鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起肺動脈微小血栓栓塞中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起肺動脈微小血栓栓塞中的應用，能有效改善微循環(huán)，增加組織灌注，特別是對感染性休克引起的肺動脈微小血栓栓塞，效果顯著。
【專利說明】鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起肺動脈微小血栓栓塞中的應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥品領域，具體涉及鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起肺動脈微小血栓栓塞中的應用。
【背景技術】
[0002]鹽酸戍乙奎醚，英文名Penehyclidine Hydrochloride,化學名3_(2_環(huán)戍基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽，分子式C2tlH29NO2.此1，分子量351.92。
[0003]鹽酸戊乙奎醚是一種新型抗膽堿藥，具有選擇性MpMdP NpN2受體拮抗作用，對中樞和外周均有很強的抗膽堿作用，而對M2受體無明顯作用，可有效避免阿托品因缺乏M受體亞型選擇性所致的心動過速與阻斷突觸前膜M2受體調(diào)節(jié)功能，且藥效長而副作用較少，目前主要用于麻醉前用藥和有機磷農(nóng)藥中毒搶救。
[0004]休克是一種極其危重而兇險的臨床疾病，起病急，病情發(fā)展迅速，如不及時搶救和治療，隨時可危及患者生命。
[0005]休克的實質(zhì)是機體受各種嚴重治病因素(感染、創(chuàng)傷、低血容量、過敏、中毒、心臟或神經(jīng)肌肉疾患等)，引起的急性有效血容量減少、心排血量下降、血管舒縮功能障礙，直接或間接導致組織器官血液灌注減少、無氧代謝增加和功能障礙的臨床綜合征。
[0006]休克常見的分類有:
(I)低血容量性休克:指血液有效成分丟失,包括失血性休克、失血漿性休克和失體液性休克。
[0007](2)創(chuàng)傷性休克:除與失血、失液等引起的有效循環(huán)量減少有關外，組織創(chuàng)傷后分解產(chǎn)物的毒素作用和強烈的疼痛刺激也是重要的因素。
[0008](3)感染性休克:感染病灶的病原菌和毒素被血液吸收后所致的休克。
[0009](4)神經(jīng)源性休克:強烈刺激引起的神經(jīng)反射性血管擴張，有效血容量下降所致的休克。
[0010](5)心源性休克:心功能障礙引起的心排量下降性血壓下降和微循環(huán)障礙。
[0011](6)過敏性休克:機體對某些藥物、食物、血清等過敏引起的休克。
[0012]休克發(fā)生后，微循環(huán)障礙會導致微循環(huán)動脈血灌流不足，在微循環(huán)凝血期，由于組織嚴重缺氧、酸中毒，毛細血管壁受損害和通透性升高，毛細血管內(nèi)血液濃縮，血流淤滯，血凝固性升高，產(chǎn)生播散性血管內(nèi)凝血，形成微血栓。由于血栓栓子的來源、栓子的大小和栓塞的部位不同，其對機體的影響也不相同。當栓塞的動脈缺乏有效的側(cè)支循環(huán)時，可引起局部組織的梗死。經(jīng)過治療干預后，休克的臨床指標可得到恢復，但動脈栓塞并不一定改善。
[0013]肺是感染性休克最敏感的靶器官之一，肺動脈微小血栓栓塞是肺血栓栓塞的一種突出病例類型。隨著休克病情的進展，凝血機制障礙產(chǎn)生微栓子，使微循環(huán)栓塞毛細血管通透性增高，肺泡水腫和肺泡群萎縮、導致彌散功能障礙、肺內(nèi)分流增加和通氣與血流比例失調(diào)等機型肺損傷。[0014]200910058144.1，名稱為“鹽酸戊乙奎醚在制備治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物中的應用”的發(fā)明專利，公開了鹽酸戊乙奎醚在制備治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物中的應用，并通過鹽酸戊乙奎醚水溶液對小鼠內(nèi)毒素性休克死亡的影響來證明。
[0015]文獻“鹽酸戊乙奎醚對內(nèi)毒素休克兔器官的保護作用”(中華急診醫(yī)學雜志2007年2月第16卷第2期)公開了鹽酸戊乙奎醚在內(nèi)毒素性休克疾病藥物中的應用，并通過兔內(nèi)毒素休克模型，研究鹽酸戊乙奎醚對內(nèi)毒素休克兔血壓及重要器官形態(tài)學的影響。
[0016]以上兩篇專利和文獻，均公開了鹽酸戊乙奎醚在治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物中的應用，但并沒有對感染性休克引起的肺動脈微小血栓栓塞作進一步研究，與臨床病癥的結合性不強，臨床應用針對性不高，從而影響應用者對適用范圍的判斷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]本發(fā)明提供了鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起肺動脈微小血栓栓塞中的應用，能有效改善微循環(huán)，增加組織灌注，特別是對感染性休克引起的肺血栓，效果顯著。
[0018]鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起肺動脈微小血栓栓塞中的應用。
[0019]本發(fā)明所述的肺動脈微小血栓栓塞是指:凝血機制障礙產(chǎn)生微栓子，使微循環(huán)栓塞毛細血管通透性增高，肺泡水腫和肺泡群萎縮、導致彌散功能障礙、肺內(nèi)分流增加和通氣與血流比例失調(diào)等機型肺損傷?？赏ㄟ^凝血酶原時間、纖維蛋白含量等指標進行檢測。
[0020]本發(fā)明所述的感染性休克是指由細菌攻擊引起的休克。
[0021]優(yōu)選地，所述的感染性休克是指由腦膜炎奈瑟球菌引起的休克。
[0022]本發(fā)明所述鹽酸戊乙奎醚的給藥方式為肌注或者靜脈給藥。`【具體實施方式】
[0023]下面結合【具體實施方式】對本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容作進一步詳細的描述。
[0024]1.1實驗材料 1.1.1實驗藥物
鹽酸戊乙奎醚注射液(長托寧):抗膽堿藥，抗休克治療。規(guī)格:lml:lmg。由成都力思特制藥股份有限公司提供，批號為111201。臨床靜脈注射，首劑6mg，以后視情況每12h給予2mg維持，總劑量為10mg/d。
[0025]本實驗中參考的成人臨床用量為0.1667 mg/kg.d (10 mg/60kg.(!),按人與動物用藥量換算公式A=kW2/3/10000進行計算，家兔的劑量為0.3632 mg/kg.(!，藥物用生理鹽水稀釋配制，濃度為0.018162 mg/ ml,給藥體積為10ml/kg。
[0026]戍巴比妥鈉(Pentobarbitalsodium salt),規(guī)格 5g,由 Solarbio 公司生產(chǎn)，批號:6900183o
[0027]復方氯化鈉注射液(CompoundSodium Chloride Injection),內(nèi)含氯化鈉 0.85%、氯化鉀0.03%、氯化鈣0.033%。由四川科倫藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準文號:國藥準字H20043818，批號為 M13070725。
[0028]鹽酸多巴胺注射液(DopamineHydrochloride Injection),規(guī)格 2ml: 20mg,由江蘇亞邦強生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準文號:國藥準字H32023366，批號為120411。
[0029]注射用青霉素鈉(BenzylpenicillinSodium for Injection),規(guī)格 2.4g (400 萬單位)，由哈藥集團制藥總廠生產(chǎn)，批準文號:國藥準字H23020930，批號為A130101017。
[0030]1.1.2實驗動物和場地
日本大耳白兔50只，體重2.4-2.8kg，隨機分為5組(n=10)，雌雄各半，由四川省實驗動物專委會養(yǎng)殖場提供，動物生產(chǎn)許可證號=SCXK (川)2008-14。兔全價顆粒飼料，由四川省實驗動物專委會養(yǎng)殖場提供。自由飲用城市生活飲水。飼養(yǎng)環(huán)境為普通系統(tǒng)，溫度16~26 °C，相對濕度40~70%，自然通風、換氣，自然光照。
[0031]實驗場地:成都岐黃藥物非臨床研究有限公司，動物使用許可證號:SYXK (JII)2010 — 096。
[0032]1.1.3實驗試劑和器材
A型腦膜炎奈瑟球菌(匪，Lot =NM-A 1987)，由西南民族大學預防獸醫(yī)學實驗室提供。菌株培養(yǎng)于100ml肉湯內(nèi)，36°C培養(yǎng)18h，然后接種于羊血瓊酯平板，36°C，在5%C02下培養(yǎng)18h,收集菌體，用生理鹽水洗2遍。比濁法測得菌體數(shù)量(菌液最終濃度lxlOnCFU/ml)，菌液保存于_20°C。
[0033]BP221S型電子天平(SARTORIUS)、JY601型電子天平(上海良平儀器儀表有限公司)、注射器若干、動靜脈插管裝置、ep2709一2微量輸注泵(德國fresenius—kabi公司)、HEWLETT M1166A64S彩色插件式監(jiān)護儀(美國惠普醫(yī)療器械公司)。
[0034]1.2實驗方法
家兔耳靜脈注射戊巴比妥鈉麻醉(30mg/kg)后，仰臥固定(如出現(xiàn)蘇醒情況，則追加原劑量20~40%) ο
`[0035]暴露家兔右側(cè)腹股溝，游離右側(cè)股動脈，結扎遠端，近端插入聚乙烯導管，連接動脈測壓裝置，持續(xù)監(jiān)測平均動脈壓。游離右側(cè)股靜脈，插入聚乙烯導管。
[0036]將動物隨機分為5組，組別為:A組(空白對照)、B組、C組、D組、E組。穩(wěn)定30min后，B、C、D、E組動物經(jīng)靜脈注射菌液(2.5 xlOnCFU/kg), A組動物經(jīng)靜脈注射等體積生理鹽水(2.5ml/kg),以驗證麻醉藥物及實驗操作對結果的影響。菌體攻擊后，平均動脈壓下降30%視為達到休克標準，血凝指標檢測實驗組與健康組有了極顯著性差異。
[0037]將動物隨機分為7組，組別為:A組、B組、C組、D組、E組、F組、G組。穩(wěn)定30min后，B、C、D、E、F、G組動物經(jīng)靜脈注射菌液(2.5 xl011CFU/kg), A組動物經(jīng)靜脈注射等體積生理鹽水(2.5ml/kg),以驗證麻醉藥物及實驗操作對結果的影響。菌體攻擊后，平均動脈壓下降30%視為達到休克標準。健康組(A組)與實驗組(B、C、D、E、F、G組)所測得相關指標的數(shù)值中，出現(xiàn)具顯著意義的統(tǒng)計學差異(P〈0.05)表明相對于健康組，實驗組已達到肺動脈微小血栓栓塞標準。
[0038]C、D組行氣管插管術，氣管插管與動物呼吸機相連，調(diào)整動物呼吸機，使其潮氣量為30ml，呼吸頻率為30次/分，吸入氣氧濃度為100%，并按25ml/kg/h的速度經(jīng)右側(cè)股靜脈導管輸入復方氯化鈉+鹽酸多巴胺(含鹽酸多巴胺1.2mg/kg),持續(xù)泵注2h。E、F組按25ml/kg/h的速度經(jīng)右側(cè)股靜脈導管輸入青霉素鈉+復方氯化鈉+鹽酸多巴胺(含青霉素鈉20mg/kg,鹽酸多巴胺1.2mg/kg),持續(xù)泵注2h。A、B、G組按25ml/kg/h的速度經(jīng)右側(cè)股靜脈導管輸入生理鹽水，持續(xù)泵注2h。泵注開始30min后，D、F、G組經(jīng)耳靜脈給予戊乙奎醚，
A、B、C、E組給予等體積生理鹽水，給藥體積均為10ml/kg。分別于經(jīng)耳靜脈給藥前、給藥后30min、給藥后60min、給藥后90min、給藥后120min觀察肺微循環(huán)變化,并取動脈血Iml,與3.8%的枸櫞酸鈉按9:1混合均勻，以3000r/min4°C離心15min，收集血漿，在2h內(nèi)檢測凝血酶時間(thrombin time, TT)纖維蛋白含量(fibrinogen, FG)。
[0039]本實驗也可通過肌注給藥。
[0040]統(tǒng)計方法:凝血酶時間、纖維蛋白原含量，應用SPSS 11.0軟件提供的單因素方差分析方法。
[0041]統(tǒng)計學處理:應用SPSS 10.0 for windows軟件進行統(tǒng)計學處理，所有數(shù)據(jù)以“均數(shù)土標準差(7± 5 )”表示。多組樣本均數(shù)的比較采用單因素方差分析:首先對各組數(shù)據(jù)進行正態(tài)檢驗，符合正態(tài)分布時采用單因素方差分析(ONE-WAY AN0VA)，不符合時采用非參數(shù)檢驗(Nonparametric Tests)。對各項觀測指標及推導參數(shù)進行統(tǒng)計學處理的具體步驟為，以不同觀察時間的實測值進行給藥前后自身比較(組內(nèi)方差分析或非參數(shù)檢驗)，其百分率(=給藥后某時間點某指標的值/正常值或基礎值，下同)進行組間方差分析或非參數(shù)檢驗比較判斷其顯著性。P<Q.05為差異有顯著的統(tǒng)計學意義，/X0.01為差異有非常顯著的統(tǒng)計學意義。
[0042]1.3實驗結果及結論
1.3.1肺微循環(huán)觀察
對照A組開“胸窗”后觀察顯示肺血管口徑無明顯變化；肺泡間毛細血管清晰，邊緣光滑；肺泡大小均勻一致，肺泡有亮度好。B組在休克模型建立后1.0h左右可見肺小動脈收縮，肺毛細血管周圍模糊，大多數(shù)動物可見肺小動脈栓塞，血流較小或未見血流；微循環(huán)缺血，局部肺組織蒼白。
[0043]1.3.2指標檢測
【權利要求】
1.鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起肺動脈微小血栓栓塞中的應用。
2.根據(jù)權利要求1所述鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起肺動脈微小血栓栓塞中的應用，其特征在于:所述的感染性休克是指由腦膜炎奈瑟球菌感染引起的休克。
3.根據(jù)權利要求1所述鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起肺動脈微小血栓栓塞中的應用，其特征在于:所述鹽酸戊乙奎醚的給藥方式為肌注或者靜脈給藥。
【文檔編號】A61K31/439GK103638024SQ201310707546
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月20日 優(yōu)先權日:2013年12月20日
【發(fā)明者】黃紹淵, 張 浩, 樊昊, 梁慧容 申請人:成都力思特制藥股份有限公司