一種辛伐他汀羥基酸化物的制備方法、組合物、組合物的制備方法及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種辛伐他汀羥基酸化物的制備方法，該制備方法簡單、原料易得，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；本發(fā)明還公開了一種辛伐他汀羥基酸化物的組合物，該組合物中的各輔料組分易得，有利于產(chǎn)業(yè)化；本發(fā)明還公開了一種辛伐他汀羥基酸化物的組合物的制備方法，該制備方法要求工藝條件不高，易操作；本發(fā)明還公開了一種辛伐他汀羥基酸化物在制備用于治療高血脂的藥物中的應用，該辛伐他汀羥基酸化物毒性顯著降低，不需要在體內代謝即可用于治療高血脂。
【專利說明】一種辛伐他汀羥基酸化物的制備方法、組合物、組合物的制備方法及其應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物【技術領域】，特別是涉及一種辛伐他汀羥基酸化物的制備方法、組合物、組合物的制備方法及其應用。
【背景技術】
[0002]他汀類藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低；他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
[0003]辛伐他汀為目前常用的治療高血脂藥物，臨床研究證明，辛伐他汀為非活性內酯結構的前藥，必須在體內代謝、水解開環(huán)，形成具有活性結構的辛伐他汀羥基酸化物形式才能抑制HMG-CoA還原酶；辛伐他汀羥基酸化物的結構與普伐他汀鈉極其相似，普伐他汀鈉是已上市藥物，具有很好的開發(fā)前景；而目前辛伐他汀羥基酸化物在辛伐他汀藥物質量研究中僅作為相關物質控制，未有直接用于治療高血脂方面的研究。

【發(fā)明內容】

[0004]為解決現(xiàn)有技術中存在的問題，本發(fā)明提供了一種辛伐他汀羥基酸化物的制備方法、組合物、組合物的制備方法及其應用。
[0005]本發(fā)明提供了一種如式E所示的化合物辛伐他汀羥基酸化物的制備方法，包括以下步驟:
[0006]I)制備如式B所示的化合物洛伐他汀開環(huán)化合物
[0007]取如式A所示的化合物洛伐他汀，加入仲胺在加熱條件下進行開環(huán)反應，制得如式B所示的化合物洛伐他汀開環(huán)化合物；
[0008]
【權利要求】
1.一種如式E所示的化合物辛伐他汀羥基酸化物的制備方法，包括以下步驟: 1)制備如式B所示的化合物洛伐他汀開環(huán)化合物 取如式A所示的化合物洛伐他汀，加入仲胺在加熱條件下進行開環(huán)反應，制得如式B所示的化合物洛伐他汀開環(huán)化合物；
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述步驟I)中所述仲胺為二乙胺、二丙胺和二正丁胺。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述步驟3)中為60°C~90°C條件下水解反應Ih~5h。
4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述步驟4)中回流反應20min~2h。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的制備方法制得的辛伐他汀羥基酸化物的組合物，按重量份計，包括以下組分:
6.根據(jù)權利要求5所述的辛伐他汀羥基酸化物的組合物，按重量份計，包括以下組分:
7.根據(jù)權利要求5所述的辛伐他汀羥基酸化物的組合物，按重量份計，包括以下組分:
8.根據(jù)權利要求5所述的辛伐他汀羥基酸化物的組合物，按重量份計，包括以下組分:
9.根據(jù)權利要求5至8中任一項所述的辛伐他汀羥基酸化物的組合物的制備方法，包括以下步驟: 1)稱取辛伐他汀羥基酸化物、聚山梨酯80、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素分別研磨，過篩，備用； 2)將硬脂酸鎂加入到步驟I)研磨后的粉末中，混合均勻，然后過篩； 3)壓片； 4)稱取歐巴代薄膜包衣預混劑，包薄膜衣。
10.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的制備方法制得的辛伐他汀羥基酸化物在制備用于治療高血脂的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P3/06GK103864611SQ201310722787
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2013年12月24日 優(yōu)先權日:2013年12月24日
【發(fā)明者】胡昌勤, 張斗勝, 黃權華, 佟軍威, 蘇軍權, 何婷 申請人:深圳華潤九新藥業(yè)有限公司