一種治療代償期肝硬化的軟肝丸的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及治療代償期肝硬化的軟肝丸，可有效解決治療代償期肝硬化的用藥問題，其解決的技術(shù)方案是，采用以下原料藥物制成：鱉甲140-160g、穿山甲140-160g、生牡蠣430-470g、桃仁40-50g、龜甲70-80g和雞內(nèi)金140-160g，粉碎，過100-200目篩成細粉，以水泛丸，烘干，即得，本發(fā)明原料豐富，易生產(chǎn)，服用方便，效果好，無副作用，是治療代償期肝硬化藥物上的創(chuàng)新，有巨大的經(jīng)濟和社會效益。
【專利說明】一種治療代償期肝硬化的軟肝丸
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是一種治療代償期肝硬化的軟肝丸。
【背景技術(shù)】
[0002]肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害。在臨床上可分為代償期肝硬化和失代償期肝硬化。代償期肝硬化是指各種致病因素作用于肝臟，引起肝臟的彌漫性損害，使肝細胞變性壞死，網(wǎng)狀蛋白支撐結(jié)構(gòu)塌陷，修復(fù)過程中結(jié)締組織增生，殘存肝細胞被纖維隔包繞成為再生結(jié)節(jié)，最終導(dǎo)致原有的肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，形成假小葉，在此基礎(chǔ)上肝臟正常的合成代謝機制紊亂。據(jù)統(tǒng)計分析，我國70%的肝硬化患者乙肝表面抗原陽性，82%的患者以前有過乙肝病毒感染，10%~19%的患者與酒精性肝炎有關(guān)。病理組織學(xué)上有廣泛的肝細胞壞死、殘存肝細胞結(jié)節(jié)性再生、結(jié)締組織增生與纖維隔形成，導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和假小葉形成，肝臟逐漸變形、變硬而發(fā)展為肝硬化。早期由于肝臟代償功能較強可無明顯癥狀，后期則以肝功能損害和門脈高壓為主要表現(xiàn)，并有多系統(tǒng)受累，晚期常出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染、脾功能亢進、腹水、癌變等并發(fā)癥。因此，積極治療代償期肝硬化，可有效改善肝臟功能及形態(tài)，對阻止疾病進一步發(fā)展為失代償及其并發(fā)癥具有重要意義。
[0003]肝硬化系一常見疾病，發(fā)病率較高，占12%~30.8%。發(fā)病年齡以21~50歲為多，男性多見。近年來，由于病毒性肝炎、酗酒等因素，肝硬化發(fā)病率有所增加。西方發(fā)達國家以酒精性肝硬化為主，占肝硬化所有患者的2/3以上，我國則以病毒性肝炎為主，其次為血吸蟲病性。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，80%以上的患者既往有過乙型肝炎病毒感染，約70%的肝硬化患者HBsAg陽性，僅10%~20%的患者與酒精性肝炎有關(guān)，但有逐漸增加的趨勢。在病毒性肝炎中主要由乙型肝炎和丙型肝炎引起。目前，中國慢性乙型肝炎病人約為2000萬人，其中近25%~30%慢性乙肝病人可發(fā)展為肝硬化，15%肝硬化可發(fā)展為失代償期肝硬化，5%~20%可發(fā)展為肝細胞性肝癌；代償期肝硬化病人5年存活率為55%，失代償期肝硬化病人5年存活率為14%。肝硬化現(xiàn)為我國常見的慢性肝病之一，嚴重危害人民健康。肝臟炎癥反復(fù)發(fā)作，同時進行自身修復(fù)，纖維結(jié)締組織增生，膠原沉著，逐漸演變?yōu)楦斡不８斡不瘜儆诟闻K炎癥終末期表現(xiàn)，癥狀復(fù)雜多變，可涉及到機體的多個系統(tǒng)，且并發(fā)癥多而復(fù)雜，治療頗為棘手。國內(nèi)外許多學(xué)者都在積極探索肝硬化治療方法，有效的肝硬化治療方法應(yīng)該是一個綜合性方案，但阻止肝臟炎癥向肝硬化發(fā)展仍是一個較重要的部分，有報道秋水仙堿、D —青霉胺、馬洛替酯等藥物具有抗肝纖維化的作用，其中秋水仙堿曾一度被認為具有抑制基質(zhì)生成的作用，并曾應(yīng)用于一些病例，但由于療效不佳，毒副作用較大，臨床應(yīng)用受到極大的限制。近年來，中醫(yī)藥已成為國內(nèi)治療肝硬化，尤其是代償期肝硬化，改善肝臟功能，縮小結(jié)節(jié)的主要手段之一。但由于種種原因，至今尚未見有效用于治療代償期肝硬化的中藥，因此，治療代償期肝硬化藥物上的創(chuàng)新勢在必行。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]針對上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種治療代償期肝硬化的軟肝丸，可有效解決治療代償期肝硬化的用藥問題。
[0005]本發(fā)明解決的技術(shù)方案是，中醫(yī)認為，代償期肝硬化是肝功能失調(diào)，而產(chǎn)生結(jié)節(jié)形成的，因此，其治療應(yīng)以軟堅散結(jié)，活血化瘀為治療原則，據(jù)此，本發(fā)明采用以下原料藥物制成:鱉甲140-160g、穿山甲140-160g、生牡蠣430-470g、桃仁40-50g、龜甲70-80g和雞內(nèi)金140-160g，粉碎，過100-200目篩成細粉，以水泛丸，烘干，即得(分裝存放)。
[0006]本發(fā)明原料豐富，易生產(chǎn)，服用方便，效果好，無副作用，是治療代償期肝硬化藥物上的創(chuàng)新，有巨大的經(jīng)濟和社會效益。
【具體實施方式】
[0007]以下結(jié)合實施例對本發(fā)明的【具體實施方式】作詳細說明。
[0008]實施例1
本發(fā)明在具體實施中，可由以下原料藥物制成:鳘甲150g、穿山甲150g、生牡販450g、桃仁45g、龜甲75g和雞內(nèi)金150g，粉碎，過100目篩成細粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得(分裝，陰涼處存放，以下同)。
[0009]實施例2
本發(fā)明在具體實施中，可由以下原料藥物制成:鳘甲140g、穿山甲140g、生牡販430g、桃仁40g、龜甲70g和雞內(nèi)金140g，粉碎，過150目篩成細粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
[0010]實施例3` 本發(fā)明在具體實施中，可由以下原料藥物制成:鳘甲160g、穿山甲160g、生牡販470g、桃仁50g、龜甲80g和雞內(nèi)金160g，粉碎，過200目篩成細粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
[0011]實施例4
本發(fā)明在具體實施中，還可由以下原料藥物制成:鱉甲145g、穿山甲155g、生牡蠣440g、桃仁48g、龜甲73g和雞內(nèi)金155g，粉碎，過200目篩成細粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
[0012]實施例5
本發(fā)明在具體實施中，還可由以下原料藥物制成:鱉甲155g、穿山甲145g、生牡蠣460g、桃仁42g、龜甲78g和雞內(nèi)金145g，粉碎，過120目篩成細粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
[0013]在上述原料藥物中，其中:
鱉甲:滋陰潛陽，退熱除蒸，軟堅散結(jié)；穿山甲:活血散結(jié)，通經(jīng)下乳，消癰潰堅；生牡蠣:平肝潛陽，重鎮(zhèn)安神，軟堅散結(jié)，收斂固澀；桃仁:活血祛瘀，潤腸通便；龜甲:滋陰潛陽，益腎健骨，養(yǎng)血補心；雞內(nèi)金:消食健胃，澀精止遺，藥物間的互相支持，并經(jīng)科學(xué)制備，具有軟堅散結(jié)，活血化瘀之功效，有效用于治療代償期肝硬化，并經(jīng)臨床試驗取得了滿意的效果，有關(guān)實驗資料如下:
一、選擇病例的標準
肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再牛結(jié)節(jié)形成為特征的慢性肝病，是我國常見疾病和主要死亡病因之一。在我國，肝硬化發(fā)病高峰年齡為40-50歲，病毒性肝炎是我國肝硬化的主要病因，占我國肝硬化的40% _65%，最常見的是乙型肝炎。據(jù)統(tǒng)計我國HBV攜帶者有1.3億，慢性乙型肝炎患者約3600萬人，這些患者大多存在不同程度的肝纖維化改變。一般把早期肝硬化，肝功正常或輕度異常，可有門脈高壓，但沒有腹水，肝性腦病或上消化道出血的叫做代償期肝硬化；代償期肝硬化，臨床表現(xiàn)與慢性乙型肝炎相似，往往需要行肝穿病理檢查來區(qū)分。代償期肝硬化癥狀不明顯，缺乏特異性，勞累及情緒波動后出現(xiàn)癥狀，休息或治療后好轉(zhuǎn)。常見癥狀有食欲不振、乏力、惡心、腹瀉、厭油膩、腹脹、肝脾輕度腫大、血管痣，肝區(qū)不適等。
[0014]根據(jù)臨床癥狀和體征，代償期肝硬化在中醫(yī)屬脅痛、瘕積、積聚范疇。中醫(yī)病因病機分析:濕熱疫毒內(nèi)侵肝膽，我國肝硬化的主要病因是病毒性肝炎，而感受濕熱疫毒是病毒性肝炎的主要病因。飲食不當，脾胃受損，過食肥甘厚味，或辛辣刺激之品，可以釀生濕熱，損傷脾胃，而醇酒厚味，更能直接傷肝。如脾胃素虛，復(fù)加飲食不節(jié)，更傷脾胃，從而致運化失健，水氣聚而生濕，郁而化熱。濕熱之邪，膠滯不解，凝滯難化，阻滯氣機，氣機不利，血行被遏，形成氣滯血瘀，日久導(dǎo)致積塊形成。郁怒傷肝，氣滯絡(luò)痹，情志抑郁，或暴怒傷肝，肝失條達，疏泄不利，則氣阻絡(luò)痹，不通則痛。蟲毒阻絡(luò)，隧道不通。感染瘧原蟲、血吸蟲等，久瘧不愈，氣血瘀滯，痰濁凝結(jié)，壅于脅下而成瘧母；血吸蟲毒感染未能及時治療，內(nèi)傷肝脾，肝絡(luò)阻塞，隧道不通，血不養(yǎng)肝，氣滯血瘀。正氣虛弱、病邪難祛，患者先天稟賦不足，腎精不充；或體質(zhì)差異，后天失養(yǎng)，脾失運化，易受邪傷。代償期肝硬化病機主要是氣滯血瘀，肝脾功能失調(diào)。所涉及的病變臟腑主要是肝、脾，病理性質(zhì)屬本虛標實。
[0015]二、診斷標準
1.西醫(yī)診斷標準(參考2000年中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》及2005年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中關(guān)于肝硬化代償期的部分)。
[0016](1)、臨床診斷
肝硬化代償期:指早期肝硬化，一般屬Child-Pugh A級。雖可有輕度乏力、
食欲減少或腹脹癥狀，但無明顯肝功能衰竭表現(xiàn)。血清白蛋白降低，但仍> 35g/L，膽紅素≤35 μ mol/L,凝血酶原活動度多大于60%。血清ALT及AST輕度升高，AST可高于ALT，Y-GT可輕度升高?？捎虚T脈高壓癥，如輕度食管靜脈曲張，但無腹水、肝性腦病或上消化道出血。
[0017]根據(jù)肝臟炎癥活動情況，可將肝硬化區(qū)分為:
活動性肝硬化:慢性肝炎的臨床表現(xiàn)依然存在，特別是ALT升高；黃疸，白蛋白水平下降，脾進行性增大，并伴有門脈高壓癥。
[0018]靜止性肝硬化:ALT正常，無明顯黃疸，脾大，伴有門脈高壓癥、血清白蛋白水平低。
[0019]②肝硬化影像學(xué)診斷:B超檢查可見肝臟縮小，肝表面明顯凹凸不平，鋸齒狀或波浪狀，肝邊緣變鈍，肝實質(zhì)回聲不均、增強，呈結(jié)節(jié)狀，門脈和脾靜脈內(nèi)徑增寬，肝靜脈變細，扭曲，粗細不均，腹腔內(nèi)可見液性暗區(qū)。
[0020](2)、病原學(xué)診斷
乙肝肝硬化:有以下任何一項陽性者，可診斷:①血清HBsAg陽性；②血清
HBVDNA陽性血清抗-HBcIgM陽性；④肝內(nèi)HBcAg和/或HBsAg陽性，或HBVDNA陽性。
[0021]丙肝肝硬化:血清抗-HCV陽性，或血清和/或肝內(nèi)HCV-RNA陽性者可診斷。
[0022]其他肝硬化:包括酒精性、血吸蟲性、肝吸蟲性、自身免疫性及代謝性肝硬化等。
[0023](3)組織病理學(xué)診斷
①活動性肝硬化:肝硬化伴明顯炎癥，包括纖維間隔內(nèi)炎癥，假小葉周圍碎屑壞死及再生結(jié)節(jié)內(nèi)炎癥病變。
[0024]^靜止性肝硬化:假小葉周圍邊界清楚，間隔內(nèi)炎癥細胞少，結(jié)節(jié)內(nèi)炎癥輕。
[0025]2.中醫(yī)證候診斷標準
參照國家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布的《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》及國家藥品監(jiān)督管理局制定《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》、普通高等教育“十一五”國家級規(guī)劃教材田德祿主編《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中血瘀證的診斷標準。
[0026]血瘀證
主癥:脅肋刺痛，痛有定處，肝脾腫大，蜘蛛痣，肝掌，舌質(zhì)紫黯或有瘀斑、瘀點。
[0027]次癥:面色晦暗，肌膚甲錯，脈弦澀或澀。
[0028]具備主癥兩項,或主癥I項,次癥2項即可診斷。
[0029]三、治療方案
設(shè)對照組和治療組，對照組口服一般護肝藥(如復(fù)方益肝靈、21 —金維他、甘草甜素等)及對癥支持治療；治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上，加服軟肝丸I次6g，I天3次。兩組治療療程均為3個月，統(tǒng)計療效。
[0030]四、療效評定標準
參考國家藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》及中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》及2005年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》制定總體療效評價及各指標療效評價。
[0031]1.評價標準
(I)療效標準
主要療效標準:中醫(yī)癥狀體征治療前后的變化情況。
[0032]次要療效指標:實驗室指標、肝脾影像學(xué)指標。
[0033](2)證候評價指標
顯效:癥狀、體征完全消失，證候積分減少> 70%。
[0034]好轉(zhuǎn):主要癥狀、體征消失或明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少> 30%。
[0035]無效:未達到好轉(zhuǎn)標準或惡化者。
[0036]實驗室指標、影像學(xué)指標評價標準
顯效:療程結(jié)束時,①肝脾腫大穩(wěn)定不變，無叩痛及壓痛②肝功能(ALT、膽紅素、A/G)恢復(fù)正常③以上兩項指標保持穩(wěn)定半年至一年。
[0037]好轉(zhuǎn):療程結(jié)束時，①肝脾腫大穩(wěn)定不變，無叩痛及壓痛③肝功能(ALT、膽紅素、A/G)下降幅度>50%而未完全正常
無效:未達到好轉(zhuǎn)標準或惡化者。
[0038]中醫(yī)癥狀體征治療前后的變化情況采用《中醫(yī)四診資料分級量化表》，實驗室指標評價采用檢測肝功能、血常規(guī)變化的方法進行評價，影像學(xué)指標評價采用B超檢查肝脾前后變化情況的方法進行評價。
[0039]五、統(tǒng)計學(xué)處理
2010年4月~2012年I月收集符合代償期肝硬化西醫(yī)診斷標準，同時符合血瘀證的患者78例。隨機分為治療組40例，其中男31例，女9例，平均年齡40.2 士 8.1歲；病程I~15年。對照組38例，其中男30例，女8例；平均年齡41.3 士 7.8歲；病程I~14年。兩組臨床資料比較無顯著性差異(P>0.05 )，具有可比性。按照本發(fā)明給出的治療方案進行治療，統(tǒng)計處理結(jié)果如下:
檢測指標:兩組患者均觀察治療前后中醫(yī)證候癥狀(如脅痛、乏力、納差、身目黃染、赤縷紅絲、脅下積塊)變化，肝功能(ALT、AST、ALB、TB IL )，肝纖維化四項(HA、LN、I V.C、PC III)以及肝脾影像學(xué)(門靜脈主干直徑增寬例數(shù)、脾厚增加例數(shù)、脾靜脈直徑增寬例數(shù))變化等相關(guān)指標。
[0040]統(tǒng)計學(xué)方法:數(shù)據(jù)采用SPSS13.0 for windows統(tǒng)計分析軟件處理,數(shù)據(jù)以均數(shù)土標準差(I 土s)表不,檢驗樣本是否符合正態(tài)分布,并進行方差齊性檢驗。屬正態(tài)分布總
體者采用配對t檢驗或成組t檢驗；非正態(tài)分布總體者采用秩和檢驗。
[0041]兩組治療前后中醫(yī)證候癥狀變化比較見表1，治療后兩組脅痛、乏力、納差、身目黃染均有改善，赤縷紅絲無變化。治療組與對照組比，脅痛、肋下積塊改善有顯著性差異(P<0.05 ) O
[0042]兩組治療前后肝功能變化見表2，兩組治療后ALT、AST、TBiL均有不同程度下降，治療組TBiL下降較對照組明顯，且治療組治療后ALB回升，但改善幅度與對照組比較無顯著差異(P>0.05)。
[0043]兩組治療前后血 清肝纖維化指標變化見表3，治療后治療組HA，LN，IV.C和PCIII明顯下降，與對照組比較，有顯著差異(P〈0.05)。
[0044]兩組治療前后肝脾影像學(xué)變化比較見表4，治療后治療組門靜脈主干直徑、脾厚、脾靜脈直徑增高例數(shù)下降，與對照組比較，有顯著差異(P〈0.05)。
[0045]表1兩組治療前后中醫(yī)證候癥狀變化比較
__m乏力納差身_黃染赤紅絲 _下積塊
38 40 31 254035
mm 4) 1111.A................…
_ 療后 3 5 厶 2Δ 9Δ4023
猜_ 34 3? 30 243832
纖 m--------------
_ ff 療后 I 14 I 14 丨 3 I 163831
治療后與對照組比▲?〈().05，ΔΡ>0.05 表2兩組治療前后 肝功能變化U 土s)
【權(quán)利要求】
1.一種治療代償期肝硬化的軟肝丸，其特征在于，采用以下原料藥物制成:鱉甲140-160g、穿山甲140-160g、生牡蠣430_470g、桃仁40_50g、龜甲70_80g和雞內(nèi)金140-160g，粉碎，過100-200目篩成細粉，以水泛丸，烘干，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療代償期肝硬化的軟肝丸，其特征在于，由以下原料藥物制成:鱉甲150g、穿山甲150g、生牡蠣450g、桃仁45g、龜甲75g和雞內(nèi)金150g，粉碎，過100目篩成細粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療代償期肝硬化的軟肝丸，其特征在于，由以下原料藥物制成:鱉甲140g、穿山甲140g、生牡蠣430g、桃仁40g、龜甲70g和雞內(nèi)金140g，粉碎，過150目篩成細粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療代償期肝硬化的軟肝丸，其特征在于，由以下原料藥物制成:鱉甲160g、穿山甲160g、生牡蠣470g、桃仁50g、龜甲80g和雞內(nèi)金160g，粉碎，過200目篩成細粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療代償期肝硬化的軟肝丸，其特征在于，由以下原料藥物制成:鱉甲145g、穿山甲155g、生牡蠣440g、桃仁48g、龜甲73g和雞內(nèi)金155g，粉碎，過200目篩成細粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療代償期肝硬化的軟肝丸，其特征在于，由以下原料藥物制成:鱉甲155g、穿山甲145g、生牡蠣460g、桃仁42g、龜甲78g和雞內(nèi)金145g，粉碎，過120目篩成細粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
【文檔編號】A61P1/16GK103494907SQ201310443782
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月26日
【發(fā)明者】趙文霞, 陳天朝, 馬素平, 李艷敏, 劉江凱, 張照蘭, 劉君穎 申請人:河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院