專利名稱：一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
香丹注射液標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-3289-98，中藥成方制劑)，原料藥材為丹參、降香。香丹注射液具有擴(kuò)張血管，增進(jìn)冠狀動(dòng)脈血流量的功效。臨床用于治療心絞痛，亦可用于心肌梗塞等。根據(jù)香丹注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制法獲得的主要成分丹參提取物、降香提取物的成分復(fù)雜，且含有難溶于水的降香揮發(fā)油，致使香丹注射液在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)小白點(diǎn)、沉淀和溶液渾濁等問題。目前，香丹注射液中使用聚山梨酯80作為助溶劑，但聚山梨酯80在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導(dǎo)致雜質(zhì)含量高，容易與藥物成分發(fā)生化學(xué)變化，產(chǎn)品在貯存過程中仍有少量小白點(diǎn)、沉淀和溶液渾濁的問題出現(xiàn)，導(dǎo)致產(chǎn)品的可見異物檢查不符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，給臨床用藥和推廣帶來不便。專利文獻(xiàn)CN101884667A公開了一種香丹注射液及其制備方法，主要由丹參500-1000重量份、降香50-1500重量份制成，為解決本品在存放過程中沉淀和溶液渾濁的問題，采用在注射液中加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作增溶劑，一定程度上解決了主藥成分中的丹參酮和降香油水溶性很差的技術(shù)問題，但注射液中其他主要成分如丹參素、丹酚酸B及反式苦橙油醇等穩(wěn)定性較差，一定時(shí)間儲(chǔ)存會(huì)影響香丹注射液的藥效。故采用以上方法獲得注射液仍不能滿意的解決香丹注射液在放置過程中沉淀、渾濁及穩(wěn)定性的問題，不能滿足臨床實(shí)際需要。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑及其制備方法，令人滿意地解決丹參注射液在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)沉淀、渾濁等問題的同時(shí)，并且具有主要成分穩(wěn)定性好及過敏性低等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是:一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑，主要由丹參提取物、降香提取物和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成；所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為1.5g 2.0g/100ml，優(yōu)選為
1.6g 1.8g/100ml。所述香丹藥物注射制劑劑型為注射液或凍干粉針。所述香丹藥物注射制劑劑型可以制成注射液、凍干粉針等藥學(xué)上可接受的常規(guī)劑型。一種上述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑的制備方法，包括下述步驟:
(I)取原料藥材丹參800 1200重量份、降香800 1200重量份；聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯15.0 20.0重量份；
(2)降香加水浸潤，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，冷藏，分去油層，水溶液另器收集；丹參經(jīng)水提醇沉后，經(jīng)活性炭吸附后再次醇沉，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5
6.0，再經(jīng)活性炭吸附后，將pH值調(diào)節(jié)至6.4 6.6，加入降香蒸餾液和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，混勻，加注射用水；
(3)用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0 6.2，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過，灌封，滅菌，即得。更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述步驟(2)為:降香加水浸潤，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，冷藏，分去油層，水溶液另器收集；丹參加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)75%，靜置40小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，再加入乙醇使含醇量達(dá)85%，靜置40小時(shí)，于溶液中按體積加入I %活性炭，攪拌I小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，加入注射用水，靜置16小時(shí)，濾過，濃縮濾液，加乙醇使含醇量達(dá)80%，靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮，加注射用水，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5 6.0，煮沸I小時(shí)，于溶液中按體積加入I %活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液再用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.4 6.6，加注射用水，加入降香蒸餾液和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，混勻，加注射用水。更進(jìn)一步優(yōu)選地，采用原料藥材丹參1000g、降香IOOOg ;聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯17.0g ；
本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研究意外發(fā)現(xiàn)，制備過程中通過調(diào)節(jié)注射液的PH值，可使聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為1.5g 2.0g/100ml時(shí)對(duì)香丹注射液成分具有很好的溶解效果，并且上述劑量范圍內(nèi)的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯可極大提高注射制劑中的主要成分的穩(wěn)定性及更好的降低其過敏反應(yīng)， 從而保證了藥物儲(chǔ)存后的療效。綜上所述，本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明的含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑中，在高溫和貯存過程中能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，提高香丹藥物注射制劑的澄明度，解決了香丹藥物注射制劑中藥物成分容易發(fā)生化學(xué)變化，產(chǎn)品在貯存過程中仍有少量小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題出現(xiàn)，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。實(shí)施例1
精密稱取丹參800g和降香SOOg ；降香加水浸潤，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液約500ml，冷藏24小時(shí)，分去油層，水溶液另器收集。丹參加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至670 760ml，加入乙醇使含醇量達(dá)75%，靜置40小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至約330ml，再加入乙醇使含醇量達(dá)85%，靜置40小時(shí)，于溶液中按體積加入1%活性炭，攪拌I小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至200 300ml，加入注射用水1000 1650ml，靜置16小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加乙醇使含醇量達(dá)80%，靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加注射用水至約500ml，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5 6.0，煮沸I小時(shí)，于溶液中按體積加入I %活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液再用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.4 6.6,加注射用水至約500ml,加入降香蒸懼液和聚乙二醇十二輕基硬脂酸酯15.0g，混勻，加注射用水配成1000ml。用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0 6.2，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過，灌封，滅菌，即得。實(shí)施例2
精密稱取丹參800g和降香1200g;降香加水浸潤，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液約500ml，冷藏24小時(shí)，分去油層，水溶液另器收集。丹參加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至670 760ml，加入乙醇使含醇量達(dá)75%，靜置40小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至約330ml，再加入乙醇使含醇量達(dá)85%，靜置40小時(shí)，于溶液中按體積加入I %活性炭,攪拌I小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至200 300ml，加入注射用水1000 1650ml，靜置16小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加乙醇使含醇量達(dá)80%，靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加注射用水至約500ml，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5 6.0，煮沸I小時(shí)，于溶液中按體積加入1%活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液再用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.4 6.6,加注射用水至約500ml,加入降香蒸懼液和聚乙二醇十二輕基硬脂酸酯20.0g，混勻，加注射用水配成1000ml。用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0 6.2，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過，灌封，滅菌，即得。實(shí)施例3
精密稱取丹參IOOOg和降香IOOOg ;以上二味，降香加水浸潤，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液約500ml，冷藏24小時(shí)，分去油層，水溶液另器收集。丹參加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至670 760ml，加入乙醇使含醇量達(dá)75%，靜置40小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至約330ml，再加入乙醇使含醇量達(dá)85%，靜置40小時(shí)，于溶液中按體積加入1%活性炭，攪拌I小時(shí)，濾過， 濾液回收乙醇，濃縮至200 300ml，加入注射用水1000 1650ml，靜置16小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加乙醇使含醇量達(dá)80%，靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加注射用水至約500ml，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5 6.0，煮沸I小時(shí)，于溶液中按體積加入1%活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液再用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.4 6.6,加注射用水至約500ml,加入降香蒸懼液和聚乙二醇十二輕基硬脂酸酯
17.0g，混勻，加注射用水配成1000ml。用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0 6.2，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過，灌封，滅菌，即得。實(shí)施例4
精密稱取丹參1200g和降香SOOg ；以上二味，降香加水浸潤，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液約500ml，冷藏24小時(shí)，分去油層，水溶液另器收集。丹參加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至670 760ml，加入乙醇使含醇量達(dá)75%，靜置40小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至約330ml，再加入乙醇使含醇量達(dá)85%，靜置40小時(shí)，于溶液中按體積加入1%活性炭，攪拌I小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至200 300ml，加入注射用水1000 1650ml，靜置16小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加乙醇使含醇量達(dá)80%，靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加注射用水至約500ml，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5 6.0，煮沸I小時(shí)，于溶液中按體積加入1%活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液再用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.4 6.6,加注射用水至約500ml,加入降香蒸懼液和聚乙二醇十二輕基硬脂酸酯
18.0g,混勻,加注射用水配制成一定體積的溶液。用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0
6.2，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過，分裝，冷凍干燥，即得。實(shí)施例5
精密稱取丹參1200g和降香1200g ;以上二味，降香加水浸潤，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液約500ml，冷藏24小時(shí)，分去油層，水溶液另器收集。丹參加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至670 760ml，加入乙醇使含醇量達(dá)75%，靜置40小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至約330ml，再加入乙醇使含醇量達(dá)85%，靜置40小時(shí)，于溶液中按體積加入I %活性炭，攪拌I小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至200 300ml，加入注射用水1000 1650ml，靜置16小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加乙醇使含醇量達(dá)80%，靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加注射用水至約500ml，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5 6.0，煮沸I小時(shí)，于溶液中按體積加入1%活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液再用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.4 6.6,加注射用水至約500ml,加入降香蒸懼液和聚乙二醇十二輕基硬脂酸酯15.0g，混勻，加注射用水配成1000ml。用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0 6.2，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過，灌封，滅菌，即得。實(shí)施例6
采用本發(fā)明實(shí)施例1-3制備的香丹注射液按照中國藥典2010版版二部附錄XI XC藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，分別考察了在25°C放置36個(gè)月、60°C放置60天的藥物穩(wěn)定性。采用HPLC法測定注射液中原兒茶醛、丹參素和丹酚酸B的含量，采用GC法測定反式苦橙油醇的含量。以CN101884667A的說明書中實(shí)施例1的技術(shù)方案作為對(duì)比例1，具體結(jié)果如下:` 表I 25°C下穩(wěn)定性的考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑，主要由丹參提取物、降香提取物和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成；所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為1.5g 2.0g/100ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的香丹藥物注射制劑，其特征在于:所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為1.6g 1.8g/100ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的香丹藥物注射制劑，其特征在于:所述香丹藥物注射制劑劑型以制成注射液或凍干粉針。
4.一種權(quán)利要求1所述的含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑的制備方法，其特征在于，包括下述步驟: (1)取原料藥材丹參800 1200重量份、降香800 1200重量份；聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯15.0 20.0重量份； (2)降香加水浸潤，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，冷藏，分去油層，水溶液另器收集；丹參經(jīng)水提醇沉后，經(jīng)活性炭吸附后再次醇沉，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5 6.0，再經(jīng)活性炭吸附后，將pH值調(diào)節(jié)至6.4 6.6，加入降香蒸餾液和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，混勻，加注射用水； (3)用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0 6.2，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過，灌封，滅菌，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的香丹藥物注射制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)為:降香加水浸潤，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，冷藏，分去油層，水溶液另器收集；丹參加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮,加入乙醇使含醇量達(dá)75%，靜置40小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，再加入乙醇 使含醇量達(dá)85%，靜置40小時(shí)，于溶液中按體積加入I %活性炭，攪拌I小時(shí),濾過,濾液回收乙醇,加入注射用水,靜置16小時(shí)，濾過，濃縮濾液，加乙醇使含醇量達(dá)80%，靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮，加注射用水，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5 6.0，煮沸I小時(shí)，于溶液中按體積加入1%活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液再用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至6.4 6.6，加注射用水，加入降香蒸餾液和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，混勻，加注射用水。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的香丹藥物注射制劑的制備方法，其特征在于:所述原料藥材丹參為1000重量份、降香為1000重量份，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯為17重量份。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑及其制備方法。該香丹藥物注射制劑主要由丹參提取物、降香提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用藥物，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為1.5g～2.0g/100ml。本發(fā)明的香丹藥物注射制劑在高溫和貯存過程中能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，提高香丹藥物注射制劑的澄明度，解決丹參注射液在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)沉淀、渾濁等問題的同時(shí)，并且具有主要成分穩(wěn)定性好及過敏性低等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/10GK103239505SQ201310191930
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月22日
發(fā)明者陳開軍, 郭成輝, 廖遠(yuǎn)征, 黃筱萍, 毛長興 申請(qǐng)人:四川升和藥業(yè)股份有限公司