涂藥醫(yī)療裝置制造方法【專利摘要】本發(fā)明關(guān)于一種醫(yī)療裝置，其在其表面的至少一部分上帶著至少一藥物或藥物制劑以及至少一親脂潤(rùn)滑劑，所述親脂潤(rùn)滑劑在重量上為所述藥物的重量的0.1-500％，其中所述藥物選自紫杉酚、三氧化二砷、皮質(zhì)激素的親脂衍生物及被選定的輔斯妥藥物，并且所述親脂潤(rùn)滑劑為一C6-C30-一元羧酸鹽。【專利說(shuō)明】涂藥醫(yī)療裝置【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明關(guān)于將松弛地附著于一醫(yī)療裝置的一藥物轉(zhuǎn)移到人體內(nèi)的一處，通常為患病血管壁。最常的應(yīng)用為在經(jīng)皮經(jīng)管腔血管成形術(shù)(percutaneoustransluminalangioplasty,PTA)或經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty,PTCA)期間的局部藥物治療。這些介入治療用以恢復(fù)狹窄或堵塞血管中的血流，通常是對(duì)于動(dòng)脈。一導(dǎo)管被導(dǎo)入一大動(dòng)脈中。在末端處，導(dǎo)管帶著處于折迭狀態(tài)且直徑極小的柱狀氣球。這樣，氣球可進(jìn)入或通過(guò)血管的狹窄或堵塞段。一旦位于狹窄段，氣球便由低或高壓所充氣而使得血管管腔擴(kuò)張到其原有的直徑。同時(shí)，一藥物可被移轉(zhuǎn)至管壁以避免由于血栓沉淀及/或受傷管壁的過(guò)度增殖(hyperproliferation)所導(dǎo)致的早期與晚期的再窄化?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]醫(yī)療裝置可包含藥物，其可增進(jìn)耐藥量、效力或裝置生命周期、或是使用裝置作為藥物的一載體。不管是哪一種情形，劑量密度(例如毫克藥物/毫克裝置、或毫克藥物/毫米平方裝置表面)、化學(xué)穩(wěn)定性、黏附性、藥物過(guò)早損失、釋放率以及總釋放量皆是重要且對(duì)于藥物配方常是關(guān)鍵的因素。這些性質(zhì)在產(chǎn)品化過(guò)程的需求越多時(shí)顯得更為重要，并且裝置的應(yīng)用是變化或呈對(duì)立的。涂藥血管成形術(shù)導(dǎo)管為典型的例子:涂藥必需堅(jiān)固地附著以忍受在產(chǎn)品化過(guò)程中的機(jī)械應(yīng)力，產(chǎn)品化包含氣球折迭、支架(stent)卷曲、包裝、運(yùn)送以及最后的應(yīng)用，這涉及經(jīng)由一狹窄止血閥的通道、一引入護(hù)套(introductorysheath)或?qū)б龑?dǎo)管以及可能曲折與狹窄血管的一可變距離。當(dāng)氣球被充氣時(shí)，藥物應(yīng)該盡快且完全的在一分鐘或更少的時(shí)間內(nèi)被釋放。Cremers等((CremersB,BiedermannM,MahnkopfD,BohniM,SchellerB.Comparisonoftwodifferentpaclitaxel-coatedballooncathetersintheporcinecoronaryrestenosismodel.ClinResCardiol2009；98:325-330))證實(shí)一個(gè)問(wèn)題，其在豬的冠狀動(dòng)脈內(nèi)氣球擴(kuò)張一分鐘之后，重新得回劑量的50%，反之其它涂有相同藥物及劑量但在不同的配方內(nèi)的導(dǎo)管釋放超過(guò)95%。在使用一剛性原型氣球(SchellerB,SpeckU,AbramjukC,BernhardtU,BdiliTlM,NickenigG.Paclitaxelballooncoating—anovelmethodforpreventionandtherapyofrestenosis.Circulation2004；110:810-814)的情況下，可達(dá)到近乎完美的結(jié)果(即僅損失劑量的10%并且在擴(kuò)張之后，動(dòng)脈內(nèi)的殘留在氣球上的藥物僅約10%)。在相同的涂布成分下，應(yīng)用于較可撓現(xiàn)代氣球?qū)Ч軐?dǎo)致問(wèn)題，即較大的藥物過(guò)早損失。[0003]另一問(wèn)題是關(guān)于涂藥醫(yī)療裝置的粗糙度被增加，涂藥醫(yī)療裝置例如是氣球?qū)Ч芘c支架。通常來(lái)說(shuō)，表面非常平滑，這是借由在支架例子中小心的平滑化所成就的。在導(dǎo)管的例子中，一薄光滑親水層可被涂布于表面上以減少在導(dǎo)引導(dǎo)管與曲折狹窄血管內(nèi)的摩擦力。[0004]避免藥物過(guò)早損失[0005]從一氣球的藥物過(guò)早損失為一大問(wèn)題，其已經(jīng)被多種方法所應(yīng)付。有些方法是機(jī)械性的，例如使用保護(hù)管、套或封套。這些例子如下列專利所述USP5,370，614，USP6,306，166和USP6，616，650，其披露多種保護(hù)護(hù)套，護(hù)套在氣球充氣前是縮回的?；蛘邔＠鸘SP6，419，692提出一護(hù)罩能在氣球擴(kuò)張時(shí)爆開。專利USP5，893，840披露一種不同的方法，其關(guān)于具有微小洞的結(jié)構(gòu)化氣球膜。專利W094/23787披露粗糙化氣球膜以增進(jìn)涂布的附著性?；蛘咦罱膶＠鸘SP7，108，684提出一囊袋以保護(hù)氣球上的含藥層。專利W02009/066330披露按照一折迭氣球的折迭來(lái)選擇性地置放藥物的方法。雖然有效，但這些方法具有下列缺點(diǎn):增加產(chǎn)品復(fù)雜性與成本、使裝置的操作更困難、或增加裝置的直徑(裝置應(yīng)該越小越佳，以簡(jiǎn)化經(jīng)由狹窄損害器官的通道)。在一些實(shí)施例中，保護(hù)膜或穿透膜防止藥物的同質(zhì)轉(zhuǎn)移至組織或甚至使患者具有危險(xiǎn)。[0006]其它方法使用物理性或化學(xué)性方法以控制氣球表面的藥物釋放，例如專利USP5，304，121敘述一水凝膠(hydrogel)能僅在曝露于一觸發(fā)劑之后釋放藥物；專利USP5,199,951依靠熱激發(fā)(thermalactivation);依據(jù)專利USP7,445,792,—親脂水合作用抑制劑(lipophilic‘hydrationinhibitor),其能保護(hù)水溶藥物不過(guò)早釋放；以及依據(jù)專利USP5,370，614,—黏性基質(zhì)(viscousmatrix)保護(hù)藥物不過(guò)早釋放,然而黏性基質(zhì)必需在通入狹窄血管段的過(guò)程中借由一護(hù)套保護(hù)。沒(méi)有任何方法是在實(shí)際情況中被測(cè)試且被證明可滿足快速、可靠以及完整藥物轉(zhuǎn)移至目標(biāo)組織的需求。[0007]水凝膠確實(shí)可減少摩擦力，但另一方面它們必需被保護(hù)。[0008]因此，仍有需要提供一種方法或配方來(lái)保護(hù)涂布以避免在產(chǎn)品化、操控時(shí)以及通到損害器官的過(guò)程中發(fā)生過(guò)早損失，并且仍可在使用者決定的時(shí)間上使活性成分立即且完整地釋放至一部位。[0009]此外，仍有需要促進(jìn)被涂布裝置的涂布區(qū)域的潤(rùn)滑性，這是一個(gè)尚未被承認(rèn)且對(duì)應(yīng)的問(wèn)題。水凝膠已被提出作為醫(yī)療裝置的涂布(W095/03083，USP5,199，951，US2009/0246252，USP6,524，347)。水凝膠不僅可提供一基質(zhì)給一藥物，且可作為一在濕狀態(tài)(wetstate)的潤(rùn)滑劑。但缺點(diǎn)是需要提供足夠的水含量(以顯示潤(rùn)滑性)或者增強(qiáng)水媒介以產(chǎn)生潤(rùn)滑性。另一重要的缺點(diǎn)為假如水凝膠在其功能性狀態(tài)(即潮濕，humid)，則醫(yī)療裝置表面的附著性會(huì)降低。假如提供的是潮濕狀態(tài)，則藥物的化學(xué)穩(wěn)定性以及無(wú)菌(sterility)都將難以維持。[0010]控制一醫(yī)療裝置，例如一血管成形術(shù)氣球，的一涂布表面的摩擦力以及藥物的附著性及釋放的一有利方法為，合適的配合與涂布的選擇，其不需要機(jī)械保護(hù)或與涂布產(chǎn)生額外物理或化學(xué)交互作用，除了裝置的通常操作之外，例如對(duì)一折迭氣球的充氣以引發(fā)藥物的釋放。充分劑量、折迭氣球的低剖面(lowprofile)、低摩擦、使用前的完美的附著性、以及作用部位立即的釋放等等的沖突的目標(biāo)皆使得合適組成以及涂布方法的選擇有一定的困難。一個(gè)習(xí)知的例子為專利US2008/0118544，其披露過(guò)多數(shù)量的物質(zhì)與物質(zhì)分類。專利EP2386322披露油、脂肪與蠟，較佳為未飽和脂肪酸，作為氣球?qū)Ч艿耐坎寂浞降奶砑游铩＠鸘SP7，445，792披露水合作用抑制劑不適用于極親脂藥物的類別，這種藥物需要水合作用促進(jìn)劑(hydrationenhancer)或分散與溶解促進(jìn)劑(dispersionanddissolutionenhancer)，如例如在專利W02004/028582中披露的。雖然水合作用添加物(可視為水合作用促進(jìn)劑)對(duì)于某些氣球膜的作用相當(dāng)好(SchellerB,SpeckU,AbramjukC，BernhardtU,BolltDM,NickenigG.Paclitaxelballooncoating—anovelmethodforpreventionandtherapyofrestenosis.Circulation2004;110:810-814),但混合藥物對(duì)于這些賦形劑(excipients)的附著性在現(xiàn)代PTA或PTCA氣球上不是太弱就是太強(qiáng)，導(dǎo)致藥物大量的過(guò)早損失或是不完全的釋放于目標(biāo)上。習(xí)知涂布確實(shí)是較未涂布裝置的表面更為粗糙，且組成成分完全沒(méi)有在潤(rùn)滑性上經(jīng)過(guò)測(cè)試，并且如何在干與濕狀態(tài)中得到保證低摩擦的平滑表面的指引亦未被披露。[0011]潤(rùn)滑劑[0012]潤(rùn)滑劑一般保證藥片形成(tabletformation)與排出(ejection)可以以低摩擦力在固體(solid)與模具壁(diewall)之間發(fā)生。一般的礦物，如滑石或硅土，以及脂肪，例如植物脂(vegetablestearin)、硬脂酸續(xù)(magnesiumstearate)或硬脂酸(stearicacid)是在藥物中最被常用的潤(rùn)滑劑。潤(rùn)滑劑為增加小量至藥片與膠囊配方中以改善某些加工特性。潤(rùn)滑劑有下列三種角色:[0013]1、潤(rùn)滑角色:在排出過(guò)程中減少藥片表面與模具壁之間界面上的摩擦，并且減少切口與模具(punches&dies)的耗損。[0014]2、反附著角色:在包囊(encapsulation)的情況中避免黏附于切口面，并且避免黏附于填充機(jī)(machinedosators)、填塞腳(tampingpins)等等。[0015]3、助流劑(Glidant):借由粒間作用摩擦(interparticulatefriction)而提升產(chǎn)品流。[0016]以下為兩大種類的潤(rùn)滑劑:[0017]1、親水一一般來(lái)說(shuō)為較差的潤(rùn)滑劑，其不具有助流劑或反附著性質(zhì)。[0018]2、親脂一今天最廣泛使用的潤(rùn)滑劑為親脂類。親脂潤(rùn)澤劑一般為較佳的潤(rùn)滑劑并通常在相對(duì)低濃度時(shí)具有效力。許多親脂者亦具有反附著與助流劑性質(zhì)?；谶@些理由，親脂潤(rùn)滑劑較親水化合物更常被使用。最常見(jiàn)的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。[0019]潤(rùn)滑劑被作為固體混合到粉末或粒狀或其它固態(tài)制藥配方，以進(jìn)行口內(nèi)或腸內(nèi)給藥或到藥膏。[0020]沒(méi)有文件指出潤(rùn)滑劑的優(yōu)點(diǎn)是可以在PTA或PTCA中作為配方的添加物以進(jìn)行局部藥物治療，或是提供任何指引于如何添加低溶解潤(rùn)滑劑至制藥配方以合適于醫(yī)療裝置的涂布。接著血管內(nèi)給藥(intravascularadministration)的耐藥性并未被考慮，并且在那些未經(jīng)腸道給藥的潤(rùn)滑劑之間并沒(méi)有不同，并且對(duì)于那些血管內(nèi)的使用必需被排除在外，這例如是因?yàn)樗鼈儾粫?huì)被排泄。依據(jù)專利US2005/0113687[0036，表1+2]，某些脂肪與油促進(jìn)附著性與藥物釋放于醫(yī)療裝置的表面上，并提升藥物轉(zhuǎn)移至組織內(nèi)。脂類、油與脂肪酸亦在專利US20080255509[0102-0104]中披露出來(lái)，并且脂與油類已經(jīng)在專利US7,750,041提出來(lái)。脂類為支架的藥物涂布的一大成份，如同在專利US2011/0274732[0089]中所披露的并與芳香添加物(aromaticadditive)結(jié)合。脂肪涂布的潤(rùn)滑性質(zhì)在[0041]中提到。雖然血管成形術(shù)的氣球被考慮，但藥物從涂布的釋放率太低以致對(duì)一個(gè)通常僅在一分鐘充氣的氣球不實(shí)用。此外，專利US20100209473敘述涂藥氣球?qū)Ч芘c化學(xué)硬化油或脂的一基質(zhì)。[0021]專利EP1913962A1披露多種制藥組成包含吉西他濱(gemcitabine)化合物,其作為活性成份，其在其它應(yīng)用中亦用來(lái)涂布可擴(kuò)張醫(yī)療裝置以達(dá)到血管內(nèi)的用途。非必要地，吉西他濱化合物與其它藥物或已知包含潤(rùn)滑劑的賦形劑混合，后者沒(méi)有適合或不適合于血管用途的化合物的區(qū)別，并且沒(méi)有指出如何達(dá)到一個(gè)合適的涂布或者何種劑量或定量組成以為了配方的使用。類似地，在專利US2004/0213826中，廣泛的不同已知包含潤(rùn)滑劑的制藥賦形劑被命名[0051]為在多種包含血管感形術(shù)氣球?qū)Ч艿尼t(yī)療裝置上的組蛋白去乙?；敢种苿?HDACinhibitors)的潛在承載者。同樣應(yīng)用于專利W02010/040064[0087]以為了具有myoIimus作為活性成分的組成。[0022]雖然潤(rùn)滑劑在專利US2010/179475中被提及，但涂布的組成確實(shí)不同并且無(wú)法滿足上述的目的，因?yàn)闈?rùn)滑劑是設(shè)置于氣球表面與包含藥物的涂布之間[0270]?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0023]本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是提供一種涂藥醫(yī)療裝置，并且在涂布表面的摩擦力降低且藥物附著性改善，而對(duì)于藥物在目標(biāo)處的釋放沒(méi)有負(fù)面影響。[0024]上述問(wèn)題由依據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療裝置所解決，較佳實(shí)施例在附屬權(quán)利要求披露。[0025]換言之，上述問(wèn)題借由一醫(yī)療裝置解決，其在其至少一部分上帶著至少一藥物、以及至少一親脂潤(rùn)滑劑，其中親脂潤(rùn)滑劑的重量相對(duì)于藥物的重量約占0.1-500%的比例。較佳常見(jiàn)的潤(rùn)滑劑為親脂性并具有分配系數(shù)(partitioncoefficient)介于η-丁醇與水之間且大于10、或者是為在有機(jī)與水溶劑(<10mg/ml，2(TC)中幾近不可溶者。藥物為一天然、半合成、或合成藥物，較佳者為半合成或合成藥物，并且是從紫杉烷(taxanes)、沙利竇邁(thalidomide)、三氧化二砷(arsenictrioxide)、施德丁(statins)、腎上腺皮質(zhì)類脂醇(corticoids)及其衍生親脂物、以及輔斯妥(Limus)藥中所選擇的。以下，“藥”與“活性藥，，在本發(fā)明中交互地使用。在一較佳實(shí)施例中，潤(rùn)滑劑相對(duì)藥物為更少的親脂性。[0026]上述親脂潤(rùn)滑劑為一元羧酸鹽(monocarboxylicacidsalt)(鏈長(zhǎng)C6-C3tl),較佳為具有Mg2+、Ca2+、Zn2+或氨鹽基(NH4+)，更佳者為具有Mg2+、Ca2+或Zn2+。C6-C30-一元羧酸可為飽和或可具有至少一雙鍵(未飽和)。較佳者，C6-C3tl-—元羧酸鹽為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣(calciumstearate)、硬脂酸鋒(zincstearate)、掠櫚酸續(xù)(magnesiumpalmitate)、掠櫚酸鈣(calciumpalmitate)、掠櫚酸鋒(zincpalmitate)、豆蘧酸鎂(magnesiummyristate)、豆蘧酸鈣(calciummyristate)、月桂酸鎂(magnesiumlaurate)、月桂酸鈣(calciumlaurate)、癸酸續(xù)(magnesiumcaprinate)、癸酸?丐(calciumcaprinate)、辛酸續(xù)(magnesiumcaprylate)、辛酸?丐(calciumcaprylate)、油酸續(xù)(magnesiumoleate)、油酸鈣(calciumoleate)、十六碳烯酸續(xù)(magnesiumpalmitoleate)、十六碳烯酸鈣(calciumpalmitoleate)。非必要地,上述鹽類混合到至少一硬脂酸、棕櫚酸、月桂酸、癸酸(capricacid)、辛酸、油酸、棕櫚油酸(palmitoleicacid)、硬脂醒、棕櫚醒(palmiticalcohol)、月桂醒(lauricalcohol)、醋酸續(xù)(magnesiumacetate)及/或醋酸鈣(calciumacetate)。[0027]在測(cè)試大量涂布方法的過(guò)程中，添加物與藥物的組合、令人驚奇的發(fā)現(xiàn)在某些親脂潤(rùn)滑劑被添加至較少或較多親脂以及較多或較少水溶性藥物中，就如具有一預(yù)設(shè)重量比例的細(xì)胞增殖的抑制劑或新血管化(neovascuIarization)的抑制劑,會(huì)在操控以及要到目標(biāo)損害部位的過(guò)程中，顯著地降低摩擦力、并增加藥物對(duì)于種種最先進(jìn)氣球膜的附著性，即使目標(biāo)損害部位距離裝置第一次進(jìn)入一充血引導(dǎo)護(hù)套(introductorysheath)、導(dǎo)引導(dǎo)管或血流很快的血管內(nèi)之處很遠(yuǎn)的情況下。此外，當(dāng)維持在干產(chǎn)品的有利的性質(zhì)時(shí)，方法可達(dá)到最有效但最少溶解的潤(rùn)滑劑的溶解與均勻分布，潤(rùn)滑劑就如硬脂酸鎂。[0028]或者，關(guān)于上述在水及有機(jī)溶劑中具有極低可溶性的鹽類的問(wèn)題可借由選擇制藥可接受有機(jī)堿的脂肪酸鹽類而解決，優(yōu)先者為單價(jià)胺類(monovalentamines)。舉例來(lái)說(shuō)，乙醇胺、絲氨醇(aminopropandiole)、絲氨醇(serinol)、葡萄糖胺(glucosamine)、三輕甲基氨基甲燒(tris(tris(hydroxymethyl)aminomethane))、甲葡糖胺(methyIglucamine)、堿性氨基酸(basicaminoacid),與上述C6-C3tl-—元羧酸相結(jié)合。這些化合物滿足關(guān)于化學(xué)穩(wěn)定性、對(duì)醫(yī)療裝置的附著性、對(duì)附著性與藥物釋放的影響、以及生物適合性(biocompatibility)的需求。較佳者為三硬酯酸鹽(trisstearate)。另一較佳化合物為賴氨酸三硬酯酸鹽(lysinestearate),更佳者為精氨酸酯酸鹽(argininestearate)。[0029]這樣，在導(dǎo)入醫(yī)療裝置到脈管系統(tǒng)內(nèi)的初始步驟過(guò)程中，至少一親脂潤(rùn)滑劑為重量百分比0.1-500%作為涂布在一醫(yī)療裝置上的藥物的一摩擦力減少者以及附著性促進(jìn)者。上述“至少一親脂潤(rùn)滑劑”包含單一潤(rùn)滑劑但也包含不同潤(rùn)滑劑的混合物。其他物質(zhì)或制藥化合物可被加入以進(jìn)一步調(diào)整產(chǎn)品的性質(zhì)，以達(dá)到穩(wěn)定性或其它制藥需求與耐藥性坐坐寸寸ο[0030]活性藥物的例子為細(xì)胞增殖的抑制劑，例如紫杉烷、較佳者為紫杉酚(paclitaxel)、多西泰索(docetaxel)與protaxel,更佳者為紫杉酹或三氧化二砷。另外，新血管化的特殊抑制劑例如薩立多胺(thalidomide)、施德丁(statins)如阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fIuvastatin)、或消炎(ant1-1nflammatory)藥物如皮質(zhì)激素(corticoids)或甚至較佳者為皮質(zhì)激素的親脂衍生物例如二丙酸倍他米松(betamethasonediproprionate)或地塞米松棕櫚酸酯(dexamethasone-21-palmitate),以及輔斯妥(Limus)藥物，特別是免疫抑制劑(immuno-suppressants)如mTOR抑制劑(mTORinhibitors)例如西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、洗脫莫司(zotarolimus)、比歐莫司(biolimus)、坦西莫司(temsirolimus)、最佳者為sirolimus。也就是,一較佳藥物群組由紫杉酹、三氧化二砷、皮質(zhì)激素的親脂衍生物及及輔斯妥藥物sirolimus、everolimus、zotarolimus、biolimus、temsirolimus具有較佳子群組紫杉酹、三氧化二砷及輔斯妥藥物sirolimus、everolimus、zotaroIimus>bioIimus>temsirolimusο其中，sirolimus為最佳的輔斯妥藥物。假使需要不同的制藥作為、或是提升效力或耐藥性，則多種藥物可被應(yīng)用或結(jié)合。藥物亦可為藥物制劑(drugpreparation)。因此,“至少一藥物(或藥物制劑)”指單一藥物或是不同藥物的混合物。較佳藥物為親脂(分配系數(shù)介于η-丁醇與水之間且大于10)或是顯示極低的水溶性(〈10mg/ml，20°C)。較佳者為那些在干狀態(tài)時(shí)長(zhǎng)時(shí)間的儲(chǔ)存具有化學(xué)穩(wěn)定性的藥物，例如紫杉酚及其它紫杉烷、施德丁、沙利竇邁、皮質(zhì)激素類與皮質(zhì)激素的親脂衍生物。較佳者為紫杉酚、Protaxel與多西他賽(docetaxel)，而紫杉酚為最佳藥物。藥物為天然、半合成或合成。較佳藥物為半合成或合成藥物。藥物必需被使用在一劑量范圍以提供所需功效而不折衷涂藥氣球的技術(shù)特征例如適應(yīng)性。一較佳劑量范圍介于I到10μg/mm2氣球表面，最佳達(dá)到6μg/mm2。[0031]親脂潤(rùn)滑劑通常在溫度達(dá)到40°C時(shí)為固態(tài)。較佳者，如上所述，為一元羧酸(monocarboxylicacids)如硬脂酸鎂、硬脂酸韓、硬脂酸鋅、棕櫚酸鎂、棕櫚酸韓、棕櫚酸鋅、豆蘧酸鎂、豆蘧酸鈣、月桂酸鎂、月桂酸鈣、癸酸鎂、癸酸鈣、辛酸鎂、辛酸鈣、油酸鎂、油酸鈣、十六碳烯酸鎂、十六碳烯酸鈣，最佳者為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣。假使需要較高溶解度，則辛酸鎂為特定較佳?！爸辽僖挥H脂潤(rùn)滑劑”包含單一潤(rùn)滑劑但也包含不同潤(rùn)滑劑的混合物。非必要地，混合物硬脂酸、棕櫚酸、月桂酸、癸酸、辛酸、油酸、十六碳烯酸、硬脂醛、棕櫚醛、月桂醛、醋酸鎂及/或醋酸鈣亦可包含。[0032]這些潤(rùn)滑劑的組合與上述藥物顯示降低的摩擦力與提升的附著性，它們?cè)谒鼈兯O(shè)置的地方具有優(yōu)良的耐藥性及效力，例如動(dòng)脈壁及鄰近的組織。[0033]潤(rùn)滑劑在一醫(yī)療裝置的表面的劑量可依照治療藥物來(lái)定義。較佳的關(guān)系(重量/重量)為0.1-500%，潤(rùn)滑劑的重量比上藥物的重量。舉例來(lái)說(shuō)，假使藥物的劑量密度為2μg/mm2裝置表面，則潤(rùn)滑劑的量為0.002-10.0μg/mm2。假使藥物被應(yīng)用在劑量低于2μg/mm2裝置表面或者藥物在裝置表面的附著性更被提升，則可選擇較高百分比的潤(rùn)滑劑。裝置的潤(rùn)滑劑負(fù)載可到達(dá)10μg/mm2。一較高負(fù)載也是可能的。潤(rùn)滑劑對(duì)于藥物的重量關(guān)系的其它較佳范圍為1-200%，更佳者為1-100%，更佳者為2-75%，以及最好的更佳者為2-50%，相對(duì)于藥物的100%。特別地，范圍為2-50%可降低在涂布與例如止血閥、弓丨導(dǎo)護(hù)套或?qū)б龑?dǎo)管與彎折血管之間的摩擦，并可顯著提升藥物對(duì)于裝置表面的附著性。通常而言，較少的量使?jié)櫥约案街詫?duì)應(yīng)地提升較少，也就是較多的潤(rùn)滑劑可得到較低的摩擦力及較好的附著性，因而顯示出一較佳范圍的相關(guān)性。上述關(guān)系亦可依照摩爾數(shù)來(lái)定義:在一較佳實(shí)施例中，潤(rùn)滑劑從0.2mole^^lj1000mole%，相對(duì)于藥物。潤(rùn)滑劑的較高的量亦是實(shí)用的。[0034]假使超過(guò)一個(gè)藥物被使用，則藥物的總重量或總摩爾數(shù)作為潤(rùn)滑劑量的計(jì)算的基準(zhǔn)。假使超過(guò)一個(gè)潤(rùn)滑劑被使用，則潤(rùn)滑劑的總重量或總摩爾數(shù)作為藥物量的計(jì)算的基準(zhǔn)。[0035]其它具良好耐受性及核準(zhǔn)添加物及/或賦形劑可被應(yīng)用以進(jìn)一步促進(jìn)涂布的機(jī)械或制藥性質(zhì)。本發(fā)明所披露的組成為一特別的優(yōu)勢(shì)，就是它們不需要高分子的使用以避免藥物的過(guò)早損失。然而，小量的制藥可接受的高分子例如聚丙烯酸(polyacrylicacids)可被加入，例如以促進(jìn)藥物在氣球上的分布或在操控時(shí)的干涂布的附著性。小量代表藥物重量的1-20%(w/w)。假使使用高分子，則低到中分子量的物質(zhì)，亦即2000到50000D者，為較佳選擇。[0036]通常來(lái)說(shuō)，藥物及藥物與添加物的混合物涂布在醫(yī)療裝置上，如在易揮發(fā)溶劑內(nèi)的液態(tài)制劑(liquidformulations)。溶劑的選擇對(duì)于在干狀態(tài)涂布的結(jié)構(gòu)、附著性與從表面的藥物的釋放是重要的。較佳易揮發(fā)有機(jī)溶劑為丙酮、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、乙酸、以及多種醇類例如甲醇、乙醇、異丙醇。通常來(lái)說(shuō)，I到30%(體積/體積，v/v)的水可被加入。藥物或藥物及潤(rùn)滑劑可被同時(shí)應(yīng)用，溶解于相同溶劑或溶劑的混合物。也就是說(shuō)，藥物與潤(rùn)滑劑最后呈現(xiàn)于一與相同的涂布層之內(nèi)，亦即在單一涂布層之內(nèi)。或者，它們可分別溶解于相同或不同溶劑并依序被應(yīng)用。較佳者，一潤(rùn)滑表面可用其它方式達(dá)到，如潤(rùn)滑劑涂布于涂藥醫(yī)療裝置的表面上，而所述涂藥醫(yī)療裝置為先涂布藥物再涂布潤(rùn)滑劑。也就是藥物最后呈現(xiàn)在一第一涂布層中，且潤(rùn)滑劑最后呈現(xiàn)在一第二涂布層中(位于第一涂布層上)。[0037]整體而言，依據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療裝置在表面的至少一部分上帶著至少一藥物以及至少一親脂潤(rùn)滑劑，親脂潤(rùn)滑劑相對(duì)于藥物的重量占0.1-500%。其中，所述物選自紫杉酚、三氧化二砷、皮質(zhì)激素的親脂衍生物及sirolimus、everolimus、zotarolimus、biolimus、temsirolimus,并且親脂潤(rùn)滑劑為C6-C3tl-—元羧酸鹽，且所述藥物與潤(rùn)滑劑同時(shí)間應(yīng)用于相同的溶劑或溶劑混合物，或者涂藥裝置涂布所述潤(rùn)滑劑的一額外層。[0038]在一較佳實(shí)施例中，醫(yī)療裝置涂布至少一藥物以及至少一親脂潤(rùn)滑劑，且二者可一起或分別溶解于四氫呋喃或包含25%(體積/體積)以上四氫呋喃的溶劑的混合物。非必要地，上述親脂潤(rùn)滑劑溶解于一不同的溶劑或選自上述較佳有機(jī)溶劑與水的群組的溶劑混合物，亦即選自丙酮、乙酸、水及醇類。另一較佳實(shí)施例基于一醫(yī)療裝置，其涂布至少一藥物與至少一親脂潤(rùn)滑劑，且二者一起或分別溶解于丙酮或包含25%(體積/體積)以上丙酮的溶劑的混合物。非必要地，上述親脂潤(rùn)滑劑溶解于一不同溶劑或選自上述較佳有機(jī)溶劑與水的群組的溶劑混合物，亦即選自四氫呋喃、乙酸、水及醇類。然而，另一較佳實(shí)施例為一涂布至少一藥物與至少一潤(rùn)滑劑的醫(yī)療裝置，且二者一起或分別溶解于異丙醇或包含25%(體積/體積)以上異丙醇的溶劑的混合物。非必要地，上述親脂潤(rùn)滑劑溶解于一不同溶劑或選自上述較佳有機(jī)溶劑與水的群組的溶劑混合物，亦即選自丙酮、四氫呋喃、乙酸、水與其它醇類。[0039]具潤(rùn)滑劑的涂布溶液可包含0.01-25%(體積/體積)的易揮發(fā)酸類，如乙酸或甲酸。假使硬脂酸鎂、鈣或鋅、或棕櫚酸鎂、鈣或鋅需要溶解于上述應(yīng)用于裝置涂布的溶劑，則這些易揮發(fā)酸類的添加已被發(fā)現(xiàn)可達(dá)到特別的功效。其它酸類及較高濃度亦是可能的。用干粒子，例如微米或納米粒子、晶體、膠囊或懸浮在一液態(tài)制劑中的粒子，進(jìn)行的涂布為可能的，但具有明顯關(guān)于涂藥層的均質(zhì)性的缺點(diǎn)。用粒子的涂布可借由醫(yī)療裝置的一粗糙化或黏滯表面而得到幫助。[0040]多種涂布程序提供較多或較少的均勻?qū)釉卺t(yī)療裝置上，并且披露于文件與專利說(shuō)明書。這些包含簡(jiǎn)單浸潰(dipping)、噴霧(spraying)以及提供精確劑量與均勻分布于折迭或擴(kuò)張氣球的方法(例如W02009/018816)。涂布可逐步應(yīng)用，可應(yīng)用于具有相同成分的多層或具不同成分的多層，例如先涂布藥物再涂布潤(rùn)滑劑、或反過(guò)來(lái)的順袞、或潤(rùn)滑劑先涂布、藥物第二涂布然后再涂布潤(rùn)滑劑。這些方法可被應(yīng)用于現(xiàn)有發(fā)明的配方。依序的涂布(例如先藥物再潤(rùn)滑劑且溶解于一溶劑中，且在溶劑中藥物借由例如噴霧而溶解度不佳)導(dǎo)致實(shí)質(zhì)上分開的多層。這樣，一較佳實(shí)施例為一醫(yī)療裝置，其依序涂布至少一藥物及至少一親脂潤(rùn)滑劑，以致藥物及潤(rùn)滑劑不會(huì)均勻地混合。[0041]此外，涂布的醫(yī)療裝置可在不同條件下被干燥化，例如在工藝中不同階段的溫度、空氣流量、氣體成分及壓力。這可被儲(chǔ)存在防水、防蒸氣的密封物并伴隨著在封裝物內(nèi)分開包裝的吸水劑。[0042]較佳醫(yī)療裝置為氣球?qū)Ч?，例如血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)的導(dǎo)管。多數(shù)較佳醫(yī)療裝置為短使用的氣球?qū)Ч?，較佳者在一影像導(dǎo)引介入治療的期間。短使用意指裝置沒(méi)有被植入而是在程序的結(jié)束時(shí)從身體中移除，通常在少于10分鐘之內(nèi)，但絕不晚于程序結(jié)束后的5小時(shí)(較佳)。導(dǎo)管可包含氣球膜，其從多種高分子及共聚物制成，例如聚酰胺(nylonl2,pebax)、多元酯(polyesters)、聚乙烯(polyethylenes)、聚氨基甲酸乙酯(polyurethanes)、多種乙烯類聚合物(polyvinyls)、娃酮(silicones)、聚異戍二烯(polyisoprenes)、ChronoPreneTM或其它類似者。不論材料的種類，藥物的附著性與釋放借由親脂潤(rùn)滑劑的添加而得到提升。[0043]醫(yī)療裝置于其表面的至少一部分帶著至少一藥物或藥物制劑以及至少一親脂潤(rùn)滑劑，所述表面目標(biāo)向著接觸需處理的組織，例如一導(dǎo)管軸的末端上的一氣球。這表示至少5%，較佳多于50%，最佳多于90%的表面被涂布。較佳者，涂布至少呈現(xiàn)于裝置的表面上，在那里有最寬的直徑。假使少于100%的裝置的表面被涂布，則較佳者為開始于最小裝置直徑的部分被省略。然而，例如支持/操控的部分或軸的部分本身被省略。作為一氣球?qū)Ч艿囊徊糠值臍馇颍錇橐惠^佳的醫(yī)療裝置，并具有一中心柱狀部分以及兩相對(duì)圓錐狀端部。假使少于100%的氣球?qū)Ч鼙砻姹煌坎?，則較佳者為所述柱狀部分被涂布。并且所述圓錐狀端部的至少一部分或全部維持不被涂布。[0044]另一實(shí)施例為一醫(yī)療裝置，其在其表面的至少一部分上帶著至少一藥物或藥物制劑以及至少一親脂潤(rùn)滑劑加上至少一賦形劑，較佳者為至少一抗氧化劑(antioxidant),其可為去甲二氫愈創(chuàng)木酸(nordihydroguaiarecticacid)、白藜蘆醇(resveratrol)、丁基輕基甲苯(butylatedhydroxytoluene)、丁基羥基苯甲醚(butylatedhydroxyanisol)、沒(méi)食子酸丙酯(propylgallate)、棕櫚酸抗壞血酸酯(ascorbylpalmitate),且相對(duì)于藥物為100%的重量，其重量為0.1-500%.假使抗氧化劑被加入，則較少穩(wěn)定藥物例如多種免疫抑制劑(如sirolimus、everolimus、zotarolimus、biolimus、temsirolimus)可在較不考慮立即化學(xué)環(huán)境對(duì)其長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定性的功效時(shí)被使用。[0045]以下，本發(fā)明借由多個(gè)實(shí)施例來(lái)說(shuō)明。[0046]實(shí)施例1[0047]用于經(jīng)皮經(jīng)管腔血管成形術(shù)的尼龍-12氣球、7.0-80mm或4.0-40mm,在擴(kuò)張情況下且僅有紫杉酚或紫杉酚加上硬脂酸鎂(兩種濃度)時(shí)被涂布，且在之后被折迭，或者，首先僅涂布紫杉酚、被折迭、然后加上硬脂酸鎂。劑量密度為3μg紫杉酚每平方米氣球表面。在通入一止血閥(FlexorCheck-FloIntroducer5.5FCookInc,USA)的過(guò)程中并在脈動(dòng)血液(37°C)中，被涂布?xì)馇蚪?jīng)過(guò)紫杉酚損失的測(cè)試。當(dāng)在足夠濃度混合到涂布溶液時(shí)，親脂潤(rùn)滑劑降低摩擦并提升紫杉酚的附著性。其結(jié)果如表1所示。[0048]表1[0049]【權(quán)利要求】1.一種醫(yī)療裝置，在其表面的至少一部分上帶著至少一藥物以及至少一親脂潤(rùn)滑劑，所述親脂潤(rùn)滑劑在重量上為所述藥物的重量的0.1-500%，其中所述藥物選自紫杉酚、三氧化二砷、皮質(zhì)激素的親脂衍生物及西羅莫司、依維莫司、洗脫莫司、比歐莫司、坦西莫司，并且所述親脂潤(rùn)滑劑為+C6-C3tl-—元羧酸鹽，并且所述藥與所述潤(rùn)滑劑同時(shí)應(yīng)用于相同溶劑或溶劑的混合物，或是涂藥裝置涂布所述潤(rùn)滑劑的一額外層。2.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述C6-C3tl-—元羧酸鹽為一鎂、鈣、鋅或銨鹽。3.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述C6-C3tl-—元羧酸鹽為一單價(jià)有機(jī)基質(zhì)的一鹽類。4.如權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療裝置，其中所述C6-C3tl-—元羧酸鹽選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅、豆蘧酸鎂、豆蘧酸鈣、月桂酸鎂、月桂酸鈣、癸酸鎂、癸酸鈣、辛酸鎂、辛酸鈣、油酸鎂、油酸鈣、十六碳烯酸鎂、十六碳烯酸鈣。5.如權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述C6-C3tl-—元羧酸鹽混合于至少一化合物，所述化合物選自硬脂酸、棕櫚酸、月桂酸、發(fā)酸、辛酸、油酸、棕櫚油酸、硬脂醛、棕櫚醛、月桂醛、醋酸鎂及醋酸鈣。6.如權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述裝置是為了短使用的一血管成形術(shù)氣球?qū)Ч?，較佳者在一影像導(dǎo)引介入治療的期間。7.如權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述親脂潤(rùn)滑劑在重量上為所述藥物的重量的0.1-500%、較佳者為1-200%、更較佳者為1-100%、更較佳者為2_75%、最較佳者為2-50%。8.如權(quán)利要求1至7的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述藥物比所述親脂潤(rùn)滑劑更為親脂。9.如權(quán)利要求1至8的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述藥物為西羅莫司。10.如權(quán)利要求1至8的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述皮質(zhì)激素的親脂衍生物選自二丙酸倍他米松或地塞米松棕櫚酸酯。11.如權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述藥物為天然、半合成或合成，且較佳者半合成或合成。12.如權(quán)利要求1至11項(xiàng)的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述親脂潤(rùn)滑劑負(fù)載達(dá)到10μg/mm2涂布裝置表面。13.如權(quán)利要求1至12的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其已涂布至少一藥物與至少一親脂潤(rùn)滑劑，且二者一起或分別溶解于四氫呋喃或包含25%(體積/體積)以上四氫呋喃的溶劑的一混合物，且非必要地為所述親脂潤(rùn)滑劑從丙酮、乙酸、水與醇類選擇一不同的溶劑或其混合物。14.如權(quán)利要求1至13的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其已涂布至少一藥物與至少一親脂潤(rùn)滑劑，且二者一起或分別溶解于丙酮或包含25%(體積/體積)以上丙酮的溶劑的一混合物，且非必要地為所述親脂潤(rùn)滑劑從四氫呋喃、乙酸、水與醇類選擇一不同的溶劑或其混合物。15.如權(quán)利要求1至13的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其已涂布至少一藥物與至少一親脂潤(rùn)滑劑，且二者一起或分別溶解于異丙醇或包含25%(體積/體積)以上異丙醇的溶劑的一混合物，且非必要地為所述親脂潤(rùn)滑劑從丙酮、四氫呋喃、乙酸、水與其它醇類選擇一不同的溶劑或其混合物。16.如權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其已涂布至少一藥物與至少一親脂潤(rùn)滑劑，且二者一起或分別溶解于一溶劑或溶劑的一混合物，且非必要地為所述藥物選擇一不同的溶劑，其中所述溶劑或溶劑的混合物額外包含0.01-25%(體積/體積)以上的乙酸或甲酸。17.如權(quán)利要求1至12的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其已依序地先涂布至少一藥物再涂布至少一親脂潤(rùn)滑劑，以致所述藥物與所述潤(rùn)滑劑非均勻混合。18.如權(quán)利要求1至17的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其已涂布至少一藥物與至少一潤(rùn)滑劑加上至少一額外的賦形劑。19.如權(quán)利要求18所述的醫(yī)療裝置，其中所述額外的賦形劑為一抗氧化劑?！疚臋n編號(hào)】A61L29/14GK104010671SQ201280064000【公開日】2014年8月27日申請(qǐng)日期:2012年12月14日優(yōu)先權(quán)日:2011年12月23日【發(fā)明者】瑪?shù)铝夷帷た迥帷e克,托馬斯·施佩克申請(qǐng)人:伊諾拉兩合有限公司