用于lrrk2的正電子發(fā)射體層攝影(pet)成像的氟-18和碳-11標記的放射性配體的制作方法
【專利摘要】一種用于受治者的組織中LRRK2的正電子發(fā)射體層攝影(PET)成像的方法，所述方法包括：向受治者給藥式(I)，式(II)或式(III)化合物，或其藥用鹽，其中所述化合物包括其上的至少一個C11或F18標記；允許所述化合物滲透入受治者的組織中；和收集受治者的CNS或腦組織的PET圖像。
【專利說明】用于LRRK2的正電子發(fā)射體層攝影（PET)成像的氟-18和 碳-11標記的放射性配體

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有對于LRRK2的親和性并且可用作用于研究和治療LRRK2介導的疾 病和病癥如帕金森病的PET配體的化合物。

【背景技術】
[0002] 神經(jīng)變性疾病如帕金森病、雷維小體（Lewy body)癡呆和亨廷頓病影響數(shù)百萬個 體。帕金森病是一種慢性、進展性運動系統(tǒng)障礙，大約每1000個人中有一個遭受該病的痛 苦，其中遺傳性帕金森病占所有患者的5-10%。帕金森病由中腦多巴胺神經(jīng)元的進展性損 失引起，使得患者具有受損的指揮和控制他們的行動的能力。原發(fā)性帕金森病癥狀是發(fā)抖、 僵硬、運動遲鈍和受損的平衡力。許多帕金森病患者還經(jīng)歷其他癥狀如情緒變化、記憶喪 失、說話問題和睡眠障礙。
[0003] 編碼富亮氨酸重復激酶2蛋白（LRRK2)的基因已被鑒別出與遺傳性帕金森 病相關（Paisan-Ruiz 等，Neuron，Vol. 44 (4)，2004，pp595_600 ;Zimprich 等，Neuron， V〇1.44(4)，2004,601-607)。體外研究表明，相比于野生型，帕金森病相關的突變導致增 高的LRRK2激酶活性以及降低的GTP水解速率（Guo等，Experimental Cell Research, Vol. 313(16)，2007, pp. 3658-3670)?？?LRRK2抗體已被用來標記與帕金森病相關的 腦干雷維小體和與Lewis體癡呆相關的皮質(zhì)抗體，表明LRRK2可以在雷維小體形成和與 這些疾病相關的發(fā)病機制中起重要作用（Zhou等，Molecular Degeneration, 2006,1: 17doi :10. 1186/1750-1326-1-17)。LRRK2還已被鑒別為潛在地與升高的對克羅恩氏病的 易感性和對麻風病的易感性相關的基因（Zhang等，New England J. Med. Vol. 361 (2009) ρρ·2609-2618)。
[0004] LRRK2也與以下相關：輕度認知受損向阿爾茨海默病轉(zhuǎn)變（W02007/149789); L-多巴誘發(fā)的運動障礙（Hurley 等，Eur. J. Neurosci.，Vol. 26,2007，ρρ· 171-177 ;與神 經(jīng)元前體分化相關的CNS障礙（Milosevic等，Neurodegen.，Vol. 4,2009, ρ· 25);癌癥如 腎癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌和肺癌以及急性髓性白血?。╓02011/038572);乳突狀腎癌 和甲狀腺癌（Looyenga 等，www. pnas. orR/cRi/doi/10. 1073/pnas. 1012500108);多發(fā)性 骨髓瘤（Chapman 等，Nature Vol. 471，2011，ρρ· 467-472);肌萎縮側(cè)索硬化（Shtilbans 等，Amyotrophic Lateral Sclerosis" Early 0nline2011，pp. 1-7);類風濕性關節(jié) 炎（Nakamura 等，DNARes. Vol. 13(4)，2006，ρρ· 169-183);以及脊椎強直（ankylosing spondylytis)(Danoy 等，PLoS Genetics，Vol. 6(12)，2010, el001195, ρρ·1-5)。
[0005] 因此，有效調(diào)節(jié)LRRK2活性并且可用作PET配體的化合物和組合物可以有助于開 發(fā)和提供對于以下疾病的治療：神經(jīng)變性疾病如帕金森病和雷維小體癡呆，CNS障礙如阿 爾茨海默病和L-多巴誘發(fā)的運動障礙，癌癥如腎癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳突癌和肺癌、 急性髓性白血病和多發(fā)性骨髓瘤，以及炎性疾病如麻風病、克勞恩氏病、肌萎縮側(cè)索硬化、 類風濕性關節(jié)炎和脊椎強直。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種用于受治者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)或腦組織中LRRK2的正電子發(fā) 射體層攝影（PET)成像的方法，所述方法包括：
[0007] 向受治者給藥式I,式II或式III化合物，或其藥用鹽，其中所述化合物包括其上 的至少一個C11或F 18標記；
[0008] 允許所述化合物滲透入受治者的CNS或腦組織中；和
[0009] 收集受治者的CNS或腦組織的PET圖像。
[0010] 本發(fā)明還提供包含所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物的方法、以及制備 所述化合物的方法。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0011] 圖1 :在Pgp/bcrp K0小鼠中CNS-P0C中用F18-標記的（3-(2-氟乙氧 基）-4-(4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯基）（嗎啉代）甲酮 ((3-(2- 18F-乙氧基）-4-((4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）苯基）（嗎 啉代）甲酮）的PET成像。
[0012] 圖2A是對于化合物G1023((3-甲氧基-4-((4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧 啶-2-基）氨基）苯基）（嗎啉代）甲酮）的三種放射性標記類似物的小鼠中腦攝取的圖 示注射劑量/克組織相對于時間）。
[0013] 圖2B是對于化合物G7915((4-((4-(乙基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨 基）-2-氟-5-甲氧基苯基）（嗎啉代）甲酮）的三種放射性標記類似物的小鼠中腦攝取的 圖示注射劑量/克組織相對于時間）。
[0014] 圖2C是對于化合物G4337( (4-((4-(環(huán)丙基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基） 氨基）-2_氟-5-甲氧基苯基）（嗎啉代）甲酮）的兩種放射性標記類似物的小鼠中腦攝取 的圖示注射劑量/克組織相對于時間）。

【具體實施方式】
[0015] 定義
[0016] 除非另有指明，在本申請，包括說明書和權利要求書中使用的以下術語具有以下 給出的定義。必須注意，當在說明書和所附權利要求書中使用時，除非上下文明確另外指 出，單數(shù)形式"一個"、"一種"和"該"包括復數(shù)指代。
[0017] "烷基"是指單價直鏈或支鏈飽和烴部分，僅由碳和氫原子構(gòu)成，具有一至十二個 碳原子。"低級烷基"是指一至六個碳原子的烷基，即C「c 6烷基。烷基的實例包括但不限于 甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，半基，十-.燒基等。
[0018] "烯基"是指含有至少一個雙鍵的二至六個碳原子的直鏈單價烴基或三至六個碳 原子的支鏈單價烴基，例如乙烯基、丙烯基等。
[0019] "炔基"是指含有至少一個三鍵的二至六個碳原子的直鏈單價烴基或三至六個碳 原子的支鏈單價烴基，例如乙炔基、丙炔基等。
[0020] "亞烷基"是指一至六個碳原子的直鏈飽和二價烴基或三至六個碳原子的支鏈飽 和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2, 2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞 戊基等。
[0021] "烷氧基"和"烷基氧基"可以互換使用，是指式-0R的部分，其中R是如本文定義 的燒基部分。燒氧基部分的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
[0022] "烷氧基烷基"是指式Ra-〇-Rb_的部分，其中Ra和Rb分別是如本文定義的烷基和 亞燒基。不例性燒氧基燒基包括，例如2_甲氧基乙基，3_甲氧基丙基，1_甲基_2_甲氧基 乙基，1_(2 -甲氧基乙基）-3-甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基） -3-甲氧基丙基。
[0023] "烷氧基烷氧基"是指式-0-R-R'的基團，其中R和R'分別是如本文定義的亞烷基 和燒氧基。
[0024] "烷基羰基"是指式-C(0)-R的部分，其中R是如本文定義的烷基。
[0025] "烷氧基羰基"是指式-C(0)-R的基團，其中R是如本文定義的烷氧基。
[0026] "烷基羰基烷基"是指式-R_C(0)-R的基團，其中R和R'分別是如本文定義的亞烷 基和烷基。
[0027] "烷氧基羰基烷基"是指式-R_C(0)-R的基團，其中R和R'分別是如本文定義的亞 燒基和燒氧基。
[0028] "烷氧基羰基烷氧基"是指式-0_R-C(0)-R'的基團，其中R和R'分別是如本文定 義的亞燒基和燒氧基。
[0029] "羥基羰基烷氧基"是指式-0_R-C(0)-0H的基團，其中R是如本文定義的亞烷基。
[0030] "烷基氨基羰基烷氧基"是指式-0-R-C(0)-NHR'的基團，其中R和R'分別是如本 文定義的亞烷基和烷基。
[0031] "二烷基氨基羰基烷氧基"是指式-0-R-C(0)-NR' R"的基團，其中R是如本文定義 的亞燒基而R'和R"是如本文定義的燒基。
[0032] "烷基氨基烷氧基"是指式-0-R-NHR'的基團，其中R和R'分別是如本文定義的亞 烷基和烷基。
[0033] "二烷基氨基烷氧基"是指式-0-R-NR' R'的基團，其中R是如本文定義的亞烷基 而R'和R"是如本文定義的燒基。
[0034] "烷基磺?；?是指式-S02-R的部分，其中R是如本文定義的烷基。
[0035] "烷基磺酰基烷基"是指式-V -S02-R"的部分，其中R'和R"分別是如本文定義 的亞烷基和烷基。
[0036] "烷基磺?；檠趸?是指式-0-R-S02-R'的基團，其中R和R'分別是如本文定義 的亞烷基和烷基。
[0037] "氨基"是指式-NRR'的部分，其中R和R'各自獨立地是氫或如本文定義的烷基。 "氨基"因此包括"烷基氨基（其中R和R'中的一個是烷基而另一個是氫）和"二烷基氨基 (其中R和R'都是烷基）。
[0038] "氨基羰基"是指式-C(0)-R的基團，其中R是如本文定義的氨基。
[0039] "烷氧基氨基"是指式-NR-0R'的部分，其中R是氫或烷基而R'是烷基，其中烷基 如本文所定義。
[0040] "烷硫基"是指式-SR的部分，其中R是如本文定義的烷基。
[0041] "氨基烷基"是指基團-R-V，其中V和R分別是如本文定義的氨基和亞烷基。 "氣基燒基"包括氣基甲基，氣基乙基，1_氣基丙基，2-氣基丙基等。"氣基燒基"的氣基部 分可以被燒基取代一次或兩次以分別提供"燒基氣基燒基"和" -燒基氣基燒基"。"燒基氣 基燒基"包括甲基氣基甲基，甲基氣基乙基，甲基氣基丙基，乙基氣基乙基等。"-燒基氣基 烷基"包括二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基 等。
[0042] "氨基烷氧基"是指基團-0R-V，其中V和R分別是如本文定義的氨基和亞烷 基。
[0043] "烷基磺酰胺基"是指式-NR' S02-R的部分，其中R是烷基而R'是氫或烷基。
[0044] "氨基羰基氧基烷基"或"氨基甲?；榛?是指式-R_0-C(0)-NR' R"的基團，其 中R是亞烷基而R'，R"各自獨立地是氫或如本文定義的烷基。
[0045] "炔基烷氧基"是指式-0-R-V的基團，其中R和V分別是如本文定義的亞烷基 和塊基。
[0046] "芳基"是指由單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)構(gòu)成的單價環(huán)狀芳烴部分。芳基可以如 本文定義的任選取代。芳基部分的實例包括但不限于苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并環(huán) 戊二烯基（pentalenyl)，奧基，氧二苯基，聯(lián)苯基，亞甲基二苯基，氨基二苯基，二苯基硫醚 基，二苯基磺?；?，二苯基亞異丙基，苯并二卩惡烷基，苯并呋喃基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基 (benzodioxylyl)，苯并批喃基，苯并卩惡嗪基，苯并卩惡嗪酮基（benzoxazinonyl)，苯并哌陡 基（benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并批咯燒基，苯并嗎啉基，亞甲二氧基苯基，亞乙二 氧基苯基等，其可以如本文定義地任選取代。
[0047] "芳基烷基"和"芳烷基"可以互換使用，是指基團_RaRb，其中RIP Rb分別是如本 文定義的亞烷基和芳基；例如苯基烷基如芐基，苯乙基，3-(3-氯苯基）-2-甲基戊基等是芳 基烷基的實例。
[0048] "芳基磺?；?是指式-S02-R的基團，其中R是如本文定義的芳基。
[0049] "芳氧基"是指式-0-R的基團，其中R是如本文定義的芳基。
[0050] "芳烷基氧基"是指式-0-R-R"的基團，其中R和V分別是如本文定義的亞烷基 和芳基。
[0051] "羧基"或"羥基羰基"可以互換使用，是指式-C(0)-0H的基團。
[0052] "氰基烷基"是指式-R' -R"的部分，其中R'是如本文定義的亞烷基并且R"是氰 基或臆。
[0053] "環(huán)烷基"是指由單環(huán)或雙環(huán)構(gòu)成的單價飽和碳環(huán)部分。特別的環(huán)烷基是未取代的 或被烷基取代。環(huán)烷基可以如本文中定義地任選取代。除非另有定義，環(huán)烷基可以任選地被 一個或多個取代基取代，其中每個取代基獨立地是輕基，燒基，燒氧基，齒代，齒代燒基，氣 基，一烷基氨基，或二烷基氨基。環(huán)烷基部分的實例包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基， 環(huán)己基，環(huán)庚基等，包括其部分不飽和（環(huán)烯基）衍生物。
[0054] "環(huán)烷基烷基"是指式-R' -R"的部分，其中R'和R"分別是如本文定義的亞烷基 和環(huán)燒基。
[0055] "環(huán)烷基烷氧基"是指式-0-R-R'的基團，其中R和R'分別是如本文定義的亞烷基 和環(huán)燒基。
[0056] "雜芳基"是指具有至少一個芳環(huán)的5至12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，該芳環(huán)含 有一個、兩個或三個選自N、0或S的環(huán)雜原子，剩余環(huán)原子是C，其中要理解的是雜芳基的 連接點在芳環(huán)上。雜芳基環(huán)可以如本文定義的被任選取代。雜芳基部分的實例包括但不限 于任選取代的咪唑基，卩惡唑基，異卩惡唑基，噻唑基，異噻唑基，卩惡二唑基，噻二唑基，吡嗪基， 噻吩基，苯并噻吩基，噻吩基，呋喃基，批喃基，批?基，批咯基，批唑基，啼?基，喹啉基，異 喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并IJ惡唑基，苯并[1 惡二唑基， 苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，異吲哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌 呤基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，氮雜草基，二氮雜草基，吖啶基等，其各 自可以如本文定義地被任選取代。
[0057] "雜芳基烷基"或"雜芳烷基"是指式-R-R'的基團，其中R和R'分別是如本文定 義的亞烷基和雜芳基。
[0058] "雜芳基磺酰基"是指式-S02-R的基團，其中R是如本文定義的雜芳基。
[0059] "雜芳基氧基"是指式-0-R的基團，其中R是如本文定義的雜芳基。
[0060] "雜芳烷基氧基"是指式-0-R-R"的基團，其中R和V分別是如本文定義的亞烷 基和雜芳基。
[0061] 術語" --代"，" --素"和" --化物"可以互換使用，是指取代基氟，氯，溴或碘。
[0062] "鹵代烷基"是指如本文定義的烷基，其中一個或多個氫已被相同或不同鹵素替 代。示例性鹵代烷基包括-CH 2C1，-ch2cf3, -ch2cci3, -ch2ch2f，-cd2cd2f，-ch 2cd2f，-ch2f，-cd2 F，全氟烷基（例如，-CF3)，等。
[0063] "鹵代烷氧基"是指式-OR的部分，其中R是如本文定義的鹵代烷基部分。示例性 鹵代烷氧基是二氟甲氧基。
[0064] "雜環(huán)氨基"是指這樣的飽和環(huán)，其中至少一個環(huán)原子是N、NH或N-烷基并且剩余 環(huán)原子形成亞烷基。
[0065] "雜環(huán)基"是指單價飽和部分，其由一至三個環(huán)構(gòu)成，結(jié)合一個、兩個或三個或四個 雜原子（選自氮、氧或硫）。該雜環(huán)基環(huán)可以如本文定義的被任選取代。雜環(huán)基部分的實例 包括但不限于任選取代的哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，氮雜草基，吡咯烷基，氮雜 環(huán)丁烷基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，氧雜環(huán)丁烷基等。所述雜環(huán)基可以如本文定義的被任 選取代。
[0066] "雜環(huán)基烷基"是指式-R-V的部分，其中R和V分別是如本文定義的亞烷基和 雜環(huán)基。
[0067] "雜環(huán)基氧基"是指式-OR的部分，其中R是如本文定義的雜環(huán)基。
[0068] "雜環(huán)基烷氧基"是指式-0R-V的部分，其中R和V分別是如本文定義的亞烷基 和雜環(huán)基。
[0069] "羥基烷氧基"是指式-OR的部分，其中R是如本文定義的羥基烷基。
[0070] "羥基烷基氨基"是指式-NR-R'的部分，其中R是氫或烷基并且R'是如本文定義 的輕基燒基。
[0071] "羥基烷基氨基烷基"是指式-R-NR' -R"的部分，其中R是亞烷基，R'是氫或烷 基，并且R"是如本文定義的羥基烷基。
[0072] "羥基羰基烷基"或"羧基烷基"是指式-R_(C0)-0H的基團，其中R是如本文定義 的亞燒基。
[0073] "羥基羰基烷氧基"是指式-O-R-C(O)-0H的基團，其中R是如本文定義的亞烷基。
[0074] "羥基烷基氧基羰基烷基"或"羥基烷氧基羰基烷基"是指式-R-C (0) -0-R-0H的基 團，其中各個R是亞烷基并且可以是相同或不同的。
[0075] "羥基烷基"是指如本文定義的烷基部分，其被一個或多個，例如一個、兩個或三個 羥基取代，條件是同一碳原子不帶有多于一個的羥基。代表性實例包括但不限于羥基甲基， 2-羥基乙基，2-羥基丙基，3-羥基丙基，1-(羥基甲基）-2-甲基丙基，2-羥基丁基，3-羥基 丁基，4-輕基丁基，2, 3- _輕基丙基，2-輕基輕基甲基乙基，2, 3- _輕基丁基，3,4- _. 羥基丁基和2-(羥基甲基）-3-羥基丙基。
[0076] "羥基環(huán)烷基"是指如本文定義的環(huán)烷基部分，其中該環(huán)烷基中的一個、兩個或三 個氫原子已被羥基取代基替代。代表性實例包括但不限于2_，3_，或4-羥基環(huán)己基等。
[0077] "烷氧基羥基烷基"和"羥基烷氧基烷基"可以互換使用，是指被羥基至少取代一次 并且被烷氧基至少取代一次的如本文定義的烷基。因此"烷氧基羥基烷基"和"羥基烷氧基 燒基"涵蓋例如2_輕基_3_甲氧基-丙-1-基等。
[0078] "脲"或"脲基"是指式-NR' -C(0)-NR" R"'的基團，其中V，R"和R"'各 自獨立地是氫或烷基。
[0079] "氨基甲酸酯基"是指式-0_C(0)-NR' R"的基團，其中R'和R"各自獨立地是氫 或燒基。
[0080] "羧基"是指式-0-C (0) -0H的基團。
[0081] "亞磺酰氨基（Sulfonamido)"是指式-SOfNR' R"的基團，其中R'，R"和R"' 各自獨立地是氫或烷基。
[0082] "任選被取代的"，當與"芳基"，"苯基"，"雜芳基"，"環(huán)烷基"或"雜環(huán)基"部分一起 使用時，意指所述部分可以是未取代的（即所有開放價態(tài)都被氫原子占據(jù)），或被如本文中 涉及的特定基團取代。
[0083] "離去基團"是指具有在合成有機化學中常規(guī)地與其相關聯(lián)的意思的基團，即在取 代反應條件下可置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素、烷基-或亞芳基 磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基，乙磺?；趸?，硫代甲基，苯磺?；趸妆交酋；趸?和_吩基氧基，-齒代勝醜基氧基，任選取代的節(jié)氧基，異丙基氧基，醜氧基等。
[0084] "調(diào)節(jié)劑"是指與靶標相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激動作用、拮 抗作用等，如本文定義的。
[0085] "任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或情形可以但不必需發(fā)生，并且該描述 包括其中所述事件或情形發(fā)生的情況和其中它不發(fā)生的情況。
[0086] "疾病"和"疾病狀態(tài)"是指任何疾病、病癥、癥狀、障礙或病征。
[0087] "惰性有機溶劑"或"惰性溶劑"是指所述溶劑在與其結(jié)合進行描述的反應的條件 下是惰性的，包括例如苯，甲苯，乙腈，四氫呋喃，N，N_二甲基甲酰胺，氯仿，甲叉二氯或二氯 甲烷，二氯乙烷，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，叔丁醇，二 噁烷，吡啶等。除非有相反規(guī)定，本發(fā)明的反應中使用的溶劑為惰性溶劑。
[0088] "藥用的"是指其可用于制備藥物組合物，所述組合物通常是安全的、無毒的，并且 不是生物學或其他方面不期望的，而且包括其對于獸用以及人藥學用途是可接受的。
[0089] 化合物的"藥用鹽"是指如本文定義的藥用的鹽，并且具有母體化合物的期望藥理 學活性。
[0090] 應當理解，對于藥用鹽的所有提及包括相同酸加成鹽的如本文定義的溶劑加成形 式（溶劑化物）或結(jié)晶形式（多晶形物）。
[0091] "保護基"或"保護基團"是指這樣的基團，在合成化學中與其常規(guī)相關的意義上， 其選擇性地封閉多官能化合物中的一個反應部位以使化學反應可以在另一個未受保護的 反應部位選擇性地進行。本發(fā)明的某些過程依賴于保護基團以封閉反應物中存在的反應性 氮和/或氧原子。例如，術語"氨基-保護基"和"氮保護基"在本文中可互換使用并且是 指意圖在合成程序期間保護氮原子免于不希望的反應的那些有機基團。示例性氮保護基團 包括但不限于三氟乙?；阴０坊?，芐基（Bn)，芐氧基羰基（羰基芐氧基，CBZ)，對甲氧基 節(jié)氧基撰基，對硝基節(jié)氧基撰基，叔丁氧基撰基（B0C)等。本領域技術人員知曉如何選擇易 于除去和具有承受后續(xù)反應的能力的基團。
[0092] "溶劑化物"是指含有化學計量或非化學計量量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合 物在結(jié)晶固態(tài)具有俘獲固定摩爾比的溶劑分子的趨勢，由此形成溶劑化物。如果溶劑是水， 則形成的溶劑化物是水合物，當溶劑是醇時，則形成的溶劑化物是醇化物。水合物通過一個 或多個水分子與其中水保持其分子狀態(tài)為H 2o的物質(zhì)之一組合而形成，這樣的組合能夠形 成一種或多種水合物。
[0093] "帕金森病"是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性障礙，其損害運動技能，說話和/或認知功 能。帕金森病的癥狀可以包括例如肌肉僵硬、震顫、身體運動變慢（運動遲緩）和身體運動 喪失（運動不能）。
[0094] "雷維小體病"也稱為"雷維小體癡呆"，"彌散雷維小體病"，"皮質(zhì)雷維小體病"，是 指解剖學特征在于腦中存在雷維小體的神經(jīng)生成障礙。
[0095] "受治者"是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳動物類的任何成員，包 括但不限于人；非人靈長類如黑猩猩和其他猿類和猴物種；家畜如牛、馬、綿羊、山羊和豬； 家養(yǎng)動物如兔、狗和貓；實驗動物包括嚙齒動物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例 包括但不限于鳥類等。術語"受治者"不表示具體年齡或性別。
[0096] "治療有效量"是指，當給予受治者以治療疾病狀態(tài)時，足以實現(xiàn)對該疾病狀態(tài)的 這樣的治療的化合物的量。"治療有效量"將根據(jù)化合物、治療的疾病狀態(tài)、嚴重度或治療的 疾病、受治者的年齡和相對健康、給藥的途徑和形式、參與的醫(yī)學或獸醫(yī)學醫(yī)生的判斷和其 他因素而變化。
[0097] 當提及變量時，術語"如上定義的那些"和"本文中定義的那些"通過引用并入該 變量的寬泛定義以及如果存在的特別定義。
[0098] 疾病狀態(tài)的"治療"或"處理"尤其包括抑制疾病狀態(tài)，即阻止疾病狀態(tài)或其臨床 癥狀的發(fā)展，和/或減輕疾病狀態(tài)，即使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時或永久減退。
[0099] 當提及化學反應時，術語"處理"，"使...接觸"和"使...反應"是指在適當條件 下添加或混合兩種或更多種試劑以產(chǎn)生指定和/或期望產(chǎn)物。應當理解，產(chǎn)生指定和/或 期望產(chǎn)物的反應可以不必直接由初始添加的兩種試劑的組合導致，即可以存在在混合物中 產(chǎn)生的一種或多種中間體，其最終導致形成所述指定和/或期望產(chǎn)物。
[0100] 與本文中任何其他術語組合的" Cm "是指從一個碳至六個碳的范圍，S卩1，2，3，4， 5，或6個碳，" C2_6 "是指從二個碳至六個碳的范圍，即2，3，4，5，或6個碳，" C3_6 "是指從一個 碳至六個碳的范圍，即3,4,5,或6個碳。
[0101] 命名和結(jié)構(gòu)
[0102] 通常，在本申請中使用的命名和化學名基于CambridgeSoft?的ChembioOffice?。 除非另有指明，在本文中的結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)在碳、氧、硫或氮原子上的任何開放價表示存在氫原 子。在含氮雜芳基環(huán)顯示在氮原子上具有開放價，并且變量如R a，Rb或Re在該雜芳基環(huán)上顯 示的情況下，這樣的變量可以結(jié)合或接合至該開放價氮。在手性中心存在于結(jié)構(gòu)中但對于 該手性中心沒有顯示特定立體化學的情況下，與該手性中心相關的兩種對映體都由該結(jié)構(gòu) 涵蓋。在本文中顯示的結(jié)構(gòu)可以以多種互變異構(gòu)體形式存在的情況下，所有這樣的互變異 構(gòu)體都由該結(jié)構(gòu)涵蓋。本文的結(jié)構(gòu)中表示的原子意圖涵蓋這樣的原子的所有天然同位素。 因此，例如，本文中表示的氫原子意味著包括氘（D)和氚（T)，并且碳原子意味著包括C 13和 C14同位素。
[0103] 用于LRRK2的PET配體化合物
[0104] 本發(fā)明提供一種用于受治者的組織中LRRK2的正電子發(fā)射體層攝影（PET)成像的 方法，所述方法包括：
[0105] 向受治者給藥式I,式II或式III化合物，或其藥用鹽，其中所述化合物包括其上 的至少一個C11或F 18標記；
[0106] 允許所述化合物滲透入受治者的CNS或腦組織中；和 [0107] 收集受治者的CNS或腦組織的PET圖像。
[0108] 在某些實施方案中，化合物具有式I。
[0109] 在某些實施方案中，化合物具有式II。
[0110] 在某些實施方案中，化合物具有式III。
[0111] 在某些實施方案中，PET成像在受治者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)或腦組織中進行。
[0112] 在某些實施方案中，PET成像在受治者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)組織中進行。
[0113] 在某些實施方案中，PET成像在受治者的腦組織中進行。
[0114] 所述方法還可以包括將至少一個C11或F18標記引入到式I，式II或式III化合物 上。
[0115] 在一個實施方案中，目標方法中使用的化合物被F18標記。
[0116] 在一個實施方案中，目標方法中使用的化合物被C11標記。
[0117] 在一個實施方案中，目標方法中使用的化合物在(V6烷氧基部分上被F18或 nC標 記。
[0118] 在一個實施方案中，目標方法中使用的化合物在(V6烷氧基部分上被F18標記。
[0119] 在一個實施方案中，目標方法中使用的化合物在(V6烷氧基部分上被C11標記。
[0120] 在一個實施方案中，目標方法中使用的化合物在甲氧基或乙氧基部分上被F18標 記。
[0121] 在一個實施方案中，目標方法中使用的化合物在甲氧基或乙氧基部分上被F18標 記，所述甲氧基或乙氧基部分可以另外包括對氫的氘置換。
[0122] 在一個實施方案中，目標方法中使用的化合物在甲氧基部分上被F18標記。
[0123] 在一個實施方案中，目標方法中使用的化合物在乙氧基部分上被F18標記。
[0124] 在一個實施方案中，目標方法中使用的化合物在甲氧基部分上被C標記。
[0125] 本發(fā)明還提供式I化合物，II或III，或其藥用鹽，其中所述化合物包括其上的至 少一個C 11或F18標記。
[0126] 在某些實施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，或其藥用鹽，其中所述化合物包括其 上的至少一個C 11或F18標記。
[0127] 在某些實施方案中，本發(fā)明提供式II化合物，或其藥用鹽，其中所述化合物包括 其上的至少一個C 11或F18標記。
[0128] 在某些實施方案中，本發(fā)明提供式III化合物，或其藥用鹽，其中所述化合物包括 其上的至少一個C 11或F18標記。
[0129] 在某些實施方案中，本發(fā)明提供式III化合物，或其藥用鹽，其中所述化合物包括 其上的 _〇nCH3, -ch2ch218f，-cd2cd2 18f，-ch2cd218f，-ch2 18f，-cd218f。
[0130] 在一個實施方案中，PET配體化合物包括能夠被C標記的Ck烷氧基部分，或能 夠被F 18標記的氟-Cm烷氧基部分。
[0131] 在一個實施方案中，LRRK2PET配體化合物具有式I :

【權利要求】
1. 一種用于受治者的組織中LRRK2的正電子發(fā)射體層攝影（PET)成像的方法，所述方 法包括： 向受治者給藥式I，式II或式III化合物，或其藥用鹽，其中所述化合物包括其上的至 少一個C11或F18標記； 允許所述化合物滲透入受治者的組織中；和 收集受治者的CNS或腦組織的PET圖像。
2. -種用于受治者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)或腦組織中LRRK2的正電子發(fā)射體層攝影 (PET)成像的方法，所述方法包括： 向受治者給藥式I，式II或式III化合物，或其藥用鹽，其中所述化合物包括其上的至 少一個C11或F18標記； 允許所述化合物滲透入受治者的CNS或腦組織中；和 收集受治者的CNS或腦組織的PET圖像。
3. 權利要求1-2中任一項所述的方法，所述方法還包括將至少一個C11或F18標記引入 到式I，式II或式III化合物上。
4. 權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述化合物被F18標記。
5. 權利要求1-4中任一項所述的方法，其中所述化合物被C11標記。
6. 權利要求1-5中任一項所述的方法，其中所述化合物在(^_6燒氧基部分上被F18標 記。
7. 權利要求1-6中任一項所述的方法，其中所述化合物在(^_6燒氧基部分上被C11標 記。
8. 權利要求1-7中任一項所述的方法，其中所述化合物具有式I : 或其藥用鹽，
其中： m為0至3 ; X為：-NRa- ;或-S (0) 其中r為0至2并且Ra為氫或(^6烷基； R1為：心_6烷基；鹵代-Cm烷基；C2_6烯基；C 2_6炔基；鹵代-Cm烷基；(^_6烷氧基-Cm烷 基；羥基_(^_6烷基；氨基-Cm烷基；(V6烷基磺酰基-Cm烷基；任選被(^_6烷基或齒代取代 的C 3_6環(huán)燒基；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述C 3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_6燒基取代；四氫 批喃基；四氧咲喃基；四氫!咲喃基 _(^_6燒基；氧雜環(huán)丁燒基；或氧雜環(huán)丁燒-(^_6燒基； 或R1和Ra與它們連接的原子一起可以形成三至六元環(huán)，所述三至六元環(huán)可以任選地包 括選自0, N和S的另外的雜原子，并且其被氧代，鹵代或(V6烷基取代； R2為：--代；Ci_6燒氧基；氰基；C2_6塊基；C 2_6烯基；1?代-Ci_6燒基；1?代-Ci_6燒氧基； C3_6環(huán)燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_ 6燒基取代；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述 c3_6環(huán)烷基部分任選被&_6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-CV 6烷基；乙?；谎蹼s環(huán) 丁烷基；或氧雜環(huán)丁烷-cv6烷基； R3為：-0R4 ;鹵代；氰基；Cm烷基；鹵代-Cm烷基；任選被(^6烷基取代的C3_6環(huán)烷基； C3_6環(huán)烷基-cv6烷基，其中所述C3_ 6環(huán)烷基部分任選被k烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋 喃基-Ci_6燒基；氧雜環(huán)丁燒基；或氧雜環(huán)丁燒-(^_ 6燒基； R4為：氫；Cm烷基；鹵代-CV6烷基；(V6烷氧基-Cm烷基；任選被(V 6烷基或鹵代取代 的C3_6環(huán)燒基；C3_6環(huán)燒基-Ci_ 6燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_6燒基或1?代取代； 四氫呋喃基；四氫呋喃基-CV 6烷基；氧雜環(huán)丁烷基；或氧雜環(huán)丁烷-Cm烷基； R5為：氫* ;或Ck燒基； η為0或1 ; R6為：氫；(^6烷基；(V6烷氧基-Cm烷基；羥基-(^_ 6烷基；氨基-Cm烷基；C3_6環(huán)烷基； c3_6環(huán)燒基-(ν6燒基；雜環(huán)基；或雜環(huán)基-Ci_ 6燒基；其中所述C3_6環(huán)燒基，C3_6環(huán)燒基-Ci_ 6燒 基，雜環(huán)基和雜環(huán)基-Cm烷基各自可以任選被一，二，三或四個基團取代，所述基團獨立地 選自：心_ 6烷基；鹵代-CV6烷基；Cm烷氧基；鹵代-cv6烷氧基；羥基；羥基-cv 6烷基；鹵代； 臆；Ci_6燒基-撰基；Ci_6燒基-橫醜基；C 3_6環(huán)燒基；C3_6環(huán)燒基-(^_6燒基；C 3_6環(huán)燒基-撰 基；氨基；或雜環(huán)基；或所述基團中的兩個與它們連接的原子一起可以形成五或六元環(huán)； 或R5和R6與它們連接的氮原子一起形成三至七元環(huán)，所述三至七元環(huán)任選包括選自 〇, N和S(0)n的另外的雜原子，并且其任選被一，二，三或四個基團取代，所述基團獨立地選 自：(^ 6烷基；鹵代-Cm烷基；(^6烷氧基；鹵代-Cm烷氧基；羥基；(V6烷氧基-Cm烷基； 羥基-CV 6烷基；鹵代，腈；(^6烷基-羰基；(V6烷基-磺?；籆3_ 6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷基-cv6 烷基；C3_6環(huán)烷基-羰基；氨基；或雜環(huán)基；或所述基團中的兩個與它們連接的原子一起可 以形成五或六元環(huán)；并且 R7為：齒代；(V6烷基；k烷氧基適代-Cm烷基；或齒代-CV6烷氧基。
9.權利要求1-8中任一項所述的方法，其中所述化合物具有式I并且其中： m為0至3 ; X為：-NRa- ;或-S (0) 其中r為0至2并且Ra為氫或(^6烷基； R1為：心_6烷基；鹵代-Cm烷基；C2_6烯基；C 2_6炔基；鹵代-Cm烷基；(^_6烷氧基-Cm烷 基；羥基_(^_6烷基；氨基-Cm烷基；(V6烷基磺酰基-Cm烷基；任選被(^_6烷基或齒代取代 的C 3_6環(huán)燒基；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述C 3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_6燒基取代；四氫 批喃基；四氧咲喃基；四氫!咲喃基 _(^_6燒基；氧雜環(huán)丁燒基；或氧雜環(huán)丁燒-(^_6燒基； 或R1和Ra與它們連接的原子一起可以形成三至六元環(huán)，所述三至六元環(huán)可以任選地包 括選自0, N和S的另外的雜原子，并且其被氧代，鹵代或(V6烷基取代； R2為：--代；Ci_6燒氧基；氰基；C2_6塊基；C 2_6烯基；1?代-Ci_6燒基；1?代-Ci_6燒氧基； C3_6環(huán)燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_ 6燒基取代；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述 c 3_6環(huán)烷基部分任選被&_6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-CV 6烷基；乙酰基；氧雜環(huán) 丁烷基；或氧雜環(huán)丁烷-cv6烷基； R3為：齒代；氰基；烷基；齒代-CV6烷基；任選被(V6烷基取代的c 3_6環(huán)烷基；c3_6 環(huán)烷基-CV6烷基，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被Cm烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃 基-Ci_6燒基；氧雜環(huán)丁燒基；或氧雜環(huán)丁燒-Ci_6燒基； R5為：氫* ;或Ck燒基； η為0或1 ; R6為：氫；(^6烷基；(V6烷氧基-Cm烷基；羥基-(^_ 6烷基；氨基-Cm烷基；C3_6環(huán)烷基； c3_6環(huán)燒基-(ν6燒基；雜環(huán)基；或雜環(huán)基-Ci_ 6燒基；其中所述C3_6環(huán)燒基，C3_6環(huán)燒基-Ci_ 6燒 基，雜環(huán)基和雜環(huán)基-Cm烷基各自可以任選被一，二，三或四個基團取代，所述基團獨立地 選自：心_ 6烷基；鹵代-CV6烷基；Cm烷氧基；鹵代-cv6烷氧基；羥基；羥基-cv 6烷基；鹵代； 臆；Ci_6燒基-撰基；Ci_6燒基-橫醜基；C 3_6環(huán)燒基；C3_6環(huán)燒基-(^_6燒基；C 3_6環(huán)燒基-撰 基；氨基；或雜環(huán)基；或所述基團中的兩個與它們連接的原子一起可以形成五或六元環(huán)； 或R5和R6與它們連接的氮原子一起形成三至七元環(huán)，所述三至七元環(huán)任選包括選自 〇, N和S(0)n的另外的雜原子，并且其任選被一，二，三或四個基團取代，所述基團獨立地選 自：(^ 6烷基；鹵代-Cm烷基；(^6烷氧基；鹵代-Cm烷氧基；羥基；(V6烷氧基-Cm烷基； 羥基-CV 6烷基；鹵代，腈；(^6烷基-羰基；(V6烷基-磺?；籆3_ 6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷基-cv6 烷基；C3_6環(huán)烷基-羰基；氨基；或雜環(huán)基；或所述基團中的兩個與它們連接的原子一起可 以形成五或六元環(huán)；并且 R7為：齒代；(V6烷基；k烷氧基適代-Cm烷基；或齒代-CV6烷氧基。
10.權利要求1-7中任一項所述的方法，其中所述化合物具有式II : 或其藥用鹽，
其中： X為：-NRa-;或-0-，其中Ra為氫或(V6烷基； R1為：Cm烷基；C2_6烯基；C2_ 6炔基；鹵代-Cm烷基；(V6烷氧基-Cm烷基；羥基-Cm烷 基；氨基-Cm烷基；&_6烷基磺酰基-Cm烷基；任選被&_6烷基取代一次或多次的C 3_6環(huán)烷 基；C3_6環(huán)燒基-(^_ 6燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基部分任選被Ci_6燒基取代一次或多次；任選 被R 7取代一次或多次的雜環(huán)基；或任選被R7取代一次或多次的雜環(huán)基-Cm烷基； 或X和R1 -起形成(V6烷基；(^6烷氧基-CV6烷基；任選被R6取代一次或多次的C 3_6 環(huán)烷基；或C3_6環(huán)烷基-Cm烷基，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被R 6取代一次或多次； 或R1和Ra與它們連接的原子一起可以形成任選被R7取代一次或多次的三至六元雜 環(huán)； R2為：(V6烷基適代；(V6烷氧基；氰基；C2_ 6炔基；C2_6烯基適代-Ch烷基適代-cv6 燒氧基；任選被R6取代一次或多次的C3_6環(huán)燒基；C3_ 6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述C3_6環(huán)燒 基部分任選被R 6取代一次或多次；_〇Rb，其中Rb為&_6烷基，任選被R 6取代一次或多次的 C3_6環(huán)烷基，或C3_6環(huán)烷基-CV 6烷基，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被R6取代一次或多次； 或-C (0)-R%其中f為(^6烷基，Cm烷氧基，氨基，或任選被R7取代一次或多次的雜環(huán)基； R3為：氫；(V6烷基；鹵代-Cm烷基；C2_6烯基；C 2_6炔基；羥基-Cm烷基；Cm烷氧基-CV6 烷基；氰基-CV6烷基；(V6烷基磺?；?；(V6烷基磺酰基(^_ 6烷基；氨基-Cm烷基；任選被R6 取代一次或多次的C3_6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷基-Cm烷基，其中所述C 3_6環(huán)烷基部分任選被R6取 代一次或多次；C3_ 6環(huán)烷基-磺酰基，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被R6取代一次或多次； 任選被R 7取代一次或多次的雜環(huán)基；雜環(huán)基-CV6烷基，其中所述雜環(huán)基部分任選被R7取代 一次或多次；任選被R 8取代一次或多次的芳基；芳基-Cm烷基，其中所述芳基部分任選被 R8取代一次或多次；任選被R8取代一次或多次的雜芳基；雜芳基-(^_6烷基，其中所述雜芳 基部分任選被R 8取代一次或多次；或-Y-C (0) -Rd; Y為C2_6亞烷基或鍵； Rd為(^6烷基，（^_6烷氧基，氨基，（；_6烷基-氨基，二-(^_ 6烷基-氨基，鹵代-(^_6烷 基-氨基，二-鹵代-Cm烷基-氨基，鹵代-CV6烷基，羥基-Cm烷基，羥基，Cm烷氧基-CV6 烷基，氰基-Cm烷基，（V6烷基磺?；?^_6烷基，氨基-Cm烷基，任選被R6取代一次或多次 的C 3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-Cm烷基，其中所述C 3_6環(huán)烷基部分任選被R6取代一次或多次， 任選被R7取代一次或多次的雜環(huán)基，或雜環(huán)基-CV 6烷基，其中所述雜環(huán)基部分任選被R7取 代一次或多次； R4為：氫；Ci_6燒基；齒代；氰基；齒代-Ci_6燒基；C 2_6烯基；C2_6塊基；Ci_6燒氧基；Ci_ 6燒 氧基-CV6烷基；輕基-(^_6烷基；任選被R6取代一次或多次的C 3_6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷基-(^_6 烷基，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被R6取代一次或多次；或-Y-C (0) -Rd ; R5為：氫* ;或Ck燒基； 各個R6獨立地為：Ci_6燒基；齒代-Ci_6燒基；Ci_6燒氧基；氧代；氰基；齒代；或 Y-C (0) -Rd ； 各個R7獨立地為：Cm烷基；鹵代-CV6烷基；鹵代；氧代；Cm烷氧基；Cm烷基磺?；?(V6烷氧基-cv6烷基；氰基；-Y-C(0)-Rd ;雜環(huán)基；雜環(huán)基-cv6烷基；C3_6環(huán)烷基；C3_ 6環(huán)烷 基-Q_6燒基；或C3_6環(huán)燒基橫醜基；并且 各個R8獨立地為：氧代；Cm烷基；鹵代-CV6烷基；鹵代；Cm烷基-磺?；籆m烷氧 基；(^6烷氧基-CV6烷基；氰基；雜環(huán)基；雜環(huán)基-(^6烷基；-Y-C(0)-R d ;C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán) 烷基-Cm烷基，或C 3_6環(huán)烷基-磺酰基。
11.權利要求1-7中任一項所述的方法，其中所述化合物具有式III :
或其藥用鹽， 其中： m為0至3 ; X為：-NRa- ;或-S (0) 其中r為0至2并且Ra為氫或(^6烷基； Y 為：C，CH 或 N， R1為：Cm烷基；(V6烯基；Cm炔基；鹵代-Cm烷基；(V6烷氧基-Cm烷基；羥基-Cm烷 基；氨基-Cm烷基；(^_6烷基磺?；?CV6烷基；任選被(V6烷基取代的C 3_6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷 基_(^_ 6烷基，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被(V6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-cv 6 燒基；氧雜環(huán)丁燒基；或氧雜環(huán)丁燒_(^_6燒基； 或R1和Ra與它們連接的原子一起可以形成三至六元環(huán)，所述三至六元環(huán)可以任選地包 括選自0, N和S的另外的雜原子，并且其被氧代，鹵代或(V6烷基取代； R2為：齒代；Ci_6燒氧基；氰基；Ci_6塊基；Ci_6烯基；齒代-Ci_ 6燒基；齒代-Ci_6燒氧基； C3_6環(huán)燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_ 6燒基取代；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述 c 3_6環(huán)烷基部分任選被&_6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-CV 6烷基；乙?；?；氧雜環(huán) 丁烷基；或氧雜環(huán)丁烷-cv6烷基； R3和R4各自獨立為：齒代；(V6烷基；(^6烷氧基浪代-CV 6烷基；或鹵代-Cm烷氧基； 并且 R5為：(V6燒基-橫醜基；氛基；雜環(huán)基；雜環(huán)基-(^_6燒基；和竣基。
12.權利要求1-7中任一項所述的方法，其中所述式III化合物具有式III' ：
或其藥用鹽， 其中： m為0至3 ; X為：-NRa- ;或-S (0) 其中r為0至2并且Ra為氫或(^6烷基； R1為：Cm烷基；(V6烯基；(^6炔基；鹵代-Cm烷基；(V 6烷氧基-Cm烷基；羥基-Cm烷 基；氨基-Cm烷基；(^_6烷基磺?；?CV6烷基；任選被(V6烷基取代的C 3_6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷 基_(^_ 6烷基，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被(V6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-cv 6 燒基；氧雜環(huán)丁燒基；或氧雜環(huán)丁燒_(^_6燒基； 或R1和Ra與它們連接的原子一起可以形成三至六元環(huán)，所述三至六元環(huán)可以任選地包 括選自0, N和S的另外的雜原子，并且其被氧代，鹵代或(V6烷基取代； R2為：齒代；Ci_6燒氧基；氰基；Ci_6塊基；Ci_6烯基；齒代-Ci_ 6燒基；齒代-Ci_6燒氧基； C3_6環(huán)燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_ 6燒基取代；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述 c 3_6環(huán)烷基部分任選被&_6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-CV 6烷基；乙酰基；氧雜環(huán) 丁烷基；或氧雜環(huán)丁烷-cv6烷基； R3和R4各自獨立為：齒代；(V6烷基；(^6烷氧基浪代-CV 6烷基；或鹵代-Cm烷氧基； 并且 R5為：(V6燒基-橫醜基；氛基；雜環(huán)基；雜環(huán)基-(^_6燒基；和竣基。
13.權利要求1-12中任一項所述的方法，其中所述化合物選自： (4-(4-(環(huán)丙基氨基）-5-(二氟甲基）啼陡-2-基氨基）_2_氟-5-(2-氟乙氧基）苯 基）（嗎啉代）甲酮； (5_ (氟甲氧基）-2-甲基-4- (4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯基） (嗎啉代）甲酮； (3, 3-二氟批咯燒-1-基）（4- (4-(乙基氨基）-5-(二氟甲基）啼陡-2-基氨 基）-5-(2-氟乙氧基）-2-甲氧基苯基）甲酮； (5-氯-4- (4-(乙基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）-2-(氟甲氧基）苯基） (嗎啉代）甲酮； (5-氯-4- (4-(乙基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）-2-(氟甲氧基）苯基） (吡咯烷-1-基）甲酮； (3，3_二氟批咯燒-1-基）（4-(4-(乙基氨基）-5-(二氟甲基）啼陡-2-基氨基）-5-(氟 甲氧基）-2_甲氧基苯基）甲酮； (5_ (氟甲氧基）-2-甲基-4- (4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯基） (吡咯烷-1-基）甲酮； (3,3_二氟批咯燒-1-基）（4-(4-(乙基氨基）-5-(二氟甲基）啼陡-2-基氨基）-2， 5-二甲氧基苯基）甲酮； (3,3_二氟吡咯烷-1-基）（5-(2-氟乙氧基）-2-甲氧基-4-((4-(甲基氨基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）苯基）甲酮； N4-乙基-N2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基）-4-(嗎啉代甲基）苯基）-5-(三氟甲基）嘧 啶-2,4-二胺； (5_ (氟甲氧基）-2-甲氧基-4- (4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯 基）（哌啶-1-基）甲酮； (4-(4-(乙基氨基）_5_(二氟甲基）啼陡-2-基氨基）-2-氟-5-(2-氟乙氧基）苯基） (嗎啉代）甲酮； (5-(2-氟乙氧基）-2-甲基-4-(4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯 基）（嗎啉代）甲酮； (5_ (氟甲氧基）-2-甲氧基-4- (4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯 基）（吡咯烷-1-基）甲酮； N2-(2-(2-氟乙氧基）-4-(甲基磺酰基）苯基）-N4-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2， 4_ 二胺； (4-(4-(乙基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）-5-氟-2-(氟甲氧基）苯基） (吡咯烷-1-基）甲酮； (2-氟-5- (2-氟乙氧基）-4- (4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯基） (嗎啉代）甲酮； N2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基）-4-(嗎啉代甲基）苯基）-N4-甲基-5-(三氟甲基）嘧 啶-2,4-二胺； 5_ (氟甲氧基）-2-甲氧基-N，N-二甲基-4- (4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基 氨基）苯甲酰胺； (5-(2-氟乙氧基）-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基） 苯基）（吡咯烷-1-基）甲酮； N2-(2-(2-氟乙氧基）-4-(嗎啉代甲基）苯基）-N4-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2， 4_ 二胺； (2_氟-5-(氟甲氧基）-4-(4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯基） (吡咯烷-1-基）甲酮； 5-氯-N2-(2-(2-氟乙氧基）-4-(嗎啉代甲基）苯基）-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺； (4- (5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基）-5-(氟甲氧基）-2-甲基苯基）（吡咯烷-1-基） 甲酮； 5-氯-N- (2- (2-氟乙氧基）-4-(嗎啉代甲基）苯基）-4-甲氧基嘧啶-2-胺； 5-氯-N-(2-(2-氟乙氧基）-4-(甲基磺?；┍交?4-甲氧基嘧啶-2-胺； 5-氯-N2-(2-(2-氟乙氧基）-4-(甲基磺酰基）苯基）-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺； (4-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基）-3-(2-氟乙氧基）苯基）（嗎啉代）甲酮； N2- (4- (2-氟乙氧基）-6-嗎啉代吡啶-3-基）-N4-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二 胺； (3-(2-氟乙氧基）-4-(4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯基）（嗎啉 代）甲酮； 吧-(1-(1-(2-氟乙基）哌啶-4-基）-5-甲基-1!1-吡唑-4-基）-財-甲基-5-(三氟 甲基）嘧啶-2,4-二胺； 5-氯-N-(1-(1-(2-氟乙基）哌啶-4-基）-5-甲基-1H-吡唑-4-基）-4-甲氧基嘧 啶-2-胺； 吧-(1-(1-(2-氟乙基）哌啶-4-基）-3-甲基-1!1-吡唑-4-基）-財-甲基-5-(三氟 甲基）嘧啶-2,4-二胺； 吧-(5-(氟甲基）-1-甲基-1!1-吡唑-4-基）-財-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二 胺； N2-(l-(2-氟乙基）-3-甲基-1H-吡唑-4-基）-N4-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2， 4_ 二胺； N2-(l-(2-氟乙基）-5-甲基-1H-吡唑-4-基）-N4-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2， 4_ 二胺； (3-(2-氟乙氧基）-4-((4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）苯基） (嗎啉代）甲酮 (4-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基）氨基）-3-(2-氟乙氧基）苯基）（嗎啉代）甲酮； (5-氯-2-(氟甲氧基）-4-((4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）苯 基）（嗎啉代）甲酮； 吧-(1-(1-(2-氟乙基）哌啶-4-基）-5-甲基-1!1-吡唑-4-基）-財-甲基-5-(三氟 甲基）嘧啶-2,4-二胺； (3,3_二氟批咯燒-1-基）（4-((4-(乙基氨基）-5-(二氟甲基）啼陡-2-基）氨 基）-5-(2-氟乙氧基）-2-甲氧基苯基）甲酮； (5-氯-4-((4-(乙基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）-2-(氟甲氧基）苯 基）（嗎啉代）甲酮； (4- ((4-(乙基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）-2-氟-5-甲氧基苯基）（嗎 啉代）甲酮； (4-((4-(乙基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）-2-氟-5-(氟甲氧基）苯 基）（嗎啉代）甲酮； (2-氟-5-甲氧基-4-((4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）苯基） (嗎啉代）甲酮； N2-(l-(2-氟-1，1，2,2-四氘-乙基）-5-甲基-1H-吡唑-4-基）-N4-甲基-5-(三氟 甲基）嘧啶-2,4-二胺；和 (4- (4-(環(huán)丙基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）-2-氟-5- (2-氟甲氧基）苯 基）（嗎啉代）甲酮。
14.根據(jù)權利要求1-13中任一項所述的方法，其中所述化合物選自： (4-(4-(環(huán)丙基氨基）-5-(二氟甲基）啼陡-2-基氨基）_2_氟-5-(2-氟乙氧基）苯 基）（嗎啉代）甲酮； (5_ (氟甲氧基）-2-甲基-4- (4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯基） (嗎啉代）甲酮； (3, 3-二氟批咯燒-1-基）（4- (4-(乙基氨基）-5-(二氟甲基）啼陡-2-基氨 基）-5-(2-氟乙氧基）-2-甲氧基苯基）甲酮； (5-氯-4-(4-(乙基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）-2-(氟甲氧基）苯基） (嗎啉代）甲酮； (5-氯-4- (4-(乙基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）-2-(氟甲氧基）苯基） (吡咯烷-1-基）甲酮； (3，3_二氟批咯燒-1-基）（4-(4-(乙基氨基）-5-(二氟甲基）啼陡-2-基氨基）-5-(氟 甲氧基）-2_甲氧基苯基）甲酮； (5_ (氟甲氧基）-2-甲基-4- (4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯基） (吡咯烷-1-基）甲酮； (3,3_二氟批咯燒-1-基）（4-(4-(乙基氨基）-5-(二氟甲基）啼陡-2-基氨基）-2， 5-二甲氧基苯基）甲酮； N4-乙基-N2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基）-4-(嗎啉代甲基）苯基）-5-(三氟甲基）嘧 啶-2,4-二胺； (5_ (氟甲氧基）-2-甲氧基-4- (4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯 基）（哌啶-1-基）甲酮； (4-(4-(乙基氨基）_5_(二氟甲基）啼陡-2-基氨基）-2-氟-5-(2-氟乙氧基）苯基） (嗎啉代）甲酮； (5-(2-氟乙氧基）-2-甲基-4-(4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯 基）（嗎啉代）甲酮； (5_ (氟甲氧基）-2-甲氧基-4- (4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯 基）（吡咯烷-1-基）甲酮； N2-(2-(2-氟乙氧基）-4-(甲基磺?；┍交?N4-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2， 4_ 二胺； (4-(4-(乙基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）-5-氟-2-(氟甲氧基）苯基） (吡咯烷-1-基）甲酮； (2-氟-5- (2-氟乙氧基）-4- (4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯基） (嗎啉代）甲酮； N2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基）-4-(嗎啉代甲基）苯基）-N4-甲基-5-(三氟甲基）嘧 啶-2,4-二胺； 5_ (氟甲氧基）-2-甲氧基-N，N-二甲基-4- (4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基 氨基）苯甲酰胺； (5-(2-氟乙氧基）-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基） 苯基）（吡咯烷-1-基）甲酮； N2-(2-(2-氟乙氧基）-4-(嗎啉代甲基）苯基）-N4-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2， 4_ 二胺； (2_氟-5-(氟甲氧基）-4-(4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯基） (吡咯烷-1-基）甲酮； 5-氯-N2-(2-(2-氟乙氧基）-4-(嗎啉代甲基）苯基）-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺； (4- (5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基）-5-(氟甲氧基）-2-甲基苯基）（吡咯烷-1-基） 甲酮； 5-氯-N- (2- (2-氟乙氧基）-4-(嗎啉代甲基）苯基）-4-甲氧基嘧啶-2-胺； 5-氯-N- (2- (2-氟乙氧基）-4-(甲基磺?；┍交?4-甲氧基嘧啶-2-胺； 5-氯-N2-(2-(2-氟乙氧基）-4-(甲基磺?；┍交?N4-甲基嘧啶-2,4-二胺； (4-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基）-3-(2-氟乙氧基）苯基）（嗎啉代）甲酮； N2- (4- (2-氟乙氧基）-6-嗎啉代吡啶-3-基）-N4-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二 胺； (3-(2-氟乙氧基）-4-(4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氨基）苯基）（嗎啉 代）甲酮； 吧-(1-(1-(2-氟乙基）哌啶-4-基）-5-甲基-1!1-吡唑-4-基）-財-甲基-5-(三氟 甲基）嘧啶-2,4-二胺； 5-氯-N-(l-(l-(2-氟乙基）哌啶-4-基）-5-甲基-1H-吡唑-4-基）-4-甲氧基嘧 啶-2-胺； 吧-(1-(1-(2-氟乙基）哌啶-4-基）-3-甲基-1!1-吡唑-4-基）-財-甲基-5-(三氟 甲基）嘧啶-2,4-二胺； 吧-(5-(氟甲基）-1-甲基-1!1-吡唑-4-基）-財-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二 胺； N2-(l-(2-氟乙基）-3-甲基-1H-吡唑-4-基）-N4-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2， 4-二胺；和 N2-(l-(2-氟乙基）-5-甲基-1H-吡唑-4-基）-N4-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2， 4_ 二胺。
15.式I化合物： 或其藥用鹽，
其中： m為0至3 ; X為：-NRa- ;或-S (0) 其中r為0至2并且Ra為氫或(^6烷基； R1為：心_6烷基；鹵代-Cm烷基；C2_6烯基；C 2_6炔基；鹵代-Cm烷基；(^_6烷氧基-Cm烷 基；羥基_(^_6烷基；氨基-Cm烷基；(V6烷基磺?；?Cm烷基；任選被(^_6烷基或齒代取代 的C 3_6環(huán)燒基；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述C 3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_6燒基取代；四氫 批喃基；四氧咲喃基；四氫!咲喃基 _(^_6燒基；氧雜環(huán)丁燒基；或氧雜環(huán)丁燒-(^_6燒基； 或R1和Ra與它們連接的原子一起可以形成三至六元環(huán)，所述三至六元環(huán)可以任選地包 括選自0, N和S的另外的雜原子，并且其被氧代，鹵代或(V6烷基取代； R2為：齒代；k烷氧基；氰基；C2_6炔基；C2_6烯基適代-Ch烷基適代-Ch烷氧基； C3_6環(huán)燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_ 6燒基取代；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述 c3_6環(huán)烷基部分任選被&_6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-CV 6烷基；乙?；谎蹼s環(huán) 丁烷基；或氧雜環(huán)丁烷-cv6烷基； R3為：-0R4 ;鹵代；氰基；Cm烷基；鹵代-Cm烷基；任選被(^6烷基取代的C3_6環(huán)烷基； C3_6環(huán)烷基-cv6烷基，其中所述C3_ 6環(huán)烷基部分任選被k烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋 喃基-Ci_6燒基；氧雜環(huán)丁燒基；或氧雜環(huán)丁燒-(^_ 6燒基； R4為：氫；Cm烷基；鹵代-CV6烷基；(V6烷氧基-Cm烷基；任選被(V 6烷基或鹵代取代 的C3_6環(huán)燒基；C3_6環(huán)燒基-Ci_ 6燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_6燒基或1?代取代； 四氫呋喃基；四氫呋喃基-CV 6烷基；氧雜環(huán)丁烷基；或氧雜環(huán)丁烷-Cm烷基； R5為：氫* ;或Ck燒基； η為0或1 ; R6為：氫；(^6烷基；(V6烷氧基-Cm烷基；羥基-(^_ 6烷基；氨基-Cm烷基；C3_6環(huán)烷基； c3_6環(huán)燒基-(ν6燒基；雜環(huán)基；或雜環(huán)基-Ci_ 6燒基；其中所述C3_6環(huán)燒基，C3_6環(huán)燒基-Ci_ 6燒 基，雜環(huán)基和雜環(huán)基-Cm烷基各自可以任選被一，二，三或四個基團取代，所述基團獨立地 選自：心_ 6烷基；鹵代-CV6烷基；Cm烷氧基；鹵代-cv6烷氧基；羥基；羥基-cv 6烷基；鹵代； 臆；Ci_6燒基-撰基；Ci_6燒基-橫醜基；C 3_6環(huán)燒基；C3_6環(huán)燒基-(^_6燒基；C 3_6環(huán)燒基-撰 基；氨基；或雜環(huán)基；或所述基團中的兩個與它們連接的原子一起可以形成五或六元環(huán)； 或R5和R6與它們連接的氮原子一起形成三至七元環(huán)，所述三至七元環(huán)任選包括選自 〇, N和S(0)n的另外的雜原子，并且其任選被一，二，三或四個基團取代，所述基團獨立地選 自：(^ 6烷基；鹵代-Cm烷基；(^6烷氧基；鹵代-Cm烷氧基；羥基；(V6烷氧基-Cm烷基； 羥基-CV 6烷基；鹵代，腈；(^6烷基-羰基；(V6烷基-磺酰基；C3_ 6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷基-cv6 烷基；c3_6環(huán)烷基-羰基；氨基；或雜環(huán)基；或所述基團中的兩個與它們連接的原子一起可 以形成五或六元環(huán)；并且 R7為：齒代；(V6烷基；(^6烷氧基適代-Cm烷基；或齒代-CV 6烷氧基； 其中所述化合物被F18標記。
16. 權利要求15所述的化合物，其中所述化合物在(^6烷氧基部分上被F18標記。
17. 式I化合物：
或其藥用鹽， 其中： m為0至3 ; X為：-NRa- ;或-S (0) 其中r為0至2并且Ra為氫或(^6烷基； R1為：心_6烷基；鹵代-Cm烷基；C2_6烯基；C 2_6炔基；鹵代-Cm烷基；(^_6烷氧基-Cm烷 基；羥基_(^_6烷基；氨基-Cm烷基；(V6烷基磺酰基-Cm烷基；任選被(^_6烷基或齒代取代 的C 3_6環(huán)燒基；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述C 3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_6燒基取代；四氫 批喃基；四氧咲喃基；四氫!咲喃基 _(^_6燒基；氧雜環(huán)丁燒基；或氧雜環(huán)丁燒-(^_6燒基； 或R1和Ra與它們連接的原子一起可以形成三至六元環(huán)，所述三至六元環(huán)可以任選地包 括選自0, N和S的另外的雜原子，并且其被氧代，鹵代或(V6烷基取代； R2為：--代；Ci_6燒氧基；氰基；C2_6塊基；C 2_6烯基；1?代-Ci_6燒基；1?代-Ci_6燒氧基； C3_6環(huán)燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_ 6燒基取代；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述 c3_6環(huán)烷基部分任選被&_6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-CV 6烷基；乙酰基；氧雜環(huán) 丁烷基；或氧雜環(huán)丁烷-cv6烷基； R3為：-0R4 ;鹵代；氰基；Cm烷基；鹵代-Cm烷基；任選被(^6烷基取代的C3_6環(huán)烷基； C3_6環(huán)烷基-cv6烷基，其中所述C3_ 6環(huán)烷基部分任選被k烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋 喃基-Ci_6燒基；氧雜環(huán)丁燒基；或氧雜環(huán)丁燒-(^_ 6燒基； R4為：氫；Cm烷基；鹵代-CV6烷基；(V6烷氧基-Cm烷基；任選被(V 6烷基或鹵代取代 的C3_6環(huán)燒基；C3_6環(huán)燒基-Ci_ 6燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_6燒基或1?代取代； 四氫呋喃基；四氫呋喃基-CV 6烷基；氧雜環(huán)丁烷基；或氧雜環(huán)丁烷-Cm烷基； R5為：氫* ;或Ck燒基； η為0或1 ; R6為：氫；(^6烷基；(V6烷氧基-Cm烷基；羥基-(^_ 6烷基；氨基-Cm烷基；C3_6環(huán)烷基； c3_6環(huán)燒基-(ν6燒基；雜環(huán)基；或雜環(huán)基-Ci_ 6燒基；其中所述C3_6環(huán)燒基，C3_6環(huán)燒基-Ci_ 6燒 基，雜環(huán)基和雜環(huán)基-Cm烷基各自可以任選被一，二，三或四個基團取代，所述基團獨立地 選自：心_ 6烷基；鹵代-CV6烷基；Cm烷氧基；鹵代-cv6烷氧基；羥基；羥基-cv 6烷基；鹵代； 臆；Ci_6燒基-撰基；Ci_6燒基-橫醜基；C3_6環(huán)燒基；C 3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基；C3_6環(huán)燒基-撰 基；氨基；或雜環(huán)基；或所述基團中的兩個與它們連接的原子一起可以形成五或六元環(huán)； 或R5和R6與它們連接的氮原子一起形成三至七元環(huán)，所述三至七元環(huán)任選包括選自 〇, N和S(0)n的另外的雜原子，并且其任選被一，二，三或四個基團取代，所述基團獨立地選 自：(^ 6烷基；鹵代-Cm烷基；(^6烷氧基；鹵代-Cm烷氧基；羥基；(V6烷氧基-Cm烷基； 羥基-CV 6烷基；鹵代，腈；(^6烷基-羰基；(V6烷基-磺?；?；C3_ 6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷基-cv6 烷基；C3_6環(huán)烷基-羰基；氨基；或雜環(huán)基；或所述基團中的兩個與它們連接的原子一起可 以形成五或六元環(huán)；并且 R7為：齒代；(V6烷基；k烷氧基適代-Cm烷基；或齒代-CV6烷氧基； 其中所述化合物被C11標記。
18. 權利要求17的化合物，其中所述化合物在(^6烷氧基部分上被C11標記。
19. 權利要求15-18中任一項所述的化合物，其中R3為鹵代；氰基；(V6烷基適代-CV 6 燒基；任選被Ci_6燒基取代的C3_6環(huán)燒基；C3_ 6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基郃分任 選被&_ 6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-CV6烷基；氧雜環(huán)丁烷基；或氧雜環(huán)丁烷-CV6 燒基。
20. 權利要求15-19中任一項所述的化合物，其中η為0。
21. 權利要求15-20中任一項所述的化合物，其中m為0或1。
22. 權利要求15-21中任一項所述的化合物，其中R3為(^6烷氧基，其上具有F18或 nC 原子。
23. 權利要求15-22中任一項所述的化合物，其中R2為三氟甲基。
24. 權利要求15-23中任一項所述的化合物，其中R3為-〇nCH3, -CH2CH218F，-CD2CD2 18F，-C H2CD218F，-CH 218F，或-cd218f。
25. 權利要求15-24中任一項所述的化合物，其中R7為氟。
26. 權利要求15-25中任一項所述的化合物，其中R1為環(huán)丙基。
27. 式II化合物： 或其藥用鹽，
其中： X為：-NRa-;或-0-，其中Ra為氫或(V6烷基； R1為：Cm烷基；C2_6烯基；C2_ 6炔基；鹵代-Cm烷基；(V6烷氧基-Cm烷基；羥基-Cm烷 基；氨基-Cm烷基；&_6烷基磺?；?Cm烷基；任選被&_6烷基取代一次或多次的C 3_6環(huán)烷 基；C3_6環(huán)燒基-(^_ 6燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基部分任選被Ci_6燒基取代一次或多次；任選 被R 7取代一次或多次的雜環(huán)基；或任選被R7取代一次或多次的雜環(huán)基-Cm烷基； 或X和R1 -起形成(V6烷基；(^6烷氧基-CV6烷基；任選被R6取代一次或多次的C 3_6 環(huán)烷基；或c3_6環(huán)烷基-Cm烷基，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被R 6取代一次或多次； 或R1和Ra與它們連接的原子一起可以形成任選被R7取代一次或多次的三至六元雜 環(huán)； R2為：(V6烷基適代；(V6烷氧基；氰基；C2_ 6炔基；C2_6烯基適代-Ch烷基適代-cv6 燒氧基；任選被R6取代一次或多次的C3_6環(huán)燒基；C3_ 6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述C3_6環(huán)燒 基部分任選被R 6取代一次或多次；_〇Rb其中Rb為&_6烷基，任選被R 6取代一次或多次的 C3_6環(huán)烷基，或C3_6環(huán)烷基-CV 6烷基，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被R6取代一次或多次； 或-C (0)-R%其中f為(^6烷基，Cm烷氧基，氨基，或任選被R7取代一次或多次的雜環(huán)基； R3為：氫；(V6烷基；鹵代-Cm烷基；C2_6烯基；C 2_6炔基；羥基-Cm烷基；(^6烷氧基-CV6 烷基；氰基-CV6烷基；(V6烷基磺?；?V6烷基磺?；?^_ 6烷基；氨基-Cm烷基；任選被R6 取代一次或多次的C3_6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷基-Cm烷基，其中所述C 3_6環(huán)烷基部分任選被R6取 代一次或多次；C3_ 6環(huán)烷基-磺?；?，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被R6取代一次或多次； 任選被R 7取代一次或多次的雜環(huán)基；雜環(huán)基-CV6烷基，其中所述雜環(huán)基部分任選被R7取代 一次或多次；任選被R 8取代一次或多次的芳基；芳基-Cm烷基，其中所述芳基部分任選被 R8取代一次或多次；任選被R8取代一次或多次的雜芳基；雜芳基-(^_6烷基，其中所述雜芳 基部分任選被R 8取代一次或多次；或-Y-C (0) -Rd; Y為C2_6亞烷基或鍵； Rd為(^6烷基，（^_6烷氧基，氨基，（；_6烷基-氨基，二-(^_ 6烷基-氨基，鹵代-(^_6烷 基-氨基，二-鹵代-Cm烷基-氨基，鹵代-CV6烷基，羥基-Cm烷基，羥基，Cm烷氧基-CV6 烷基，氰基-Cm烷基，（V6烷基磺酰基(^_6烷基，氨基-Cm烷基，任選被R6取代一次或多次 的C 3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-Cm烷基，其中所述C 3_6環(huán)烷基部分任選被R6取代一次或多次， 任選被R7取代一次或多次的雜環(huán)基，或雜環(huán)基-CV 6烷基，其中所述雜環(huán)基部分任選被R7取 代一次或多次； R4為：氫；Ci_6燒基；齒代；氰基；齒代-Ci_6燒基；C 2_6烯基；C2_6塊基；Ci_6燒氧基；Ci_ 6燒 氧基-CV6烷基；輕基-(^_6烷基；任選被R6取代一次或多次的C 3_6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷基-(^_6 烷基，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被R6取代一次或多次；或-Y-C (0) -Rd ; R5為：氫* ;或Ck燒基； 各個R6獨立地為：Ci_6燒基；齒代-Ci_6燒基；Ci_6燒氧基；氧代；氰基；齒代；或 Y-C (0) -Rd ； 各個R7獨立地為：Cm烷基；鹵代-CV6烷基；鹵代；氧代；Cm烷氧基；Cm烷基磺?；?； (V6烷氧基-cv6烷基；氰基；-Y-C(0)-Rd ;雜環(huán)基；雜環(huán)基-cv6烷基；C3_6環(huán)烷基；C3_ 6環(huán)烷 基-Q_6燒基；或C3_6環(huán)燒基橫醜基；并且 各個R8獨立地為：氧代；Cm烷基；鹵代-CV6烷基；鹵代；Cm烷基-磺?；籆m烷氧 基；(^6烷氧基-CV6烷基；氰基；雜環(huán)基；雜環(huán)基-(^6烷基；-Y-C(0)-R d ;C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán) 烷基-Cm烷基，或C 3_6環(huán)烷基-磺?；?， 其中所述化合物被F18標記。
28. 權利要求27所述的化合物，其中所述化合物在(^6烷氧基部分上被F18標記。
29. 式II化合物： 或其藥用鹽，
其中： X為：-NRa-;或-0-，其中Ra為氫或(V6烷基； R1為：Cm烷基；C2_6烯基；C2_ 6炔基；鹵代-Cm烷基；(V6烷氧基-Cm烷基；羥基-Cm烷 基；氨基-Cm烷基；&_6烷基磺?；?Cm烷基；任選被&_6烷基取代一次或多次的C 3_6環(huán)烷 基；C3_6環(huán)燒基-(^_ 6燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基部分任選被Ci_6燒基取代一次或多次；任選 被R 7取代一次或多次的雜環(huán)基；或任選被R7取代一次或多次的雜環(huán)基-Cm烷基； 或X和R1 -起形成(V6烷基；(^6烷氧基-CV6烷基；任選被R6取代一次或多次的C 3_6 環(huán)烷基；或C3_6環(huán)烷基-Cm烷基，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被R 6取代一次或多次； 或R1和Ra與它們連接的原子一起可以形成任選被R7取代一次或多次的三至六元雜 環(huán)； R2為：(V6烷基適代；(V6烷氧基；氰基；C2_ 6炔基；C2_6烯基適代-Ch烷基適代-cv6 燒氧基；任選被R6取代一次或多次的C3_6環(huán)燒基；C3_ 6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述C3_6環(huán)燒 基部分任選被R 6取代一次或多次；_〇Rb，其中Rb為&_6烷基，任選被R 6取代一次或多次的 C3_6環(huán)烷基，或C3_6環(huán)烷基-CV 6烷基，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被R6取代一次或多次； 或-C (0)-R%其中f為(^6烷基，Cm烷氧基，氨基，或任選被R7取代一次或多次的雜環(huán)基； R3為：氫；(V6烷基；鹵代-Cm烷基；C2_6烯基；C 2_6炔基；羥基-Cm烷基；(^6烷氧基-CV6 烷基；氰基-CV6烷基；(V6烷基磺?；?V6烷基磺?；?^_ 6烷基；氨基-Cm烷基；任選被R6 取代一次或多次的C3_6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷基-Cm烷基，其中所述C 3_6環(huán)烷基部分任選被R6取 代一次或多次；C3_ 6環(huán)烷基-磺?；?，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被R6取代一次或多次； 任選被R 7取代一次或多次的雜環(huán)基；雜環(huán)基-CV6烷基，其中所述雜環(huán)基部分任選被R7取代 一次或多次；任選被R 8取代一次或多次的芳基；芳基-Cm烷基，其中所述芳基部分任選被 R8取代一次或多次；任選被R8取代一次或多次的雜芳基；雜芳基-(^_6烷基，其中所述雜芳 基部分任選被R 8取代一次或多次；或-Y-C (0) -Rd; Y為C2_6亞烷基或鍵； Rd為(^6烷基，（^_6烷氧基，氨基，（；_6烷基-氨基，一 -(^_6烷基-氨基，鹵代-(^_6烷 基-氨基，二-鹵代-Cm烷基-氨基，鹵代-CV6烷基，羥基-Cm烷基，羥基，Cm烷氧基-CV6 烷基，氰基-Cm烷基，（V6烷基磺?；?^_6烷基，氨基-Cm烷基，任選被R6取代一次或多次 的C 3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-Cm烷基，其中所述C 3_6環(huán)烷基部分任選被R6取代一次或多次， 任選被R7取代一次或多次的雜環(huán)基，或雜環(huán)基-CV 6烷基，其中所述雜環(huán)基部分任選被R7取 代一次或多次； R4為：氫；Ci_6燒基；齒代；氰基；齒代-Ci_6燒基；C 2_6烯基；C2_6塊基；Ci_6燒氧基；Ci_ 6燒 氧基-CV6烷基；輕基-(^_6烷基；任選被R6取代一次或多次的C 3_6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷基-(^_6 烷基，其中所述c3_6環(huán)烷基部分任選被R6取代一次或多次；或-γ-c (0) -Rd ; R5為：氫* ;或Ck燒基； 各個R6獨立地為：Ci_6燒基；齒代-Ci_6燒基；Ci_6燒氧基；氧代；氰基；齒代；或 Y-C (0) -Rd ； 各個R7獨立地為：Cm烷基；鹵代-CV6烷基；鹵代；氧代；Cm烷氧基；Cm烷基磺?；?； (V6烷氧基-cv6烷基；氰基；-Y-C(0)-Rd ;雜環(huán)基；雜環(huán)基-cv6烷基；C3_6環(huán)烷基；C3_ 6環(huán)烷 基-Q_6燒基；或C3_6環(huán)燒基橫醜基；并且 各個R8獨立地為：氧代；Cm烷基；鹵代-CV6烷基；鹵代；Cm烷基-磺?；籆m烷氧 基；(^6烷氧基-CV6烷基；氰基；雜環(huán)基；雜環(huán)基-(^6烷基；-Y-C(0)-R d ;C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán) 烷基-Cm烷基，或C 3_6環(huán)烷基-磺?；?， 其中所述化合物被C11標記。
30. 權利要求29所述的化合物，其中所述化合物在(^6烷氧基部分上被C11標記。
31. 式III'化合物：
或其藥用鹽， 其中： m為0至3 ; X為：-NRa- ;或-S (0) 其中r為0至2并且Ra為氫或(^6烷基； R1為：Cm烷基；(V6烯基；(^6炔基；鹵代-Cm烷基；(V 6烷氧基-Cm烷基；羥基-Cm烷 基；氨基-Cm烷基；(^_6烷基磺酰基-CV6烷基；任選被(V6烷基取代的C 3_6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷 基_(^_ 6烷基，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被(V6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-cv 6 燒基；氧雜環(huán)丁燒基；或氧雜環(huán)丁燒_(^_6燒基； 或R1和Ra與它們連接的原子一起可以形成三至六元環(huán)，所述三至六元環(huán)可以任選地包 括選自0, N和S的另外的雜原子，并且其被氧代，鹵代或(V6烷基取代； R2為：齒代；Ci_6燒氧基；氰基；Ci_6塊基；Ci_6烯基；齒代-Ci_ 6燒基；齒代-Ci_6燒氧基； C3_6環(huán)燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_ 6燒基取代；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述 c3_6環(huán)烷基部分任選被&_6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-CV 6烷基；乙?；谎蹼s環(huán) 丁烷基；或氧雜環(huán)丁烷-cv6烷基； R3和R4各自獨立為：齒代；(V6烷基；(^6烷氧基浪代-CV 6烷基；或鹵代-Cm烷氧基； 并且 R5為：(V6燒基-橫醜基；氛基；雜環(huán)基；雜環(huán)基-(^_6燒基；和竣基， 其中所述化合物被F18標記。
32. 權利要求31的化合物，其中所述化合物在(^6烷氧基部分上被F18標記。
33. 式III'化合物：
或其藥用鹽， 其中： m為0至3 ; X為：-NRa- ;或-S (0) 其中r為0至2并且Ra為氫或(^6烷基； R1為：Cm烷基；(V6烯基；(^6炔基；鹵代-Cm烷基；(V 6烷氧基-Cm烷基；羥基-Cm烷 基；氨基-Cm烷基；(^_6烷基磺?；?CV6烷基；任選被(V6烷基取代的C 3_6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷 基_(^_ 6烷基，其中所述C3_6環(huán)烷基部分任選被(V6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-cv 6 燒基；氧雜環(huán)丁燒基；或氧雜環(huán)丁燒_(^_6燒基； 或R1和Ra與它們連接的原子一起可以形成三至六元環(huán)，所述三至六元環(huán)可以任選地包 括選自0, N和S的另外的雜原子，并且其被氧代，鹵代或(V6烷基取代； R2為：齒代；Ci_6燒氧基；氰基；Ci_6塊基；Ci_6烯基；齒代-Ci_ 6燒基；齒代-Ci_6燒氧基； C3_6環(huán)燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_ 6燒基取代；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述 c 3_6環(huán)烷基部分任選被&_6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-CV 6烷基；乙?；?；氧雜環(huán) 丁烷基；或氧雜環(huán)丁烷-cv6烷基； R3和R4各自獨立為：齒代；(V6烷基；(^6烷氧基浪代-CV 6烷基；或鹵代-Cm烷氧基； 并且 R5為：(V6燒基-橫醜基；氛基；雜環(huán)基；雜環(huán)基-(^_6燒基；和竣基， 其中所述化合物被C11標記。
34. 權利要求33所述的化合物，其中所述化合物在Cm烷氧基部分上被C11標記。
35. 式IV的LRRK2PET配體前體化合物：
或其藥用鹽， 其中： R1為：Cm烷基；鹵代-Cm烷基；C2_6烯基；C2_ 6炔基；鹵代-Cm烷基；(ν6烷氧基-Cm烷 基；羥基-Cm烷基；氨基-Cm烷基；(V6烷基磺?；?Cm烷基；任選被(^_6烷基或齒代取代 的C 3_6環(huán)燒基；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述C 3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_6燒基取代；四氫 批喃基；四氧咲喃基；四氫!咲喃基 _(^_6燒基；氧雜環(huán)丁燒基；或氧雜環(huán)丁燒-(^_6燒基； R2為：齒代；Ch烷氧基；氰基；C2_6炔基；C2_6烯基適代-Ch烷基適代-Ch烷氧基； C3_6環(huán)燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_ 6燒基取代；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述 c 3_6環(huán)烷基部分任選被&_6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-CV 6烷基；乙?；谎蹼s環(huán) 丁烷基；或氧雜環(huán)丁烷-cv6烷基； R5為：氫* ;或Ck燒基； R6為：氫；(^6烷基；(V6烷氧基-Cm烷基；羥基-(^_ 6烷基；氨基-Cm烷基；C3_6環(huán)烷基； c3_6環(huán)燒基-(ν6燒基；雜環(huán)基；或雜環(huán)基-Ci_ 6燒基；其中所述C3_6環(huán)燒基，C3_6環(huán)燒基-Ci_ 6燒 基，雜環(huán)基和雜環(huán)基-Cm烷基各自可以任選被一，二，三或四個基團取代，所述基團獨立地 選自：心_ 6烷基；鹵代-CV6烷基；Cm烷氧基；鹵代-cv6烷氧基；羥基；羥基-cv 6烷基；鹵代； 臆；Ci_6燒基-撰基；Ci_6燒基-橫醜基；C 3_6環(huán)燒基；C3_6環(huán)燒基-(^_6燒基；C 3_6環(huán)燒基-撰 基；氨基；或雜環(huán)基；或所述基團中的兩個與它們連接的原子一起可以形成五或六元環(huán)； 或R5和R6與它們連接的氮原子一起形成三至七元環(huán)，所述三至七元環(huán)任選包括選自 〇, N和S(0)n的另外的雜原子，并且其任選被一，二，三或四個基團取代，所述基團獨立地選 自：(^ 6烷基；鹵代-Cm烷基；(^6烷氧基；鹵代-Cm烷氧基；羥基；(V6烷氧基-Cm烷基； 羥基-CV 6烷基；鹵代，腈；(^6烷基-羰基；(V6烷基-磺?；?；C3_ 6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷基-cv6 烷基；C3_6環(huán)烷基-羰基；氨基；或雜環(huán)基；或所述基團中的兩個與它們連接的原子一起可 以形成五或六元環(huán)；并且 R7為：齒代；(V6烷基；k烷氧基適代-Cm烷基；或齒代-CV6烷氧基。
36. -種制備式h的LRRK2PET配體的方法： 所述方法包括：
使式?化合物
與放射性標記的烷基化劑s R*-L 反應以提供式h的放射性標記的氨基嘧啶化合物： 其中： R1為：心_6烷基；鹵代-Cm烷基；C2_6烯基；C 2_6炔基；鹵代-Cm烷基；(^_6烷氧基-Cm烷 基；羥基_(^_6烷基；氨基-Cm烷基；(V6烷基磺?；?Cm烷基；任選被(^_6烷基或齒代取代 的C 3_6環(huán)燒基；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述C 3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_6燒基取代；四氫 批喃基；四氧咲喃基；四氫!咲喃基 _(^_6燒基；氧雜環(huán)丁燒基；或氧雜環(huán)丁燒-(^_6燒基； R2為：齒代；Ch烷氧基；氰基；C2_6炔基；C2_6烯基適代-Ch烷基適代-Ch烷氧基； C3_6環(huán)燒基，其中所述C3_6環(huán)燒基郃分任選被Ci_ 6燒基取代；C3_6環(huán)燒基-Ci_6燒基，其中所述 c 3_6環(huán)烷基部分任選被&_6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-CV 6烷基；乙酰基；氧雜環(huán) 丁烷基；或氧雜環(huán)丁烷-cv6烷基； R5為：氫* ;或Ck燒基； R6為：氫；(^6烷基；(V6烷氧基-Cm烷基；羥基-(^_ 6烷基；氨基-Cm烷基；C3_6環(huán)烷基； c3_6環(huán)燒基-(ν6燒基；雜環(huán)基；或雜環(huán)基-Ci_ 6燒基；其中所述C3_6環(huán)燒基，C3_6環(huán)燒基-Ci_ 6燒 基，雜環(huán)基和雜環(huán)基-Cm烷基各自可以任選被一，二，三或四個基團取代，所述基團獨立地 選自：心_ 6烷基；鹵代-CV6烷基；Cm烷氧基；鹵代-cv6烷氧基；羥基；羥基-cv 6烷基；鹵代； 臆；Ci_6燒基-撰基；Ci_6燒基-橫醜基；C 3_6環(huán)燒基；C3_6環(huán)燒基-(^_6燒基；C 3_6環(huán)燒基-撰 基；氨基；或雜環(huán)基；或所述基團中的兩個與它們連接的原子一起可以形成五或六元環(huán)； 或R5和R6與它們連接的氮原子一起形成三至七元環(huán)，所述三至七元環(huán)任選包括選自 〇, N和S(0)n的另外的雜原子，并且其任選被一，二，三或四個基團取代，所述基團獨立地選 自：(^ 6烷基；鹵代-Cm烷基；(^6烷氧基；鹵代-Cm烷氧基；羥基；(V6烷氧基-Cm烷基； 羥基-CV 6烷基；鹵代，腈；(^6烷基-羰基；(V6烷基-磺?；?；C3_ 6環(huán)烷基；C3_6環(huán)烷基-cv6 烷基；C3_6環(huán)烷基-羰基；氨基；或雜環(huán)基；或所述基團中的兩個與它們連接的原子一起可 以形成五或六元環(huán)； R7為：齒代；(V6烷基；k烷氧基適代-Cm烷基；或齒代-CV6烷氧基； R*為k烷基，其上具有F18或nC原子；并且 L為離去基團。
37. 如權利要求15-35中任一項所定義的化合物在制備組合物中的用途，所述組合物 用于在受治者的組織中的LRRK2診斷成像。
38. 如權利要求15-35中任一項所定義的化合物用于在受治者的組織中的LRRK2診斷 成像的用途。
39.如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號】A61K51/04GK104093426SQ201280058755
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2012年11月28日 優(yōu)先權日:2011年11月30日
【發(fā)明者】布萊恩·K·尚, 安東尼·埃斯特拉德, 揚·馬里克, 扎卡里·凱文·斯威尼 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司