酸的肽）和食欲素 B (OX-B)(-種28 個氨基酸的肽）（Sakurai T.等，Cell，1998,92,573-585)。人們發(fā)現(xiàn)食欲素類化合物刺 激大鼠中的食物消耗，表明這些肽作為調(diào)節(jié)劑在調(diào)節(jié)攝食行為的中樞反饋機制中的生理學(xué) 作用（Sakurai T.等，Cell，1998,92, 573-585)。食欲素類化合物調(diào)節(jié)睡眠和覺醒狀態(tài)，這 可能為發(fā)作性睡眠或失眠癥患者開辟了新的治療途徑（Chemelli R.M.等，Cell，1999,98， 437-451)。還已經(jīng)表明食欲素類化合物在喚醒、報酬、學(xué)習和記憶中發(fā)揮作用（Harris，等， Trends Neurosci.，2006, 29 (10)，571-577)。兩種食欲素受體已經(jīng)被克隆并在哺乳動物中 被表征。它們屬于G蛋白偶聯(lián)受體的超家族（Sakurai T.等，〇611，1998,92,573-585):食 欲素-1受體（0X或0X1R)對OX-A是選擇性的，而食欲素-2受體（0X2或0X2R)能夠結(jié)合 OX-A以及0Χ-Β。假定食欲素類化合物參與的生理學(xué)作用被認為是通過作為食欲素受體兩 個亞型的OX 1受體和OX 2受體其中之一或兩個進行表達的。
[0002] 發(fā)現(xiàn)食欲素受體存在于哺乳動物腦中，并且科學(xué)文獻表明它們可能涉及多種病 理學(xué)，例如抑郁、焦慮；成癮；強迫觀念與行為的障礙；情感性神經(jīng)癥；抑郁性神經(jīng)癥；焦慮 性神經(jīng)癥；心境惡劣障礙；行為障礙；情緒紊亂；性功能障礙；性心理機能障礙；性紊亂； 精神分裂癥；狂躁性抑郁；譫妄；癡呆；重度精神發(fā)育遲緩以及運動障礙例如亨廷頓氏病 和圖雷特綜合征；進食障礙例如食欲減退、食欲過盛、惡病質(zhì)和肥胖；成癮性攝食行為；狂 飲/清腸（purge)攝食行為；心血管疾??；糖尿病；食欲/味覺障礙；噴吐（emesis)、嘔吐 (vomiting)、惡心；哮喘；癌癥；帕金森氏??；庫欣氏綜合征/疾病；嗜堿性細胞腺瘤；催乳 素瘤；高催乳素血癥；腦垂體瘤/腺瘤；下丘腦病；炎性腸??；胃運動障礙；胃潰瘍；弗勒利 希氏綜合征；腎上腺垂體疾??；腦垂體??；腎上腺垂體機能減退；腎上腺垂體機能亢進；下 丘腦性腺機能減退；卡爾曼氏綜合征（嗅覺喪失，嗅覺減退）；功能性或精神性閉經(jīng)；垂體 機能減退；下丘腦性甲狀腺機能減退；下丘腦-腎上腺機能障礙；特發(fā)性高催乳素血癥；生 長激素缺乏的下丘腦障礙；特發(fā)性生長不足；侏儒癥；巨人癥；肢端肥大癥；擾亂的生物學(xué) 和晝夜節(jié)奏；與疾病例如神經(jīng)障礙，神經(jīng)性疼痛和下肢不寧綜合征相關(guān)的睡眠紊亂；心和 肺疾病，急性和充血性心力衰竭；低血壓；高血壓；尿潴留；骨質(zhì)疏松；心絞痛；心肌梗死； 局部缺血性或出血性中風；蛛網(wǎng)膜下腔出血；潰瘍；變態(tài)反應(yīng)；良性前列腺肥大；慢性腎衰 竭；腎?。黄咸烟悄土拷档?；偏頭痛；痛覺過敏；疼痛；提高的或夸大的對疼痛的敏感度例 如痛覺過敏，灼痛和異常性疼痛；急性疼痛；燒傷疼痛；不典型面痛；神經(jīng)性疼痛；背痛；復(fù) 合性區(qū)域疼痛綜合癥I和II ;關(guān)節(jié)炎性疼痛；運動損傷性疼痛；與感染例如HIV相關(guān)的疼 痛，化療后疼痛；中風后疼痛；手術(shù)后疼痛；神經(jīng)痛；噴吐，惡心，嘔吐；與內(nèi)臟疼痛相關(guān)的病 癥例如腸易激綜合征，和心絞痛；偏頭痛；膀胱失禁例如緊迫性失禁；對麻醉藥的耐受或者 對麻醉藥的戒除；睡眠障礙；睡眠性呼吸暫停；發(fā)作性睡眠；失眠；深眠狀態(tài)；時差綜合征； 以及神經(jīng)變性障礙，包括疾病分類學(xué)上的疾病例如抑制解除-癡呆-帕金森病-肌萎縮復(fù) 合癥；蒼球-腦橋-黑質(zhì)退化；癲癇癥；疾病發(fā)作以及其它與一般的食欲素系統(tǒng)機能不良相 關(guān)的疾病。
[0003] 式I的化合物：
【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合物，其包含： (1) suvorexant或其藥學(xué)上可接受的鹽； (2) 提高濃度的聚合物，其中所述聚合物增加 suvorexant的生物利用度，并且是水溶 性的或容易在水中分散。
2. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物選自可離子化的纖維素聚合 物、不可離子化的纖維素聚合物以及具有選自羥基、烷基、酰氧基和環(huán)酰胺的取代基的乙烯 基聚合物和共聚物。
3. 權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物選自羥丙基甲基纖維素乙酸 琥珀酸酯（HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯 (CAP)、纖維素乙酸偏苯三酸酯（CAT)、甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰 苯二甲酸酯、纖維素乙酸對苯二甲酸酯、纖維素乙酸間苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙 烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。
4. 權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物選自羥丙基甲基纖維素乙酸 琥珀酸酯（HPMCAS)和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)。
5. 權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸琥 珀酸酯（HPMCAS)。
6. 權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物選自具有選自羥基、烷基、酰 氧基和環(huán)酰胺的取代基的乙烯基聚合物和共聚物。
7. 權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮和聚乙 烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。
8. 權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸 乙烯酯共聚物。
9. 權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物是共聚維酮共聚物。
10. 權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述組合物任選包含一種或多種選自陰離子型表 面活性劑和非離子型表面活性劑的表面活性劑。
11. 權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述組合物任選包含一種或多種選自十二烷基硫 酸鈉和一種或多種非離子型表面活性劑的表面活性劑，所述非離子型表面活性劑選自（a) 脫水山梨醇脂肪酸酯、(b)聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、（c)聚氧乙烯蓖麻油類、（d)聚氧 乙烯氫化蓖麻油類和（e)維生素 E TPGS;及其混合物。
12. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中與包含相當數(shù)量的suvorexant而沒有聚合物的對 照組合物相比，將所述組合物置于水性環(huán)境中時，suvorexant的水性濃度得到增加。
13. 權(quán)利要求12的藥物組合物，其中與包含相當數(shù)量的suvorexant而沒有聚合物的對 照組合物相比，將所述組合物置于水性環(huán)境中時，suvorexant的水性濃度提高至少25%。
14. 權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述組合物通過選自以下的方法制備：（1)將包含 suvorexant或其藥學(xué)上可接受的鹽、提高濃度的聚合物、任選的一種或多種表面活性劑和 一種或多種溶劑的溶液噴霧干燥；和（2)將包含suvorexant或其藥學(xué)上可接受的鹽、提高 濃度的聚合物和任選的一種或多種表面活性劑的混合物熱熔融擠出。
15. 權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述組合物通過將包含suvorexant或其藥學(xué)上可 接受的鹽、提高濃度的聚合物、任選的一種或多種表面活性劑和一種或多種溶劑的溶液噴 霧干燥而制備。
16.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述組合物通過將包含suvorexant或其藥學(xué)上可 接受的鹽、提高濃度的聚合物和任選一種或多種表面活性劑的混合物熱熔融擠出而制備。
【文檔編號】A61P25/24GK104321059SQ201380028103
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2013年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月31日
【發(fā)明者】P.A.哈蒙, N.瓦里安卡瓦爾 申請人:默沙東公司