麻醉劑化合物及其相關(guān)的使用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式(I)化合物：本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，以及通過給予該藥物組合物來向受試者提供麻醉的方法，所述組合物包含式(I)化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
【專利說明】麻醉劑化合物及其相關(guān)的使用方法
[0001]相關(guān)申請
[0002]根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)，本申請要求2012年I月13日提交的美國臨時(shí)申請N0.61/586，450和2012年4月11日提交的美國臨時(shí)申請N0.61/622，627的優(yōu)先權(quán)，以引用的方式將兩者的內(nèi)容整體并入本文。
[0003]政府支持
[0004]本發(fā)明是在由美國國立衛(wèi)生研究院授予的基金號R01-GM087316的聯(lián)邦政府支持下完成的。美國政府對本發(fā)明享有一定的權(quán)利。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0005]本公開文本涉及具有提高的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)的美托咪酯和依托咪酯的類似物，以及它們的用途(例如，作為麻醉劑)。

【背景技術(shù)】
[0006]對于用于危重患者、特別是敗血癥患者的更安全的全身麻醉藥具有重大需求。(R)-依托咪酯本具有許多使其成為理想麻醉劑的特性(例如，高麻醉效力、對心血管功能的影響較小、以及比其它藥物具有更高的治療指數(shù))，然而，其還是腎上腺皮質(zhì)功能的強(qiáng)效抑制劑。
[0007]依托咪酯是咪唑類靜脈內(nèi)催眠劑，由于依托咪酯比其它麻醉劑更能保持血流動力學(xué)穩(wěn)定，因此經(jīng)常在老年患者和危重患者中用于誘導(dǎo)麻醉H?？上У氖?，依托咪酯還產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)功能抑制作用，該抑制作用是在依托咪酯給藥幾天后仍可持續(xù)的副作用4_8。這種可能致命的副作用已經(jīng)使得臨床醫(yī)生放棄使用依托咪酯輸注，并且導(dǎo)致對于用于麻醉誘導(dǎo)的、甚至是單次靜脈內(nèi)(IV)推注給藥產(chǎn)生擔(dān)憂9_n。在先前的研究中，發(fā)明人開發(fā)了甲氧基羰基依托咪酯(M0C-依托咪酯)，作為新一類“依托咪酯酯類”的典型成員，類似于瑞芬太尼(remifentanil)和艾司洛爾(esmolol) ,MOC-依托咪酯含有迅速被酯酶水解的代謝不穩(wěn)定的酯基團(tuán)(圖1)12。發(fā)明人指出，MOC-依托咪酯在大鼠血液和人肝臟s9部分(fract1n)中迅速水解，并在以IV推注給予大鼠時(shí)產(chǎn)生持續(xù)時(shí)間極短的催眠和腎上腺皮質(zhì)抑制作用
12，13
O
[0008]軟藥(soft drugs)的關(guān)鍵特點(diǎn)是，其代謝穩(wěn)定性和作用持續(xù)時(shí)間必須落在最佳范圍內(nèi)，以在臨床上有效14。代謝過于迅速和短效的藥物需要不切實(shí)際地大量給予，以維持治療作用，并且當(dāng)持續(xù)長時(shí)間地給予時(shí)，可能產(chǎn)生足以引起不期望的副作用的代謝物濃度。反之，代謝過慢和長效的藥物將具有無法將其同該藥物所源自的、代謝穩(wěn)定的“硬”藥有意義地區(qū)分開來的藥代動力學(xué)特性。
[0009]因?yàn)轷ッ富钚栽谖锓N之間顯著地變化，所以很難由小動物研究來預(yù)測當(dāng)給予人時(shí)，任意特定軟藥的藥代動力學(xué)特性是否落入最佳范圍內(nèi)15。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本文提供式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或酯:
[0011]

【權(quán)利要求】
1.式⑴化合物
或其鹽、溶劑合物或酯， 其中，
R1 是 L1C (O) OL2- [C (R7R8) ] P_C (R9R10) -C (O) OT ； R2是R1、任選取代的直鏈或支鏈C1-Cltl烷基、任選取代的直鏈或支鏈C2-Cltl烯基、或者任選取代的直鏈或支鏈C2-Cltl炔基，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-Cltl炔基的骨架任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子；
每個(gè) R3 獨(dú)立地為鹵素、CN、CF3> SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2) 2、NHR2、NO2 或 R2 ；
Z是N或CR6 ;
R4、R5 和 R6 獨(dú)立地為氫、鹵素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、C02H、CO2R2、N (R2) 2、NHR2、NO2或R2 ; R7和R8獨(dú)立地為氫、任選取代的直鏈或支鏈C1-Cltl烷基、任選取代的直鏈或支鏈C2-Ciq烯基、任選取代的直鏈或支鏈C2-Cltl炔基，或者R7和R8以及與它們相連的碳共同形成任選取代的3-8元環(huán)基或雜環(huán)基； R9和Rw獨(dú)立地為氫、任選取代的直鏈或支鏈C1-Cltl烷基、任選取代的直鏈或支鏈C2-Cw烯基、任選取代的直鏈或支鏈C2-Cltl炔基、任選取代的C4-C8環(huán)基、任選取代的C3-C8雜環(huán)基，或者R9和Rki以及與它們相連的碳共同形成任選取代的3-8元環(huán)基或雜環(huán)基；或 R7和R9以及與它們相連的碳共同形成任選取代的3-8元環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；L1和L2獨(dú)立地為鍵、任選取代的直鏈或支鏈C1-Cltl亞烷基、任選取代的直鏈或支鏈C2-C10亞烯基、或者任選取代的直鏈或支鏈C2-Cltl亞炔基，其中，C1-Cltl亞烷基、C2-Cltl亞烯基或C2-Cltl亞炔基的骨架任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子； T為H、直鏈或支鏈的取代或未取代的C1-Cltl烷基、直鏈或支鏈的取代或未取代的C2-Cltl烯基、直鏈或支鏈的取代或未取代的C2-Cltl炔基、任選取代的環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、或PEG，其中，C1-C10烷基、C2-Cltl烯基或C2-Cltl炔基的骨架任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子；η為0-5的整數(shù)；以及 P為O或1，條件是R7、R8、R9和Riq中的至少一個(gè)不為氫。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IA)、(IB)或(IC)的結(jié)構(gòu):
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，n為O或I。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，P為O或I。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，L1是鍵、任選取代的直鏈或支鏈C1-C10亞烷基、任選取代的直鏈或支鏈C2-Cltl亞烯基、或者任選取代的直鏈或支鏈C2-Cltl亞炔基，其中，C1-C10亞烷基X2-Cltl亞烯基或C2-Cltl亞炔基的骨架任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，L2是鍵、任選取代的直鏈或支鏈C1-C10亞烷基、任選取代的直鏈或支鏈C2-Cltl亞烯基、或者任選取代的直鏈或支鏈C2-Cltl亞炔基，其中，C1-C10亞烷基X2-Cltl亞烯基或C2-Cltl亞炔基的骨架任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物,其中,T為氫、任選取代的C1-Cltl烷基、或者任選取代的環(huán)基或雜環(huán)基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，T選自于由以下基團(tuán)組成的組:甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-羥基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、嗎啉基和噁唑烷基。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Z是N。
10.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Z是CR6。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R4和R6中的至少一個(gè)是Br或CN。
12.如權(quán)利要求10或11所述的化合物，其中，R6是氫。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R4是氫。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5是氫。
15.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2是任選取代的C1-Cltl烷基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R2選自于由以下基團(tuán)組成的組:甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，3-二甲基丁基和2，2- 二甲基丁基。
17.如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，與R2相連的碳具有R構(gòu)型。
18.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R9和Rici獨(dú)立地為氫、任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C4-C6環(huán)基、或任選取代的C4-C6雜環(huán)基；或者R9和Rw以及與它們相連的碳共同形成3元、4元、5元或6元環(huán)基。
19.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R9和Rici獨(dú)立地為任選取代的C1-Cltl烷基。
20.如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R9和Rki是相同的。
21.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R9和Rici中的一個(gè)為任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C4-C6環(huán)基、或任選取代的C4-C6雜環(huán)基,并且另一個(gè)是氫。
22.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R9和Rici獨(dú)立地選自于由以下基團(tuán)組成的組:龜*、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戍基、新戍基、己基、2_甲基戍基、3-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基和哌啶基。
23.如權(quán)利要求1-19、21或22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，與R9和Rltl相連的碳具有R構(gòu)型。
24.如權(quán)利要求1-19、21或22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，與R9和Rki相連的碳具有S構(gòu)型。
25.如權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R7和R8獨(dú)立地為氫、任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C4-C6環(huán)基、或任選取代的C4-C6雜環(huán)基；或者R7和R8以及與它們相連的碳共同形成3元、4元、5元或6元環(huán)基。
26.如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R7和R8獨(dú)立地為任選取代的C1-Cltl烷基。
27.如權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R7和R8是相同的。
28.如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R7和R8中的一個(gè)是任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C4X6環(huán)基、或任選取代的C4-C6雜環(huán)基，并且另一個(gè)是氫。
29.如權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R7和R8獨(dú)立地選自于由以下基團(tuán)組成的組:龜*、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戍基、新戍基、己基、2_甲基戍基、3-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基和哌啶基。
30.如權(quán)利要求1-27、28或29中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，與R7和R8相連的碳具有R構(gòu)型。
31.如權(quán)利要求1_27、28或29中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，與R7和R8相連的碳具有S構(gòu)型。
32.如權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R7和R9以及與它們相連的碳共同形成任選取代的3-8元環(huán)基或雜環(huán)基。
33.式⑴化合物，
其中，
R1 是 L1C (O) OL2- [C (R7R8) ] P_C (R9R10) -C (O) OT ； R2是R1、直鏈或支鏈的取代或未取代的C1-Cltl烷基、C2-Cltl烯基、或C2-Cltl炔基，其中，C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基或C2-Cltl炔基的骨架可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子；
每個(gè) R3 獨(dú)立地為鹵素、CN、CF3> SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2) 2、NHR2、NO2 或 R2 ； Z是N或CR5 ;
R4、R5 和 R6 獨(dú)立地為氫、鹵素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、C02H、CO2R2、N (R2) 2、NHR2、NO2或R2 ; R7> R8> R9和Rw獨(dú)立地為氫、直鏈或支鏈的取代或未取代的C1-Cltl烷基、直鏈或支鏈的取代或未取代的C2-Cltl烯基、直鏈或支鏈的取代或未取代的C2-Cltl炔基，或者R7和R8以及與它們相連的碳共同形成3-8元環(huán)基或雜環(huán)基，或者R9和Rki以及與它們相連的碳共同形成3-8元環(huán)基或雜環(huán)基，條件是R7、R8、R9和Rki中的至少一個(gè)不為氫，并且其中，C1-C2tl亞烷基、C1-Cltl烷基、C2-Cltl烯基或C2-Cltl炔基的骨架可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子； L1和L2獨(dú)立地為鍵、取代或未取代的C1-Cltl亞烷基X2-Cltl亞烯基、或C2-Cltl亞炔基，其中，亞烷基的骨架可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子； T為H、直鏈或支鏈的取代或未取代的C1-Cltl烷基、直鏈或支鏈的取代或未取代的C2-Cltl烯基、直鏈或支鏈的取代或未取代的C2-Cltl炔基、任選取代的環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、或PEG，其中，C1-C10烷基、C2-Cltl烯基或C2-Cltl炔基的骨架可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子； η為0-5的整數(shù)；以及 P為O或I。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中，所述化合物以純對映異構(gòu)體的形式存在。
35.如權(quán)利要求33-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，與R2相連的碳具有R構(gòu)型。
36.如權(quán)利要求33-35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2選自于由以下基團(tuán)組成的組:甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戍基、新戍基、己基、2_甲基戍基、3_甲基戍基、2，3- _■甲基丁基和2，2- _■甲基丁基。
37.如權(quán)利要求33-36中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，T選自于由以下基團(tuán)組成的組:龜！、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戍基、新戍基、己基、2_甲基戍基、3_甲基戍基、2，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基和2-羥基丙基。
38.如權(quán)利要求33-37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，η為O或I。
39.如權(quán)利要求33-38中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，L1是鍵。
40.如權(quán)利要求33-39中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，L2是鍵。
41.如權(quán)利要求33-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R9或Rki中的一個(gè)是C1-Cltl烷基，并且另一個(gè)是氫。
42.如權(quán)利要求33-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R9和Rw均獨(dú)立地為C1-Cltl烷基。
43.如權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中，與R9和Riq相連的碳具有R構(gòu)型。
44.如權(quán)利要求41或42所述的化合物，其中，與R9和Riq相連的碳具有S構(gòu)型。
45.如權(quán)利要求41-44中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R9和Rltl選自于由以下基團(tuán)組成的組:氣、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戍基、新戍基、己基、2_甲基戍基、3_甲基戊基、2，3- 二甲基丁基、2，2- 二甲基丁基以及上述基團(tuán)的任意組合。
46.如權(quán)利要求42-45中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R9和Riq是相同的，或者R9和Riq以及與它們相連的碳共同形成3元環(huán)。
47.如權(quán)利要求33-46中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，P為O。
48.如權(quán)利要求33-46中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R7和R8中的一個(gè)是C1-Cltl烷基，并且另一個(gè)是氫。
49.如權(quán)利要求33-46中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R7和R8均獨(dú)立地為C1-Cltl烷基。
50.如權(quán)利要求48或49所述的化合物，其中，與R7和R8相連的碳具有R構(gòu)型。
51.如權(quán)利要求48或49所述的化合物，其中，與R7和R8相連的碳具有S構(gòu)型。
52.如權(quán)利要求48-51中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R7和R8選自于由以下基團(tuán)組成的組:氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，3- 二甲基丁基、2，2- 二甲基丁基以及上述基團(tuán)的任意組合。
53.如權(quán)利要求48-52中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R7和R7是相同的，或者R7和R7以及與它們相連的碳共同形成3元環(huán)。
54.如權(quán)利要求33-53中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5是氫。
55.如權(quán)利要求33-54中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R4和R6中的至少一個(gè)是氫。
56.如權(quán)利要求33-55中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R4和R6中的至少一個(gè)是Br或CN。
57.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中，R4為H，并且R6是Br或CN。
58.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中，R4是Br或CN。
59.具有式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物
或其鹽、溶劑合物或酯， 其中，
R1 是 L1C (O) OL2- [C (R7R8) ] P_C (R9R10) -C (O) OT ； R2是R1、或直鏈或支鏈的取代或未取代的C1-Cltl烷基、C2-Cltl烯基或C2-Cltl炔基，其中，C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基或C2-Cltl炔基的骨架任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子；
每個(gè) R3 獨(dú)立地為鹵素、CN、CF3> SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2) 2、NHR2、NO2 或 R2 ； Z是N或CR6 ;
R4、R5 和 R6 獨(dú)立地為氫、鹵素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、C02H、CO2R2、N (R2) 2、NHR2、NO2或R2 ; R7和R8獨(dú)立地為氫、直鏈或支鏈的取代或未取代的C1-Cltl烷基、C2-Cltl烯基或C2-Cltl炔基，或者R7和R8共同形成任選取代的3-8元碳環(huán)基或雜環(huán)基； R9和Rw獨(dú)立地為氫、任選取代的C4-C8環(huán)基、或任選取代的C3-C8雜環(huán)基，條件是R9和R10中的至少一個(gè)不為氫； 或者，R7和R9共同形成任選取代的3-8元碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基； L1和L2獨(dú)立地為鍵、直鏈或支鏈的取代或未取代的C1-Cltl亞烷基X2-Cltl亞烯基或C2-Cltl亞炔基，其中，C1-Cltl亞烷基、C2-Cltl亞烯基或C2-Cltl亞炔基的骨架任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子; T為H、直鏈或支鏈的取代或未取代的C1-Cltl烷基、C2-Cltl烯基或C2-Cltl炔基、任選取代的環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、或PEG，其中，C1-Cltl烷基、C2-C10烯基或C2-Cltl炔基的骨架任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子； 每個(gè)η為0-5的整數(shù)；以及 每個(gè)P為O或I。
60.如權(quán)利要求59所述的化合物，其中，L1是直鏈或支鏈的取代或未取代的C1-Cltl亞烷基、C2-Cltl亞烯基或C2-Cltl亞炔基，其中，C1-Cltl亞烷基、C2-Cltl亞烯基或C2-Cltl亞炔基的骨架任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子。
61.如權(quán)利要求59或60所述的化合物，其中，L2是直鏈或支鏈的取代或未取代的C1-Cltl亞烷基、C2-Cltl亞烯基或C2-Cltl亞炔基，其中，C1-C10亞烷基、C2-Cltl亞烯基或C2-Cltl亞炔基的骨架任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子。
62.如權(quán)利要求59或61所述的化合物，所述化合物具有式(IA)的結(jié)構(gòu):
63.如權(quán)利要求59所述的化合物，所述化合物具有式(IB)的結(jié)構(gòu):
64.如權(quán)利要求59所述的化合物，所述化合物具有式(IC)的結(jié)構(gòu):
65.如權(quán)利要求59-64中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Z是N。
66.如權(quán)利要求59-64中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Z是CR6。
67.如權(quán)利要求66所述的化合物，其中，R6是H。
68.如權(quán)利要求59-67中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R9是任選取代的C4-C6環(huán)基，并且R10是氫。
69.如權(quán)利要求59-67中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R9是任選取代的C4-C6雜環(huán)基，并且Rki是氫。
70.如權(quán)利要求59-69中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R7和R9共同形成任選取代的3_8元環(huán)基或雜環(huán)基。
71.如權(quán)利要求59-70中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R4是氫。
72.如權(quán)利要求59-71中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5是氫。
73.如權(quán)利要求59-72中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，η是O。
74.如權(quán)利要求59-72中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，η是I。
75.如權(quán)利要求59-74中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2是任選取代的C1-Cltl烷基。
76.如權(quán)利要求75所述的化合物，其中，R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，3-二甲基丁基或2，2-二甲基丁基。
77.如權(quán)利要求59-76中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，與R2相連的碳為R構(gòu)型。
78.如權(quán)利要求59-77中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，T是任選取代的C1-Cltl烷基。
79.如權(quán)利要求78所述的化合物，其中，T是甲基或乙基。
80.如權(quán)利要求59-77中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，T是任選取代的環(huán)基或雜環(huán)基。
81.如權(quán)利要求80所述的化合物，其中，T是環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、嗎啉基或噁唑烷基。
82.如權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述化合物以單一的非對映異構(gòu)體的形式存在。
83.如權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述化合物以單一的對映異構(gòu)體的形式存在。
84.如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述化合物以鹽的形式存在。
85.如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述化合物以溶劑合物的形式存在。
86.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述式(I)化合物選自于由以下化合物所組成的組:
87.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，式(I)化合物選自于由以下化合物所組成的組:

88.權(quán)利要求書缺88
89.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-88中任一項(xiàng)所述的化合物、以及藥學(xué)上可接受的載體。
90.一種用于向受試者提供麻醉或鎮(zhèn)靜作用的方法，所述方法包括對所述受試者給予治療有效量的權(quán)利要求1-88任一項(xiàng)所述的化合物、或權(quán)利要求89所述的藥物組合物。
91.用作麻醉劑或鎮(zhèn)靜劑的、權(quán)利要求1-88中任一項(xiàng)所述的化合物。
92.權(quán)利要求1-88中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用作麻醉劑或鎮(zhèn)靜劑的藥物中的用途。
93.權(quán)利要求1-88中任一項(xiàng)所述的化合物作為麻醉劑或鎮(zhèn)靜劑的用途。
94.如權(quán)利要求90-93中任一項(xiàng)所述的方法、化合物或用途，其中，所述受試者是哺乳動物。
95.如權(quán)利要求91-94中任一項(xiàng)所述的方法、化合物或用途，其中，所述受試者是人。
96.一種制備權(quán)利要求1、33或59所述的化合物的方法，所述方法包括: (i)水解1-(1-苯基乙基)-1Η-咪唑-5-羧酸乙酯，得到1-(1-苯基乙基)-1Η-咪唑-5-羧酸；以及 (?)將所述羧酸與具有HO-L2-[C (R7R8)Jp-C (R9Riq) -C (O) OT結(jié)構(gòu)的醇進(jìn)行反應(yīng)，其中，L2、R7、R8、R9、R10、T 和 P 如式(I)所定義。
97.一種制備權(quán)利要求1、33或59所述化合物的方法，所述方法包括: (i)將式(II)化合物與(a)式(III)的化合物、或(b)式(IV)化合物進(jìn)行偶聯(lián):
其中R2、R3、R4、R5、R6和η如式(I)所定義，X是羧酸保護(hù)基團(tuán)； (?)除去保護(hù)基團(tuán)X形成羧酸；以及 (iii)將所述羧酸與具有HO-L2-[C (R7R8) ]P_C (R9Rltl) -C (O) OT結(jié)構(gòu)的醇進(jìn)行偶聯(lián)，其中，L2、R7、R8、R9、R10、T 和 P 如式(I)所定義。
【文檔編號】A61K31/4164GK104168899SQ201380014062
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年1月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月13日
【發(fā)明者】道格拉斯·E·雷恩斯, 賽德·肖卡特·侯賽因, 約翰·C·R·蘭德爾 申請人:通用醫(yī)療公司, 安諾維新生物制藥有限公司