一種復(fù)方α-酮酸片及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種不含滑石粉的復(fù)方α-酮酸片及其制備工藝，該方法制備的片劑可壓性良好，片劑外表美觀，崩解速度快，溶出度高，長(zhǎng)期放置穩(wěn)定性高。本發(fā)明采用干法制粒的方法，避免了各組分之間接觸水或者其他潤(rùn)濕劑，能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定放置而且保證了有效成分的含量。處方中優(yōu)化了聚乙二醇的含量，并保證處方中不含有滑石粉或者與滑石粉有相近成分的類似物，不需要加入崩解劑,解決了傳統(tǒng)生產(chǎn)中濕法制粒過程中的成團(tuán)現(xiàn)象和粘性較大的難題，保證了用藥的安全性，使該產(chǎn)品能以優(yōu)質(zhì)量高安全性穩(wěn)定生產(chǎn)。
【專利說明】—種復(fù)方α-酮酸片及其制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種復(fù)方α-酮酸片及其制備工藝，具體涉及一種不含滑石粉的復(fù)方α-酮酸片及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]慢性腎臟病是一種緩慢發(fā)展相對(duì)良性的疾病，但若未能及時(shí)有效診治，均可導(dǎo)致病情惡化進(jìn)展或隨病程遷延，發(fā)展成為慢性腎功能不全、腎衰竭，最終形成尿毒癥。目前其發(fā)病率有日益增加的趨勢(shì)，并且大多數(shù)患者對(duì)自身病情往往不自知，嚴(yán)重危害人類的健康。
[0003]復(fù)方α -酮酸片是一種在治療慢性腎臟病上有顯著療效的藥物，用于預(yù)防和治療因慢性腎功能不全而造成蛋白質(zhì)代謝失調(diào)引起的損害。該藥是以必須氨基酸活性成分配合α-酮或帶有碳鏈結(jié)構(gòu)的必需氨基酸的α-羥基酸為比例而設(shè)計(jì)的。其中五種必需氨基酸分別為:L-賴氨酸醋酸鹽、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸和L-酪氨酸；α -酮或α -羥基酸為4種酮代氨基酸鈣和I種羥代氨基酸鈣，分別為:α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣。
[0004]復(fù)方α -酮酸片可以為慢性腎臟病患者提供必須氨基酸并且能夠盡量減少氨基氮的攝入。酮或羥基酸被酶的轉(zhuǎn)氨基作用合成相應(yīng)的L-氨基酸以分解尿素。配合低蛋白飲食，可以糾正有毒的氮質(zhì)代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的貯留及由于蛋白質(zhì)攝取量低導(dǎo)致的體內(nèi)必需氨基酸缺乏，通過重復(fù)利用含氮代謝產(chǎn)物促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，改善氮平衡和血氨基酸的不平衡狀態(tài)，為慢性腎功能不全患者贏得寶貴的治療時(shí)間。
[0005]滑石粉因其良好的潤(rùn)滑作用被運(yùn)用到片劑的輔料當(dāng)中，但是研究發(fā)現(xiàn):滑石粉生產(chǎn)中殘留的石棉對(duì)人體有較強(qiáng) 的致癌作用。石棉和滑石同屬硅酸鹽類，它們常常共同存在于蛇紋巖中埋藏在地下，因而在自然形態(tài)下，滑石中常常含有石棉成分。石棉纖維對(duì)人體有害，它是一種非常細(xì)小，肉眼幾乎看不見的纖維，當(dāng)這些細(xì)小的纖維進(jìn)入人體內(nèi)，不僅會(huì)導(dǎo)致肺部纖維化，形成石棉肺，而且很容易誘發(fā)支氣管肺癌、胸腹膜間皮瘤和其他惡性腫瘤。與石棉有關(guān)的疾病癥狀，往往會(huì)有很長(zhǎng)的潛伏期，可能在暴露于石棉大約10至40年才出現(xiàn)(肺癌一般15~20年、間皮瘤20~40年)。WHO的附屬機(jī)構(gòu)國(guó)際癌癥研究組織(IARC)已經(jīng)宣布石棉是第一類致癌物質(zhì)。多數(shù)國(guó)家(特別是發(fā)達(dá)國(guó)家)都傾向逐漸減用甚至禁用石棉，并且對(duì)存在潛在致癌性的石棉污染進(jìn)行管制。鑒于2012年發(fā)生的“毒膠囊”事件，我們?cè)谄瑒┑纳a(chǎn)中應(yīng)該慎用滑石粉，最好是生產(chǎn)不含滑石粉的片劑，以保證用藥的安全性。
[0006]專利201110437147公開了一種復(fù)方α -酮酸片及其制備工藝，其利用將主藥中酸堿性成分分開濕法制粒的工藝。因?yàn)樵纤幬泵黠@，采用濕法制粒，所以放大生產(chǎn)時(shí)崩解時(shí)間的穩(wěn)定性控制，設(shè)備環(huán)境控制均需要相當(dāng)苛刻的控制，加大了生產(chǎn)成本，而且用有機(jī)試劑作為潤(rùn)濕劑需要防爆，生產(chǎn)安全性要求高，另外處方中加有10-12mg的滑石粉，患者服用可能產(chǎn)生潛在的致癌作用。
[0007]專利201010193155公開了一種治療慢性腎臟病的復(fù)方制劑及其制備方法，其制粒方法也是使用濕法制粒，生產(chǎn)條件要求苛刻。另外處方中加入了 29mg的聚乙二醇作為酮酸鈣部分的抗粘劑，但是聚乙二醇在其中也充當(dāng)了粘合劑的成分，實(shí)際壓片過程中壓力較大的時(shí)候粘沖現(xiàn)象會(huì)很嚴(yán)重，聚乙二醇的量可以適當(dāng)降低。另外，其處方中滑石粉的量更是達(dá)到了 33mg，滑石粉中如果殘留的石棉成分過多則會(huì)暴露出用藥安全的問題。
[0008]目前現(xiàn)有的復(fù)方α-酮酸片制劑專利均采用濕法制粒制備，在濕法制粒工藝中，要考慮粘合劑加入的比例，原料藥的嚴(yán)重吸潮現(xiàn)象，顆粒的干燥時(shí)間，控制有機(jī)試劑的防爆，生產(chǎn)工序復(fù)雜，能耗高，生產(chǎn)成本增加；而且原料藥中酮酸鈣組分粘性大,濕法制粒后，物料容易粘附在設(shè)備上，給儀器清洗帶來不便，清洗儀器的污水也會(huì)對(duì)環(huán)境污染有一定影響，本制劑濕法制粒干燥后顆粒蓬松度不一樣，導(dǎo)致產(chǎn)品生產(chǎn)不穩(wěn)定。
[0009]因此我們?cè)诖税l(fā)明一種用于生產(chǎn)復(fù)方α -酮酸片的干法制粒的處方和工藝非常有現(xiàn)實(shí)意義，而且我們考慮到了滑石粉中石棉的潛在致癌性，提供了一種不含滑石粉的復(fù)方α-酮酸片制劑及其制備工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的就是提供一種制備工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)穩(wěn)定，外觀優(yōu)美，溶出度好的復(fù)方α -酮酸片制劑及其制備工藝，另一個(gè)目的是提供一種安全的，不含滑石粉的酮酸片劑制備工藝。
[0011]本發(fā)明提供了一種治療慢性腎臟病的復(fù)方α-酮酸片制劑，該復(fù)方制劑的主藥成分包括4種酮代氨基酸鈣，I種羥代氨基酸鈣，5種氨基酸。其中α-消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣，L-賴氨酸醋酸鹽、L-蘇氨酸為偏堿性組分，L-色氨酸、L-組氨酸和L-酪氨酸為偏酸性組分。使用干法制粒，有利于生產(chǎn)中產(chǎn)品的質(zhì)量控制，并且能提高藥物穩(wěn)定性。
[0012]我們?cè)谠囼?yàn)的時(shí)候 發(fā)現(xiàn):采用干法制粒，制備過程中可以避開原料藥吸潮嚴(yán)重，制粒過程中粘度大的難題，得到的顆粒流動(dòng)性好，片劑物料混合非常均勻，提高了溶出度，增加了藥物存放的穩(wěn)定性。
[0013]我們分析其原理可能為:該制劑中原料藥組分復(fù)雜，吸潮嚴(yán)重。而且酮酸鈣組分粘性大，加入潤(rùn)濕劑進(jìn)行濕法制粒時(shí)，增大了物料間的粘性。但是當(dāng)我們改用干法制粒時(shí)，不需要潤(rùn)濕劑，使各組分之間能保證干燥的狀態(tài)，借助酮酸鈣本身的粘性和少量粘合劑即可制備出很好的顆粒。
[0014]而且我們還驚喜的發(fā)現(xiàn):將硬脂酸鎂分兩部分以一定的不同比例加入，不僅能保證干法制粒過程中，壓大片的時(shí)候不粘沖，而且在最后一步壓片的時(shí)候，物料依然有很好的流動(dòng)性，壓出的片劑表面光滑。我們也發(fā)現(xiàn)，采用該干法制粒工藝得到的片劑，在沒有加任何崩解劑的條件下，崩解時(shí)限和溶出度依然很好。
[0015]本發(fā)明是通過下述具體方案完成的:
[0016]本發(fā)明所述復(fù)方α -酮酸片制劑片芯由下列質(zhì)量份數(shù)的原料和輔料組成:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.一種復(fù)方α-酮酸片，該復(fù)方制劑的主藥成分包括4種酮代氨基酸鈣，I種羥代氨基酸鈣，5種氨基酸，分別為:α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣，L-賴氨酸醋酸鹽、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸和L-酪氨酸，其特征在于片芯由下列質(zhì)量份數(shù)的原料和輔料組成: α -酮纈氨酸鈣86mg α -消旋酮異亮氨酸鈣67mg α-酮亮氨酸鈣10lmg α -消旋羥蛋氨酸鈣59mg α -酮苯丙氨酸韓68mg L-賴氨酸醋酸鹽105mg L-組氨酸38mg L-蘇氨酸53mg L-色氨酸23mg L-酪氨酸30mg 聚乙二醇l-23mg 預(yù)膠化淀粉40-50mg PVP5-15mg 微粉硅膠2-10mg 硬脂酸鎂20-35mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方α-酮酸片，其特征在于:聚乙二醇為l_20mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方α-酮酸片，其特征在于:硬脂酸鎂為23-33mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方α-酮酸片，其特征在于:微粉硅膠為3_8mg。
5.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方α-酮酸片的制備方法，其特征在于，將主藥成分與輔料成分混合采用干法制粒，然后將該顆粒與至少一種潤(rùn)滑劑和/或至少一種助流劑混合，進(jìn)行壓片和包衣。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方α-酮酸片的制備方法，其特征在于，制備工藝如下: (1)稱取處方量的α-消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣，L-賴氨酸醋酸鹽、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸，預(yù)膠化淀粉，PVP，片重的0.5%_1%的硬脂酸鎂，過80目篩，等量遞加混合均勻，用干法制粒機(jī)進(jìn)行干法制粒，將所得初步成型片劑粉碎，過30目篩整粒，加入處方量聚乙二醇，微粉硅膠和片重的2.5%-3%的硬脂酸鎂，混勻，異型沖壓片得片芯； (2)將胃溶型歐巴代S溶于85%乙醇中，制得包衣液，在包衣鍋中對(duì)片芯進(jìn)行包衣，包衣后60°C鼓風(fēng)干燥半小時(shí)，包衣后片芯增重約3%，即得片劑。
7.權(quán)利要求5所述復(fù)方α-酮酸片的制備方法，其特征在于，將硬脂酸鎂分兩次以不同比例加入,分別為制粒中加入片重的0.5%-1%，壓片中加入片重的2.5%-3%。
【文檔編號(hào)】A61K47/36GK103463014SQ201310435761
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月23日
【發(fā)明者】張?zhí)旌? 李廣京, 王俊峰, 孫英華, 于坤坤, 朱萌, 何仲貴 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué), 山東威高藥業(yè)有限公司