用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑及其用途，該外用制劑按質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)由1-20%的凝血物、0.2-10%的鎮(zhèn)痛藥物、0.2-20%的促愈合物、0.005-10%的抗菌材料以及40-90%的藥用輔料組成，該外用制劑具有止血、鎮(zhèn)痛、促愈合、抗感染的多效作用，可以提高淺表性皮膚損傷的治療效果。
【專利說明】用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及用于淺表性皮膚損傷時(shí)止血、鎮(zhèn)痛、促愈合、抗感染的多效外用制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]止血是創(chuàng)傷救治和治療中的重要環(huán)節(jié)，對(duì)于病人的恢復(fù)和日?；顒?dòng)有著重要的影響。在創(chuàng)傷的治療中有多種止血法，如壓迫止血法、結(jié)扎止血法、電凝止血法、血管阻斷法、血管修復(fù)法及止血藥物的應(yīng)用。在皮膚損傷中，通常使用凝血物質(zhì)進(jìn)行止血，目前臨床常用的止血物質(zhì)或藥物包括?；蛑亟M凝血酶、血漿凝血因子F I1、ΥΠ、ΙΧ、X、氨甲環(huán)酸、魚精蛋白、去胺加壓素、氨基己酸等，這些凝血物質(zhì)的作用特點(diǎn)是作用機(jī)制明確，能夠作用于凝血過程的各個(gè)環(huán)節(jié)，凝血效果強(qiáng)大，能夠在較低濃度下產(chǎn)生很強(qiáng)的凝血效果。[0003]局部麻醉藥物如利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因、苯佐卡因，外用具有鎮(zhèn)痛、止癢作用，這些局部麻醉藥物透皮吸收良好，臨床上可應(yīng)用于小面積的輕度燒傷和淺ΙI燒傷。
[0004]納米級(jí)的金屬氧化物和金屬單質(zhì)的抗菌作用越來越受到廣泛的關(guān)注，這些無機(jī)材料具有廣譜的抗菌能力，對(duì)各種細(xì)菌、霉菌、酵母菌都有作用；無機(jī)材料不會(huì)快速溶出、揮發(fā)，因此具有長(zhǎng)效抗菌的作用；此外很多金屬元素都是人體所需的，長(zhǎng)期使用對(duì)人體的毒副作用較抗生素小。納米銀等外用制劑已經(jīng)在臨床上長(zhǎng)期使用，其安全性和有效性已得到證實(shí)。
[0005]淺表性皮膚損傷例如擦傷、碰傷、淺Ir燒傷等是日常生活中常見的損傷，通常會(huì)導(dǎo)致出血、疼痛、愈合難、感染等問題。淺表性皮膚損傷中由于神經(jīng)末梢暴露于刺激之下，創(chuàng)面會(huì)產(chǎn)生劇烈疼痛，此外創(chuàng)面出血如不及時(shí)處理也為病人的日?；顒?dòng)帶來不便。目前治療淺表性皮膚損傷的外用藥物例如磺胺嘧啶銀、聚維酮碘軟膏、云南白藥等均為單一功效(抗感染或止痛)的制劑，難以滿足治療需求。因此十分迫切要求開發(fā)一類兼具止血、鎮(zhèn)痛、促愈合、抗感染多重功效的外用制劑以提高創(chuàng)傷患者的救治率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑及其用途，該外用制劑具有止血、鎮(zhèn)痛、促愈合、抗感染的多效作用。
[0007]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案:
[0008]一種用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑，該外用制劑按質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)由1-20%的凝血物、0.2-10%的鎮(zhèn)痛藥物、0.2-20%的促愈合物、0.005-10%的抗菌材料以及40-90%的藥用輔料組成。
[0009]所述凝血物為凝血酶或纖維蛋白原中的一種或兩種，所述鎮(zhèn)痛藥物為局部麻醉藥，所述促愈合物為肝素鈉或尿囊素中的一種或兩種，所述抗菌材料為納米金屬或納米金屬氧化物中的一種或多種。[0010]所述凝血酶經(jīng)聚乙二醇共價(jià)修飾，纖維蛋白原經(jīng)聚乙二醇共價(jià)修飾。
[0011]所述鎮(zhèn)痛藥物為利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因或苯佐卡因中的一種或多種。
[0012]所述抗菌材料為納米銀、納米氧化鋅，納米氧化鎂或納米氧化鈣中的一種或多種，所述納米銀、納米氧化鋅，納米氧化鎂或納米氧化1丐的粒徑為l-100nm。
[0013]所述制劑為軟膏劑、膜劑、散劑、乳劑、溶液劑或凝膠劑。
[0014]所述凝膠劑的制備方法為:
[0015]①將卡波姆加入超純水中進(jìn)行自然溶脹得透明膠體，向透明膠體中加入甘油，然后攪拌均勻得溶膠；②將鎮(zhèn)痛藥物加入到所述溶膠中，然后用三乙醇胺調(diào)節(jié)PH至6-8 ;③經(jīng)過步驟②后，將凝血物、促愈合物及抗菌材料加入到所述溶膠中，攪拌混合均勻后再加超純水得混合物，將混合物攪拌均勻后脫氣、滅菌、灌封、包裝。
[0016]所述外用制劑按質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)由2-10%的經(jīng)聚乙二醇共價(jià)修飾的凝血酶、2-10%的經(jīng)聚乙二醇共價(jià)修飾的纖維蛋白原、0.2-2%的局部麻醉藥、0.013-0.067%肝素鈉、0.5-2%的尿囊素、0.01-2%的納米金屬或納米金屬氧化物以及70-90%的藥用輔料組成。
[0017]所述局部麻醉藥為利多卡因、丁卡因、丙胺卡因或苯佐卡因，所述納米金屬為納米銀，所述納米金屬氧化物為納米氧化鋅、納米氧化鎂或納米氧化鈣。
[0018]上述用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑在制備治療淺表性皮膚損傷藥物中的用途。
[0019]本發(fā)明的有益效果體`現(xiàn)在:
[0020]本發(fā)明所述外用制劑針對(duì)燒燙創(chuàng)傷等淺表性皮膚損傷的發(fā)生發(fā)展的相關(guān)環(huán)節(jié)，能有效預(yù)防和消除創(chuàng)面感染，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)而持久，抗炎作用強(qiáng)，并能有效的促進(jìn)創(chuàng)面愈合，本發(fā)明所述外用制劑的處方中選取了臨床已經(jīng)使用的藥效成分進(jìn)行組合，與中藥復(fù)方制劑相比藥效更加明確，安全性更好，并且本發(fā)明所述外用制劑的藥物組合在促愈合和抗感染方面具有協(xié)同作用。
【具體實(shí)施方式】
[0021]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
[0022]一種用于淺表性皮膚損傷時(shí)止血、鎮(zhèn)痛、促愈合、抗感染的多效外用制劑，包括醫(yī)學(xué)上可接受的凝血物、鎮(zhèn)痛藥物、促愈合物、抗感染材料以及藥用輔料。上述藥用輔料包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的載體，制劑中可含有卡波姆、甘油、三乙醇胺、聚乙二醇400等。
[0023]實(shí)施例1多效外用制劑(凝膠劑)處方及制備(以100g計(jì))
[0024]處方:利多卡因0.5g ;納米銀35mg ;聚乙二醇修飾的牛凝血酶5g ;聚乙二醇修飾的纖維蛋白原5g ;肝素鈉5000U (以每Img效價(jià)為150U計(jì))；尿囊素Ig ;卡波姆_9401g ;甘油20mL ;三乙醇胺1.5mL ;超純水余量。
[0025]制備工藝:
[0026]I)取處方量卡波姆-940加至超純水中后于4±2°C自然溶脹(>12h)，即制成透明膠體，向透明膠體中加入處方量甘油，攪拌均勻得溶膠，備用。
[0027]2)取處方量利多卡因于超純水中溶解，然后緩慢加入到上述溶膠中，并逐滴加入三乙醇胺調(diào)節(jié)pH至6-8。[0028]3)經(jīng)過步驟2)后，將處方量的凝血物(聚乙二醇修飾的纖維蛋白原以及聚乙二醇修飾的牛凝血酶)、促愈合物(肝素鈉以及尿囊素)及納米銀分別溶解，然后緩慢加入到溶膠中，攪拌使之混合均勻，加超純水至100g，攪拌均勻后脫氣、鈷-60照射滅菌，然后灌封、包裝，即得。
[0029]其中，經(jīng)聚乙二醇修飾的牛凝血酶以及纖維蛋白原的合成方法如下:
[0030]運(yùn)用活化的單甲氧基聚乙二醇(Monomethoxypolyethyleneglycol, mPEG)對(duì)牛凝血酶、纖維蛋白原進(jìn)行共價(jià)修飾，具體反應(yīng)條件如下:在0.05mM的Tris-HCl緩沖液(PH=7.8)中進(jìn)行孵育，mPEG與牛凝血酶的分子比為6:1 ；mPEG與纖維蛋白原的分子比例為7:1。參考[周建剛，譚遠(yuǎn)友.聚乙二醇對(duì)豬凝血酶的化學(xué)修飾及其效果分析.湖北農(nóng)業(yè)科學(xué)[J]，2009，48 (6): 1432-1435]。進(jìn)行修飾的原因是蛋白質(zhì)不穩(wěn)定，直接使用容易降解，修飾以后使得其穩(wěn)定性增加。
[0031]實(shí)施例2多效外用制劑(凝膠劑)處方及制備(以100g計(jì))
[0032]處方:丁卡因0.6g ;納米銀35mg ;聚乙二醇修飾的牛凝血酶5g ;聚乙二醇修飾的纖維蛋白原5g ;肝素鈉5000U (以每Img效價(jià)為150U計(jì))；尿囊素Ig ;卡波姆_9401g ;甘油20mL ;三乙醇胺1.5mL ;超純水余量。
[0033]制備工藝與實(shí)施例1相同。
[0034]實(shí)施例3多效外用制劑(凝膠劑)處方及制備(以100g計(jì))
[0035]處方:丙胺卡因0.5g ;納米氧化鋅IOOmg ;聚乙二醇修飾的豬凝血酶5g ;聚乙二醇修飾的纖維蛋白原5g ;肝素鈉5000U(以每Img效價(jià)為150U計(jì));尿囊素Ig ;卡波姆_9341g ；甘油20mL ;三乙醇胺1.5mL ;超純`水余量。
[0036]制備工藝與實(shí)施例1相同。
[0037]實(shí)施例4多效外用制劑(凝膠劑)處方及制備(以100g計(jì))
[0038]處方:苯佐卡因0.8g ;納米氧化鎂IOOmg ;聚乙二醇修飾的豬凝血酶5g ;聚乙二醇修飾的纖維蛋白原5g ;肝素鈉5000U(以每Img效價(jià)為150U計(jì));尿囊素Ig ;卡波姆_9411g ；甘油20mL ;三乙醇胺1.5mL ;超純水余量。
[0039]制備工藝與實(shí)施例1相同。
[0040]實(shí)施例5多效外用制劑(凝膠劑)處方及制備(以100g計(jì))
[0041]處方:利多卡因0.8g ;納米氧化鈣IOOmg ;聚乙二醇修飾的豬凝血酶5g ;聚乙二醇修飾的纖維蛋白原5g ;肝素鈉5000U(以每Img效價(jià)為150U計(jì));尿囊素Ig ;卡波姆_9711g ；甘油20mL ;三乙醇胺1.5mL ;超純水余量。
[0042]制備工藝與實(shí)施例1相同。
[0043]藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)
[0044]I)鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)
[0045]實(shí)驗(yàn)材料:SD大鼠40只，180-220g,由第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供；林可霉素利多卡因凝膠(山東方明藥業(yè))；全自動(dòng)熱痛刺激儀；實(shí)施例1-5中所制備的多效外用制劑。
[0046]實(shí)驗(yàn)方法:分別于燙傷前(Oh)及燙傷后l、4、24(h)，用BME_403Von Frey測(cè)痛儀刺激大鼠足底燙傷部位周邊，接觸2~3s，出現(xiàn)縮足或舔足反應(yīng)時(shí)的讀數(shù)為機(jī)械縮足閾值(mechanical withdrawal threshold, MWT)。術(shù)后大鼠放置于實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng),測(cè)試前將大鼠放在有機(jī)玻璃箱中適應(yīng)15min。閾值上下各刺激3次，間隔5min，重復(fù)三次，取其平均值。每次刺激間隔時(shí)間至少大于15s，并待刺激引起的反應(yīng)(如舔足、甩腿等)完全消失。
[0047]實(shí)驗(yàn)結(jié)果:如表1所示，多效外用制劑可顯著提高機(jī)械性縮足閾值(mechanicalwithdrawal threshold, MWT),其藥效同陽性藥物林可霉素利多卡因凝膠相同。
[0048]表1多效外用制劑淺II °燒傷大鼠機(jī)械痛敏MWT測(cè)定(n=5)
[0049]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑，其特征在于:該外用制劑按質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)由1-20%的凝血物、0.2-10%的鎮(zhèn)痛藥物、0.2-20%的促愈合物、0.005-10%的抗菌材料以及40-90%的藥用輔料組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑，其特征在于:所述凝血物為凝血酶或纖維蛋白原中的一種或兩種，所述鎮(zhèn)痛藥物為局部麻醉藥，所述促愈合物為肝素鈉或尿囊素中的一種或兩種，所述抗菌材料為納米金屬或納米金屬氧化物中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑，其特征在于:所述凝血酶經(jīng)聚乙二醇共價(jià)修飾，纖維蛋白原經(jīng)聚乙二醇共價(jià)修飾。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑，其特征在于:所述鎮(zhèn)痛藥物為利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因或苯佐卡因中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑，其特征在于:所述抗菌材料為納米銀、納米氧化鋅，納米氧化鎂或納米氧化鈣中的一種或多種，所述納米銀、納米氧化鋅，納米氧化鎂或納米氧化1丐的粒徑為l-100nm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑，其特征在于:所述制劑為軟膏劑、膜劑、散劑、乳劑、溶液劑或凝膠劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述一種用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑，其特征在于:所述凝膠劑的制備方法為: ①將卡波姆加入超純水中進(jìn)行自然溶脹得透明膠體，向透明膠體中加入甘油，然后攪拌均勻得溶膠；②將鎮(zhèn)痛藥物 加入到所述溶膠中，然后用三乙醇胺調(diào)節(jié)PH至6-8 經(jīng)過步驟②后，將凝血物、促愈合物及抗菌材料加入到所述溶膠中，攪拌混合均勻后再加超純水得混合物，將混合物攪拌均勻后脫氣、滅菌、灌封、包裝。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑，其特征在于:所述外用制劑按質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)由2-10%的經(jīng)聚乙二醇共價(jià)修飾的凝血酶、2-10%的經(jīng)聚乙二醇共價(jià)修飾的纖維蛋白原、0.2-2%的局部麻醉藥、0.013-0.067%肝素鈉、0.5-2%的尿囊素、0.01-2%的納米金屬或納米金屬氧化物以及70-90%的藥用輔料組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述一種用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑，其特征在于:所述局部麻醉藥為利多卡因、丁卡因、丙胺卡因或苯佐卡因，所述納米金屬為納米銀，所述納米金屬氧化物為納米氧化鋅、納米氧化鎂或納米氧化鈣。
10.一種如權(quán)利要求1所述用于治療淺表性皮膚損傷的多效外用制劑在制備治療淺表性皮膚損傷藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K38/46GK103495174SQ201310418408
【公開日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2013年9月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月13日
【發(fā)明者】文愛東, 孫淵, 賈艷艷, 趙瑾怡, 海文利, 尚剛偉, 王珊 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)