阿扎那韋富馬酸鹽及其制備和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿扎那韋富馬酸鹽及其制備和應用，該阿扎那韋富馬酸鹽的晶型可通過XRD譜圖和DSC跡線表征；其制法，包括：1）將阿扎那韋游離堿與極性溶劑混合，并加熱促進溶解；2）加入富馬酸，使阿扎那韋游離堿成鹽，并保溫；3）分離步驟2）獲得的鹽，得到阿扎那韋富馬酸鹽的晶型。本發(fā)明的阿扎那韋富馬酸鹽的晶型具有較好的穩(wěn)定性和溶解度，而且制備過程簡單，實用性強，可作為HIV蛋白酶抑制劑與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用治療HIV病毒感染。
【專利說明】阿扎那韋富馬酸鹽及其制備和應用

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型阿扎那韋的酸加成鹽及其制備方法，特別是涉及一種阿扎那 韋富馬酸鹽及其制備和應用。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿扎那韋（Atazanavir)具有如式I所示的化學結(jié)構(gòu)，化學名為1-[4_(吡 陡 _2_基）苯基]-5 (S) -2, 5-二{[N-(甲氧基撰基）-L-叔殼氨醜基]氨基} _4_ (S )-輕 基-6-苯基-2-氮雜己烷。阿扎那韋公開在US5849911A中，其硫酸氫鹽于2003年 獲FDA批準用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用治療HIV病毒感染，以商品名REYATAZ (Bristol-Myers Squibb)的膠囊形式銷售，阿扎那韋的硫酸氫鹽公開在US6087383A中。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種阿扎那韋富馬酸鹽的晶型，其特征在于：通過包括兩個以上X射線衍射峰的X 射線衍射圖樣來表征，其中，所述兩個以上X射線衍射峰，選自在5.64°、6.57°、7.30°、 8. 05 °、10. 40 °、11.72 °、12. 57 °、14. 07 °、15. 34 °、15. 87 °、16. 26 °、17. 29 °、 17.62°、18.32°、19.00°、19.99°、20.55 °、21.85°、23.72 °、24.73 °、25.48 °、 26.09 °、27.02 °、27.59 °、28.58 °、28.99 °、31.03°、33.14°、33.71°、35.25 °、 36.40。、37· 30。和 38. 45° ±0.2° 2 Θ 具有的 X 射線衍射峰。
2. 如權(quán)利要求1所述的阿扎那韋富馬酸鹽的晶型，其特征在于：所述阿扎那韋富馬酸 鹽的晶型具有基本上如圖2所示的X射線衍射圖。
3. 如權(quán)利要求1所述的阿扎那韋富馬酸鹽的晶型，其特征在于：所述阿扎那韋富馬酸 鹽的晶型還通過DSC跡線來表征，其中，DSC跡線包括在184. 40?198. 41°C處的吸熱峰。
4. 如權(quán)利要求3所述的阿扎那韋富馬酸鹽的晶型，其特征在于：所述DSC跡線包括在 190. 08±2°C處的吸熱峰。
5. 如權(quán)利要求1所述的阿扎那韋富馬酸鹽的晶型，其特征在于：所述阿扎那韋富馬酸 鹽的晶型還通過DSC跡線來表征，其中，DSC跡線包括在-111. 51 ±2J/g處的相變焓。
6. 如權(quán)利要求5所述的阿扎那韋富馬酸鹽的晶型，其特征在于：所述阿扎那韋富馬酸 鹽的晶型具有基本上如圖3所示的DSC跡線。
7. -種如權(quán)利要求1-6任一項所述的阿扎那韋富馬酸鹽的晶型的制備方法，其特征在 于，包括以下步驟： 1) 將阿扎那韋游離堿與極性溶劑混合，并加熱促進溶解； 2) 加入富馬酸，使阿扎那韋游離堿成鹽，并保溫； 3) 分離步驟2)獲得的鹽，得到阿扎那韋富馬酸鹽的晶型。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于：所述步驟1)中，極性溶劑，包括：單一極性 質(zhì)子性溶劑、單一極性非質(zhì)子溶劑中的一種或多種；其中，單一極性質(zhì)子性溶劑包括：水、 乙醇或異丙醇；單一極性非質(zhì)子溶劑包括：丙酮或丁酮；加熱的溫度為35?65°C ; 步驟2)中，富馬酸與阿扎那韋游離堿的用量摩爾比為1?1. 1 :1 ;保溫的溫度為35? 65°C，保溫時間為0. 5?3小時； 步驟3)中，分離步驟2)獲得的鹽的方法包括：直接冷卻結(jié)晶、加入不良溶劑結(jié)晶或直 接蒸去溶劑后重結(jié)晶，過濾，干燥，得到阿扎那韋富馬酸鹽的晶型；其中，直接冷卻結(jié)晶中， 通過降至室溫并進行攪拌來實現(xiàn)，攪拌的時間為0. 5?4小時；不良溶劑包括：正己烷、正 庚烷、甲叔醚中的一種或多種。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于：所述步驟1)中，極性溶劑選自丙酮、丁酮、 丙酮與水的體積比為95:5的混合液、丁酮與水的體積比為95:5的混合液；加熱的溫度為 55。。； 步驟2)中，富馬酸與阿扎那韋游離堿的用量摩爾比為1. 05 :1 ;保溫時間為1小時； 步驟3)中，攪拌的時間為1. 5小時。
10. -種如權(quán)利要求1-6任一項所述的阿扎那韋富馬酸鹽的晶型在制備HIV蛋白酶抑 制劑藥物中的應用。
11. 一種藥物組合物，其特征在于：含有有效量的如權(quán)利要求1-6任一項所述的阿扎那 韋富馬酸鹽的晶型和藥學上可接受的載體。
【文檔編號】A61K31/4418GK104250224SQ201310269873
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月28日
【發(fā)明者】王 華, 魏彥君 申請人:上海威智醫(yī)藥科技有限公司