锍化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及锍化合物及其用途。本發(fā)明總體上涉及利用特定二氨基吩噻嗪化合物的工藝、用途、方法和物質(zhì)，所述化合物特別是ETC、DEMTC、DMETC、DEETC、MTZ、ETZ、MTI、MTI.HI、ETI、ETI.HI、MTN和ETN。這些化合物可在治療例如τ蛋白病，如用于治療阿爾茨海默氏病中用作藥物。
【專利說明】锍化合物及其用途
[0001]本申請(qǐng)為中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)(申請(qǐng)日為2007年3月28日、申請(qǐng)?zhí)枮?00780020273.0 (PCT申請(qǐng)?zhí)枮?PCT/GB2007/001107)、發(fā)明名稱為“锍化合物及其用途”)的分案申請(qǐng)。
[0002]相關(guān)申請(qǐng)
[0003]本申請(qǐng)與2006年3月29日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)60/786，699有關(guān)；美國(guó)專利申請(qǐng)60/786，699的內(nèi)容在此全部引入作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明總體上涉及利用特定二氨基吩噻嗪纟Ii化合物(diaminophenothiazinium)
的工藝、用途、方法和物質(zhì)。這些化合物用作藥物用于治療τ蛋白病(tauopathies)，如阿爾茨海默氏病(Alzheimer，s disease)。
【背景技術(shù)】
[0005]為了更詳細(xì)地描述和充分公開本發(fā)明及本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的現(xiàn)狀，本申請(qǐng)引用了多篇專利和出版物。各參考文獻(xiàn)通過參考全文引入本說明書中，每篇參考文獻(xiàn)應(yīng)視為被單獨(dú)專門地引入作為參考。
[0006]在整個(gè)說明書(包括隨附權(quán)利要求書)中，除非另有說明，術(shù)語(yǔ)“包含(或包括)”應(yīng)理解為包括所指出的整數(shù)或步驟，或整數(shù)組或步驟組，同時(shí)也不排除任何其它整數(shù)或步驟，或整數(shù)組或步驟組。
[0007]必須指出的是，除非另有說明，否則說明書和隨附權(quán)利要求書中出現(xiàn)的名詞包括其單數(shù)和復(fù)數(shù)形式。因此，“藥物載體”包括兩種或多種這種載體的混合物，依此類推。
[0008]本文中的范圍通常表達(dá)為從“約”一特定數(shù)值和/或至“約”另一數(shù)值。當(dāng)用這樣的范圍表達(dá)時(shí)，另一個(gè)實(shí)施方案包括從一特定值和/或至另一特定值。類似地，當(dāng)數(shù)值前用“約”表示其為近似值時(shí)，前綴“約”的使用應(yīng)該理解為該具體數(shù)值形成了另一個(gè)實(shí)施方案。
[0009]癡呆病(例如阿爾茨海默氏病)的癥狀以蛋白結(jié)構(gòu)(例如淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs))在受感染的患者的腦中細(xì)胞內(nèi)和/或細(xì)胞外沉淀物的進(jìn)行性累積為特征。這些損傷的出現(xiàn)大部分與病理性神經(jīng)元纖維變性和腦萎縮有關(guān)，也和認(rèn)知缺損有關(guān)(參見如 Mukaetova-Ladinska, Ε.B 等人，2000, Am.J.Pathol.,卷 157, N0.2, 623-636 頁(yè))。
[0010]在AD中，神經(jīng)斑和NFTs都含有雙股螺旋形細(xì)絲(paired helicalfilaments, PHF),該螺旋形細(xì)絲的主要成分是微管相關(guān)蛋白τ (參見如Wischik等人，1988，PNAS USA,第85卷，第4506-4510頁(yè))。斑塊(Plaques)也含有源自淀粉樣前體蛋白(APP)異常加工(processing)的細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白原纖維(參見例如Kang等人，1987, Nature,第 325 卷，第 733 頁(yè))。由 Wischik 等人撰寫的文章(在 ‘Neurobiology ofAlzheimer’s disease，中，第 2 版，2000，Eds.Dawbarn, D.和 Allen, S.J.，The Molecularand Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford)中詳細(xì)討論了 τ蛋白在神經(jīng)變性癡呆發(fā)病機(jī)理中的可能作用。τ (蛋白)正常形成的缺失、病理性PHF的累積和額中部皮質(zhì)中突觸的缺失都與相關(guān)認(rèn)知缺損有關(guān)。而且，突觸缺失和錐體細(xì)胞缺失都與τ -反應(yīng)性神經(jīng)原纖維病理(neurofibrillary pathology)的形態(tài)測(cè)定(morphometric measures)相關(guān)聯(lián),其在分子水平類似于阿爾茨海默氏病中τ蛋白池(protein pool)從可溶形式到聚合形式(即PHF)的幾乎總體再分配。
[0011]τ蛋白以可變剪接同工型(alternatively-spliced isoforms)存在,其含有3或4個(gè)對(duì)應(yīng)于微管結(jié)合域的重復(fù)序列(參見例如Goedert, M等人，1989，EMBO J.，第8卷，第393-399 頁(yè)；Goedert, M 等人，1989，Neuron,第 3 卷，第 519-526 頁(yè))。PHF 中的 τ 蛋白經(jīng)蛋白水解加工成為核心域(參見例如Wischik，C.M等人，1988, PNAS USA,第85卷，4884-4888頁(yè)；Wischik 等人，1988，PNAS USA,第 85 卷，第 4506-4510 頁(yè)；Novak, M 等人，1993，EMBOJ.,第12卷，第365-370頁(yè)),該核心域由重復(fù)域的相移版本(phase-shifted version)組成；僅三個(gè)重復(fù)域參與穩(wěn)定的τ - τ相互作用(參見例如Jakes，R等人，1991，EMBO J.，第10卷，第2725-2729頁(yè))。一旦形成,PHF-樣τ聚集體(aggregate)作為種子,用于進(jìn)一步捕獲蛋白并且為全長(zhǎng)τ蛋白的蛋白酶解加工提供模板(template)(參見例如Wischik等人，1996，PNAS USA,第 93 卷，第 11213-11218 頁(yè))。
[0012]在τ加入的PHF的重復(fù)域中觀察到相移(phase shift)，這說明所述重復(fù)域在合并進(jìn)入絲的過程中歷經(jīng)了一個(gè)經(jīng)誘導(dǎo)的構(gòu)象變化(conformational change)。一般認(rèn)為,在AD發(fā)病初始的過程中這種構(gòu)象變化可以通過τ (蛋白)與病理物質(zhì)如受損的膜蛋白或變異的膜蛋白結(jié)合而引發(fā)(參見例如Wischik, C.M等人，1997，in“Microtubule_associatedproteins !modifications in disease，，, Eds.Avila, J.，Brandt, R.和 Kosik, K.S.(HarwoodAcademic Publishers, Amsterdam) 185-241 頁(yè))。
[0013]在PHF形成和累積的過程中，PHFs首先組裝，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)形成無(wú)定形的聚集體，很有可能是從早期的τ低聚物形成無(wú)定形的聚集體，所述早期的τ低聚物在PHF組裝之前或組裝的過程中被截短(truncated)(參見例如Mena, R等人，1995, Acta Neuropathol.,第89 卷，第 50-56 頁(yè)；Me`na, R 等人，1996，Acta Neuropathol.,第 91 卷，第 633-641 頁(yè))。這些細(xì)絲然后繼續(xù)形成典型的細(xì)胞內(nèi)NFTs。這種狀態(tài)下，所述PHF由經(jīng)截短的τ核和含有全長(zhǎng)τ的絨毛狀外殼(fuzzy coat)組成(參見例如Wischik等人，1996，PNAS USA,第93卷，第11213-11218頁(yè))。所述組裝過程是指數(shù)級(jí)的，該過程消耗具有正常功能τ的細(xì)胞池(cellular pool)并誘導(dǎo)合成新的τ來彌補(bǔ)這種缺陷(參見例如Lai, R.Y.K等A , 1995, Neurobiology of Ageing,第 16 卷，N0.3，第 433-445 頁(yè))。最終,神經(jīng)元的功能缺損發(fā)展為細(xì)胞死亡，留下的是細(xì)胞外NFT。細(xì)胞死亡與細(xì)胞外NFT的數(shù)目高度相關(guān)(參見例如 Wischik et al., in ‘Neurobiology of Alzheimer’s disease，，第二版，2000，Eds.Dawbarn, D.和 Allen, S.J.，The Molecular and Cellular Neurobiology Series, BiosScientific Publishers, Oxford)。隨著纏結(jié)(tangles)被擠出進(jìn)入細(xì)胞外空間，神經(jīng)元的絨毛狀外殼會(huì)漸進(jìn)性缺失，并伴隨相應(yīng)的N-端τ免疫活性的缺失，但與PHF核有關(guān)的τ免疫活性仍保留(參見例如 Bondareff, V 等人,1994, J.Neuropath.Exper.Neurol.,第 53卷，N0.2，第 158-164 頁(yè))。
[0014]先前已經(jīng)證明，二氨基吩噻嗪類化合物抑制τ蛋白聚集和破壞PHF結(jié)構(gòu)，并逆轉(zhuǎn)PHF核的蛋白水解穩(wěn)定性(參見例如W096/30766，F(xiàn) Hoffman-LaRoche)。這些化合物經(jīng)披露用于治療或預(yù)防各種疾病，包括治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病。其中，所述化合物包括:[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，該化合物通過治療而用在治療或預(yù)防人類或動(dòng)物的方法中，其中所述化合物選自:ETC、DEMTC、DMETC、DEETC、MTZ、ETZ、MT 1、MT 1.H1、ET1、ET1.H1、MTN 和 ETN。
2.一種化合物，該化合物用在治療或預(yù)防患者中的T蛋白病的方法中，其中所述化合物選自:ETC、DEMTC、DMETC、DEETC、MTZ、ETZ、MT 1、MT 1.H1、ET1、ET1.H1、MTN 和 ETN。
3.一種化合物，該化合物用在治療或預(yù)防患者中的T蛋白聚集疾病的方法中，其中所述化合物選自:ETC、DEMTC、DMETC、DEETC、MTZ、ETZ、MT 1、MT 1.H1、ET1、ET1.H1、MTN 和 ETN。
4.一種化合物，該化合物用在治療或預(yù)防患者中的阿爾茨海默氏病(AD)、匹克病、進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)、額顳癡呆(FTD)、與染色體17相關(guān)的帕金森綜合征(FTDP-17)、去抑制-癡呆-帕金森-萎縮綜合征(DDPAC)、核-腦橋-黑質(zhì)變性(PPND)、ALS-關(guān)島癡呆綜合征、核-黑質(zhì)-蒼白球變性(PNLD)或皮質(zhì)-基底變性(CBD)的方法中，其中所述化合物選自:ETC、DEMTC、DMETC、DEETC、MTZ、ETZ、MT 1、MT 1.H1、ET1、ET1.H1、MTN 和 ETN。
5.一種化合物，該化合物用在治療或預(yù)防患者中的阿爾茨海默氏病(AD)的方法中，所述化合物選自:ETC、DEMTC、DMETC、DEETC、MTZ、ETZ、MT 1、MT 1.H1、ET1、ET1.H1、MTN 和 ETN。
6.化合物在制備用在治療或預(yù)防患者T蛋白病的方法中的藥物中的用途，其中所述化合物選自:ETC、DEMTC、DMETC、DEETC、MTZ、ETZ、MT 1、MT 1.H1、ET1、ET1.H1、MTN 和 ETN。
7.化合物在制備用在治療或預(yù)防患者中的T蛋白聚集疾病的方法中的藥物中的用途，其中所述化合物選自:ETC、DEMTC、DMETC、DEETC、MTZ、ETZ、MT 1、MT1.H1、ET1、ET1.H1、MTN 和 ETN。
8.化合物在制備用在治療或預(yù)防患者中的下述疾病方法中的藥物中的用途，所述疾病為阿爾茨海默氏病(AD)、匹克病、進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)、額顳癡呆(FTD)、與染色體17相關(guān)的帕金森綜合征(FTDP-17)、去抑制-癡呆-帕金森-萎縮綜合征(DDPAC)、核-腦橋-黑質(zhì)變性(PPND)、ALS-關(guān)島癡呆綜合征、核-黑質(zhì)-蒼白球變性(PNLD)或皮質(zhì)-基底變性(CBD)，其中所述化合物選自:ETC、DEMTC、DMETC、DEETC、MTZ、ETZ、MT1、MT1.H1、ET1、ET1.H1、MTN 和 ETN。
9.權(quán)利要求6至8任一所述的用途，其中所述藥物為劑量單位，所述劑量單位含有20至300mg量的所述化合物和可藥用的載體、稀釋劑或賦型劑。
10.化合物在制備用 在診斷或預(yù)測(cè)患者T蛋白病方法中的診斷劑或預(yù)測(cè)劑中的用途，其中所述化合物選自:ETC、DEMTC、DMETC、DEETC、MTZ、ETZ、MT1、MT1.H1、ET1、ET1.H1、MTN和ETN ;并且其中所述化合物與一種或多種可檢測(cè)的標(biāo)記結(jié)合、連接、螯合或聯(lián)合。
【文檔編號(hào)】A61K31/5415GK103641794SQ201310514618
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2007年3月28日 優(yōu)先權(quán)日:2006年3月29日
【發(fā)明者】克勞德.M.維?？? 珍妮特.E.里卡德, 查爾斯.R.哈林頓, 戴維.霍斯利, 約翰.M.D.斯托雷, 科林.馬歇爾, 詹姆斯.P.辛克萊爾 申請(qǐng)人:維斯塔實(shí)驗(yàn)室有限公司