潤滑包衣的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含離子聚合物和親水性聚合物的潤滑包衣，其中使用合適的交聯(lián)劑交聯(lián)所述離子聚合物，本發(fā)明的潤滑包衣還任選地包含常規(guī)賦形劑，諸如表面活性劑、增塑劑和/或填充劑。本發(fā)明還涉及被這種潤滑包衣所包裹的藥品、用于制備這些潤滑包衣的組合物以及為藥品提供這些潤滑包衣的方法。
【專利說明】潤滑包衣
[0001]本發(fā)明涉及潤滑包衣、被這種潤滑包衣所包裹的藥品、潤滑包衣組合物以及藥品的包衣方法。
[0002]潤滑包衣是已知的，例如由US7547474、W02009/135067 和 W02010/059530 已知。
[0003]US7547474描述了由互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)形成的潤滑包衣，該互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)包含包載于基材表面上的親水性聚合物(例如聚亞烷基二醇、更具體地聚(環(huán)氧乙烷))以及交聯(lián)的聚合物(例如聚(甲基)丙烯酸酯)。該出版物沒有任何客觀證據(jù)證明通過應(yīng)用所描述的包衣能夠改善潤滑性。該包衣中的許多化學(xué)組分在醫(yī)藥應(yīng)用中是不期望的。而且，該包衣的聚合方法會引起與要包衣的藥物的相互作用。
[0004]W02009/135067公開了包含成膜劑(其為親水性聚合物，例如羥丙基纖維素)和包衣劑的潤滑包衣，其中包衣劑是非極性物質(zhì)(例如Carnuba蠟、各種硬脂酸酯、二氧化硅或滑石)。所描述的包衣劑是會阻礙或甚至阻止水?dāng)z取的疏水性材料，而水的攝取對于包衣變光滑來說是必需的。出于此原因，包衣制劑中的疏水性材料是不期望的。而且，該專利中也未給出這些包衣當(dāng)充分潤濕時(shí)變得更光滑的任何明示或暗示。
[0005]根據(jù)W02010/059530，潤滑包衣可以由親水性聚合物(例如聚(乙烯基吡咯烷酮)和直接衍生自植物或動物的天然產(chǎn)物(如蟲膠)制得。該出版物也沒有任何客觀證據(jù)證明通過使用所描述的包衣能 夠改善潤滑性。
[0006]如上所述，這些現(xiàn)有技術(shù)潤滑包衣具有如下缺陷:(I)包衣包含疏水性材料，并且
(2)聚合過程是具有相當(dāng)大的與要包衣的藥物發(fā)生相互作用風(fēng)險(xiǎn)的化學(xué)過程。
[0007]根據(jù)本發(fā)明的潤滑包衣能夠解決這些缺陷。
[0008]根據(jù)本發(fā)明的潤滑包衣包含離子聚合物與親水性聚合物的組合，其中使用能夠交聯(lián)所述離子聚合物的交聯(lián)劑交聯(lián)所述離子聚合物。
[0009]本文中使用時(shí)，離子聚合物是指帶有可離子化的官能團(tuán)或離子官能團(tuán)的聚合物，可離子化的官能團(tuán)或離子官能團(tuán)諸如羧酸、季銨鹽、銨鹽、羧酸鹽或磺酸鹽。實(shí)例有:聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉鹽、多糖諸如海藻酸、海藻酸鈉、K-卡拉膠、λ-卡拉膠、果膠、羧甲基纖維素鈉、透明質(zhì)酸鈉、丙烯酰胺與丙烯酸或甲酸丙烯酸的共聚物、乙烯與丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物、磷酸聚(丙烯酰胺-共-二烷基氯化銨)共聚物(phosphates poly (acrylamide-co-dialkylammoniumchloride))或聚(甲基丙烯酰胺-共-二烷基氯化銨)共聚物。
[0010]離子聚合物的分子量(Mw)可以在1000和10000000道爾頓之間、優(yōu)選地在20000和2000000道爾頓之間。
[0011]本文中使用時(shí)，親水性聚合物是指溶于水的聚合物。親水性聚合物可以選自由聚醚、聚氨酯、聚酰胺、聚惡唑啉、多肽或多糖組成的組。實(shí)例有:聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯基己內(nèi)酰胺、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇(PVA)、明膠、瓊脂、殼聚糖、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和淀粉。親水性聚合物的分子量(Mw)可以在1000和10000000道爾頓之間、優(yōu)選地在20000和2000000道爾頓之間。
[0012]本文中使用時(shí)，交聯(lián)劑是指具有通過離子相互作用使根據(jù)本發(fā)明的離子聚合物交聯(lián)的能力的試劑。實(shí)例有:可溶性Ca2+鹽(其能夠例如交聯(lián)海藻酸鈉)；可溶性K+鹽(其能夠交聯(lián)K-卡拉膠)；多陽離子化合物，其能夠交聯(lián)例如帶負(fù)電荷的離子聚合物；多陰離子化合物，其能夠例如交聯(lián)帶正電荷的離子聚合物；多胺化合物，其能夠交聯(lián)帶酸性官能團(tuán)的聚合物；多羧酸化合物，其能夠交聯(lián)帶胺官能團(tuán)的聚合物。
[0013]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的潤滑包衣包含10-80% (w/w，重量/重量)的離子聚合物和20-90% (w/w)的親水性聚合物。
[0014]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的潤滑包衣包含0.1-10% (w/w)的交聯(lián)劑。
[0015]在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，離子聚合物可以是海藻酸鹽。
[0016]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的潤滑包衣包含海藻酸鹽作為離子聚合物，并且包含鈣鹽、優(yōu)選地CaCl2,作為能夠交聯(lián)離子聚合物的交聯(lián)劑。
[0017]在另一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，親水性聚合物可以是PVP。
[0018]在另一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，海藻酸鹽和PVP可以以約1: 2的重量比存在于包衣中。
[0019]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的潤滑包衣還包含表面活性劑作為一種成分。
[0020]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的潤滑包衣包含0.1-5% (w/w)的表面活性劑。
[0021]本文中使用時(shí)，表面活性劑是指包含疏水部分(通常為長鏈烷基)的水溶性表面活性試劑，該疏水部分與親水性或水溶性增強(qiáng)官能團(tuán)連接。根據(jù)分子的親水部分中所存在的電荷(在水性溶液中離解后)，表面活性劑可以被分為:離子型表面活性劑諸如陰離子表面活性劑或陽離子表面活性劑，和非離子型表面活性劑。離子型表面活性劑的實(shí)例包括十二烷基硫酸鈉(SDS)、膽酸鈉、雙(2-乙基己基)磺基琥珀酸鈉鹽、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、月桂基二甲基氧化胺(LDAO)、N-月桂酰肌氨酸鈉鹽和脫氧膽酸鈉(DOC)。非離子型表面活性劑的實(shí)例包括:烷基聚葡糖苷諸如TRITON? BG-10表面活性劑和TRITON CG-110表面活性劑和Tween (例如Tween20和Tween80)，支鏈仲醇乙氧化物諸如TERGITOL? TMN系列，環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物例如TERGITOL L系列和TERGITOL XD,XH和XJ表面活性劑，壬基酚乙氧化物諸如TERGITOL NP系列，辛基酚乙氧化物諸如TRITON X系列，仲醇乙氧化物諸如TERGIT0L15-S系列和特種烷氧化物諸如TRITON CA表面活性劑、TRITON N-57表面活性劑、TRITON X-207。也可以使用這些表面活性劑的混合物。
[0022]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的潤滑包衣還包含增塑劑作為一種成分。
[0023]在另一個(gè)實(shí)施方式中，基于干燥包衣的總重量，根據(jù)本發(fā)明的潤滑涂層包含約
0.01wt% (重量％ )至約50wt%、優(yōu)選地約Iwt %至約5.0wt %的增塑劑。
[0024]本文中使用時(shí)，增塑劑是指能夠增強(qiáng)包衣柔韌性的試劑?；诟稍锇碌目傊亓?，親水性包衣制劑中所包含的所述增塑劑的濃度可以為約0.01wt%至約50wt%、優(yōu)選地約^^%至約5.0wt%。合適的增塑劑是高沸點(diǎn)化合物，其優(yōu)選地具有在大氣壓強(qiáng)下> 200°C的沸點(diǎn)，并且具有保持均勻地溶于和/或分散于包衣中的傾向。合適的增塑劑的例子有:一元醇和多元醇和聚醚，例如癸醇、甘油、乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇和/或與丙二醇和/或脂肪酸的共聚物。也可以使用增塑劑的混合物。
[0025]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的潤滑包衣還包含填充劑作為一種成分。
[0026]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的潤滑包衣所包含的填充劑的量為離子聚合物和親水性聚合物的重量的0.1至10倍。
[0027] 本文中使用時(shí)，填充劑是指具有以下性質(zhì)的物質(zhì):不溶于包衣制劑的溶劑，并且在包衣操作中防止片劑的粘連且改善包衣的完整性。填充劑的合適的實(shí)例為滑石、碳酸鈣和碳酸鎂。也可以使用這些填充劑的混合物。顆粒尺寸可以是約50-300目。
[0028]在 另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的潤滑包衣包含抗粘結(jié)劑(例如滑石)、著色劑(例如染料、鋁黑或氧化鐵)和/或遮光劑(例如二氧化鈦)作為一種成分。
[0029]W002098393公開了用海藻酸鈉和PVP-VA-共聚物的混合物包裹的片劑。然而，該海藻酸鹽是未被交聯(lián)的。
[0030]W010059530公開了具有潤滑包衣的藥物制品，該潤滑包衣包含親水性聚合物和直接衍生自植物或動物的天然產(chǎn)物。所述天然產(chǎn)物的實(shí)例為樹膠，其被定義為天然來源的多糖，例如卡拉膠。并未特別提到海藻酸鈉，更未提到天然產(chǎn)物的可能的交聯(lián)。
[0031]W00132150公開了一種包衣組合物，其包含微晶纖維素、卡拉膠和所謂的補(bǔ)強(qiáng)聚合物和/或增塑劑。根據(jù)該專利，可以使用羥乙基纖維素、HPMC、羥丙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作為補(bǔ)強(qiáng)聚合物。根據(jù)該出版物，合適的增塑劑包括聚乙二醇、優(yōu)選高分子量聚乙二醇、甘油三乙酸酯(triacetin)、癸二酸二丁酯、丙二醇、山梨醇、甘油和檸檬酸三乙酯。然而，說明書并沒有提到包衣中的卡拉膠交聯(lián)的可能。
[0032]US6274162公開用于藥物、食物、糖果劑型、農(nóng)作物種子等的干燥的膜包衣，其包含明膠和/或羥乙基纖維素和至少一種如下組分:第二成膜劑、增塑劑、助流劑、懸浮助劑、著色劑和矯味劑。作為第二成膜劑的一個(gè)實(shí)例，提到了海藻酸鈉(以及海藻酸丙二醇酯)。還提到了海藻酸丙二醇酯作為懸浮助劑。然而，在該文件中未提到包衣中的海藻酸鹽的可能的交聯(lián)。
[0033]根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)包衣具有以下優(yōu)點(diǎn):作為藥品的包衣時(shí)更好的穩(wěn)定性，更好的潤滑性，與在被如此包衣的藥品中的藥物的相互作用較少，從而使該藥品具有能夠更好地被吞咽的特性，甚至當(dāng)用少量水或者沒有水服用藥品時(shí)也是如此。
[0034]在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包衣組合物，由該包衣組合物能夠獲得這些潤滑包衣。
[0035]在一個(gè)實(shí)施方式中，該包衣組合物包含離子聚合物、親水性聚合物和能夠交聯(lián)該離子聚合物的交聯(lián)劑以及合適溶劑的組合。
[0036]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的包衣組合物包含0.1-10% (w/w)的離子聚合物和0.1-20% (w/w)的親水性聚合物和75-99.5% (w/w)的溶劑。
[0037]在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，離子聚合物可以是海藻酸鹽。
[0038]在另一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，親水性聚合物可以是PVP。
[0039]在另一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，海藻酸鹽和PVP可以以約1: 2的重量比存在于包衣中。
[0040]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的包衣組合物還包含表面活性劑作為一種成分。
[0041]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的包衣組合物包含0.0001-1% (w/w)的表面活性劑。
[0042]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的包衣組合物還包含增塑劑作為一種成分。
[0043]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的包衣組合物包含0.01-5% (w/w)的增塑劑。
[0044]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的包衣組合物還包含填充劑作為一種成分。
[0045]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的包衣組合物包含0.5-25% (w/w)的填充劑。[0046]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的包衣組合物包含0.01-1% (w/w)的交聯(lián)劑。
[0047]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的包衣組合物包含多種離子聚合物的混合物或者給定離子聚合物的不同分子量變體的混合物。
[0048]在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的包衣組合物包含多種親水性聚合物的混合物或者給定親水性聚合物的不同分子量變體的混合物。
[0049]在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及被包衣的藥品，其包含外表面基本上被本文中所述的潤滑包衣所包裹的藥品。
[0050]本文中使用時(shí)，藥品是指配制的固體藥物組合物，例如以丸劑、片劑、膠囊的形式。
[0051]可以為該藥品額外地提供功能性包衣層，例如用于保護(hù)藥品或用于防止產(chǎn)品在胃中溶解的層，或者例如用于延長活性成分的釋放的層。
[0052]在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及具有包衣的被包衣的藥品，該包衣包含離子聚合物、親水性聚合物以及可選地至少一種選自由表面活性劑、增塑劑、填充劑、抗粘結(jié)劑、著色劑和/或遮光劑組成的組的組分的組合，其中離子聚合物與合適的交聯(lián)劑交聯(lián)。
[0053]在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥品的包衣方法，其中根據(jù)本發(fā)明的包衣組合物被應(yīng)用于藥品。
[0054]整個(gè)片劑上的聚合物膜包衣可以例如使用鍋包衣法(pan coating)獲得。
[0055]在鍋包衣法中，片劑在帶孔的不銹鋼包衣鍋中以一定速度翻滾，該包衣鍋被放置成與水平面呈某個(gè)角度(例如大約45度)。將聚合物和其他成分溶解和/或懸浮于純化水或其他合適溶劑中?？梢允褂帽媒?jīng)由連接到壓縮空氣的噴嘴來噴射包衣懸浮液?？梢詫峥諝獯颠^包衣機(jī)，同時(shí)熱空氣使液體干燥，從而在整個(gè)片劑上形成干燥的膜。在涂覆了預(yù)定量的噴射懸浮液后，可以用熱空氣進(jìn)一步干燥片劑，以去除片劑中的任何痕量水。
[0056]通過維持負(fù)載尺寸(load size)、空氣流動、空氣溫度和懸浮液的噴射速率、霧化空氣壓強(qiáng)以及片劑的增重(weight gain)，可以控制包衣的均勻性和精密度。
[0057]在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥品的包衣方法，其中向藥品的外表面先涂覆潤滑包衣組合物，該潤滑包衣組合物包含離子聚合物和親水性聚合物以及可選地由表面活性劑、增塑劑和填充劑組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員，然后再涂覆包含能夠交聯(lián)該離子聚合物的交聯(lián)劑的含水性組合物。
[0058]在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥品的包衣方法，其中向藥品的外表面涂覆潤滑包衣組合物，該潤滑包衣組合物包含離子聚合物、親水性聚合物和能夠交聯(lián)該離子聚合物的交聯(lián)劑以及可選地由表面活性劑、增塑劑和填充劑組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員。
[0059]安慰片劑的組成以及它們的生產(chǎn)方式
[0060]A.鉬成
[0061]表1.安慰片劑的組成
[0062]
【權(quán)利要求】
1.潤滑包衣，其包含離子聚合物和親水性聚合物，其中所述離子聚合物使用能夠交聯(lián)所述離子聚合物的交聯(lián)劑交聯(lián)了。
2.如權(quán)利要求1所述的潤滑包衣，其還包含表面活性劑作為一種成分。
3.如權(quán)利要求1所述的潤滑包衣，其還包含增塑劑作為一種成分。
4.如權(quán)利要求1所述的潤滑包衣，其還包含填充劑作為一種成分。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的潤滑包衣，其中所述離子聚合物是海藻酸鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的潤滑包衣，其中交聯(lián)所述離子聚合物的所述交聯(lián)劑是鈣鹽。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的潤滑包衣，其中所述親水性聚合物是PVP。
8.如權(quán)利要求6和7所述的潤滑包衣，其中海藻酸鹽和PVP以約1: 2的重量比存在。
9.潤滑包衣組合物，其包含如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的潤滑包衣的各個(gè)成分以及水性溶劑。
10.被包衣的藥品，其包含外表面被如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的潤滑包衣包裹的藥品。
11.藥品的包衣方法，其中向所述藥品的外表面先涂覆潤滑包衣組合物，所述潤滑包衣組合物包含離子聚合物和親水性聚合物以及可選地由表面活性劑、增塑劑和填充劑組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員，然后再涂覆包含能夠交聯(lián)所述離子聚合物的交聯(lián)劑的水性組合物。
12.藥品的包衣方法，其中向所述藥品的外表面涂覆潤滑包衣組合物，所述潤滑包衣組合物包含離子聚合物、親水性聚合物和能夠交聯(lián)所述離子聚合物的交聯(lián)劑以及可選地由表面活性劑、增塑劑和填充劑組成的組的一個(gè)或多個(gè)成員。
【文檔編號】A61K9/28GK103917225SQ201280054727
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月10日
【發(fā)明者】約翰內(nèi)斯·威廉默斯·貝爾特, 約蓋思·那塞拉·岡赫 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司