皮膚遞送組合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種用于經(jīng)皮遞送孕激素以進(jìn)行孕激素類激素療法的組合物。還公開包含所述組合物的經(jīng)皮遞送裝置。對(duì)于僅有孕激素的激素療法，該組合物含有抗氧化劑并且不含雌激素。對(duì)于涉及孕激素和雌激素的療法，該組合物含有孕激素、雌激素和附加的抗氧化劑。還公開了提高包含氧化劑的含孕激素的組合物的穩(wěn)定性的方法。所述方法包括在所述組合物中包含一種或多種抗氧化劑。
【專利說明】皮膚遞送組合物和方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于經(jīng)皮遞送類固醇激素的領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]已經(jīng)開發(fā)出各種粘合性基質(zhì)組合物以經(jīng)皮遞送類固醇激素。例如，美國(guó)專利7，384，650號(hào)描述一種經(jīng)皮激素遞送系統(tǒng)，其利用包含壓敏粘合劑(PSA)、保濕劑、皮膚滲透增強(qiáng)劑、雌激素和孕激素的粘合性組合物。
[0003]美國(guó)專利公開2010/0292660 和 2010/0255072 結(jié)合 US7, 384，650 中所述的 PSA 基
質(zhì)尤其描述了可使用的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)。
[0004]將上述專利和專利申請(qǐng)通過參考并入，如同將其完整地闡述于本文中一樣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明涉及適用于經(jīng)皮遞送系統(tǒng)以在無雌激素存在的條件下經(jīng)皮遞送孕激素的聚合物基質(zhì)。
[0006]本發(fā)明的一個(gè)方面的特征在于用于經(jīng)皮遞送孕激素的組合物，所述組合物包含:(a)載體、(b)孕激 素、(C)皮膚滲透增強(qiáng)劑，和(d)抗氧化劑，其中所述組合物包含促使孕激素降解的組分，其中所述組分是有機(jī)溶劑、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP共聚物中的一種或多種。在一個(gè)實(shí)施方式中，載體是聚合物壓敏粘合劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，促使孕激素降解的組分是PVP、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(PVP/VA)或二甲亞砜(DMSO)中的一種或多種，并且抗氧化劑不是雌激素或者是除雌激素以外還有的物質(zhì)。
[0007]孕激素可為去氧孕烯、二氫孕酮、屈螺酮、醋炔諾醇、雙醋炔諾醇、依托孕烯(etogestrel)、孕二烯酮、gestogen、17_氫化孕酮、己酸輕孕酮、3_酮-去氧孕烯、左炔諾孕酮、醋甲羥孕酮、雙醋甲羥孕酮、甲地孕酮、醋甲地孕酮、諾美孕酮(normegesteiOl)、諾孕曲明、炔諾酮、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、19-去甲睪酮、黃體酮、醋烯諾孕酮(nestorone)、甲氧基孕酮或dl-18-甲基炔諾酮，或兩種或更多種孕激素的任何組合。在某些實(shí)施方式中，孕激素為左炔諾孕酮或醋酸炔諾酮。
[0008]抗氧化劑選自維生素A、C、D和E、類胡蘿卜素、類黃酮(flavanoids)、異類黃酮、β胡蘿卜素、丁基化羥基甲苯(“ΒΗΤ”)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、谷胱甘肽、番茄紅素、沒食子酸及其酯、水楊酸及其酯、亞硫酸鹽、醇、胺、酰胺、亞砜、表面活性劑或其任何組合。在某些實(shí)施方式中，抗氧化劑是亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、沒食子酸異丙酯、維生素C和Ε、IrganoxlOlO、Irgafosl68或BHT或兩種或更多種那些抗氧化劑的任何組合。在某些實(shí)施方式中，抗氧化劑包含一種或多種酚類抗氧化劑。特別地，抗氧化劑是BHT、四(3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸)季戊四醇酯或亞磷酸三(2，4-二叔丁基苯基)酯。
[0009]在某些實(shí)施方式中，聚合物載體是選自聚丙烯酸酯粘合劑、聚異丁烯粘合劑或聚硅氧烷粘合劑的壓敏粘合劑(PSA)。PSA可以通過自由基聚合進(jìn)行聚合。例如，PSA可為聚丙烯酸酯粘合劑。PSA可以包含丙烯酸-2-乙基己基酯共聚單體。聚丙烯酸酯粘合劑可進(jìn)一步包含約50% w/w至60% w/w的乙酸乙烯酯共聚單體。
[0010]在某些實(shí)施方式中，皮膚滲透增強(qiáng)劑包含以下一種或多種:醇；烷酮；酰胺和其它含氮化合物；1-取代的氮雜環(huán)庚烷-2-酮；膽汁鹽；膽固醇；環(huán)糊精和取代的環(huán)糊精；醚；飽和以及不飽和的脂肪酸；飽和以及不飽和的脂肪酸酯；飽和以及不飽和的脂肪醇酯；甘油酯和單酸甘油酯；有機(jī)酸；煙酸甲酯；十五酸內(nèi)酯；多元醇及其酯；磷脂；亞砜；表面活性劑;萜；及其組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，皮膚滲透增強(qiáng)劑包含有機(jī)溶劑。在一些情況下，有機(jī)溶劑是DMS0。在某些實(shí)施方式中，皮膚滲透增強(qiáng)劑包含以下一種或多種:DMS0、羥基酸的脂肪(C8-C2tl)醇酯、羥基酸的低級(jí)(C1-C4)烷基酯以及C6-CliJg肪酸。在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，皮膚滲透增強(qiáng)劑包含以下一種或多種:DMS0、乳酸月桂酯、乳酸乙酯和癸酸。
[0011]上述組合物還可以包含保濕劑。在某些實(shí)施方式中，保濕劑是PVP或PVP共聚物如 PVP/VA。
[0012]在上述組合物的各個(gè)實(shí)施方式中，基于組合物的重量，孕激素的存在濃度為0.1%至3.0%，或0.2%至2.0%，或0.5%至1.5%?；诮M合物的重量，皮膚滲透增強(qiáng)劑的存在濃度可為I %至50% 或2%至40%。
[0013]在某些實(shí)施方式中，組合物中的抗氧化劑包括BHT?；诩に氐闹亓?，BHT的存在濃度可為10%至500%、20%至200%，或50%至150%。
[0014]在某些實(shí)施方式中，組合物可為不包含雌激素的組合物。
[0015]在某些實(shí)施方式中，組合物中的抗氧化劑是四(3-(3，5- 二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸)季戊四醇酯或亞磷酸三(2，4-二叔丁基苯基)酯。
[0016]本發(fā)明的另一方面的特征在于一種經(jīng)皮藥物遞送裝置，包含:(a)如上概括的經(jīng)皮組合物，其包含PSA并且具有皮膚接觸面和非皮膚接觸面；(b)鄰接經(jīng)皮組合物的皮膚接觸面的脫離襯里；以及(c)鄰接非皮膚接觸面的背襯層。
[0017]本發(fā)明的另一方面的特征在于一種提高包含氧化劑的僅有孕激素的經(jīng)皮遞送組合物的穩(wěn)定性的方法。所述方法包括向組合物中添加不同于雌激素的抗氧化劑。在某些實(shí)施方式中，氧化劑是有機(jī)溶劑、PVP或PVP共聚物中的一種或多種。在某些實(shí)施方式中，組合物包含PSA。孕激素可為去氧孕烯、二氫孕酮、屈螺酮、醋炔諾醇、雙醋炔諾醇、依托孕烯、孕二烯酮、gestogen、17_氫化孕酮、己酸輕孕酮、3_酮-去氧孕烯、左炔諾孕酮、醋甲輕孕酮、雙醋甲羥孕酮、甲地孕酮、醋甲地孕酮、諾美孕酮、諾孕曲明、炔諾酮、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、19-去甲睪酮、黃體酮、醋烯諾孕酮、甲氧基孕酮以及dl-18-甲基炔諾酮，或兩種或更多種孕激素的任何組合。特別地，孕激素是左炔諾孕酮或醋酸炔諾酮。
[0018]在所述方法的某些實(shí)施方式中，抗氧化劑選自維生素A、C、D和E、類胡蘿卜素、類黃酮、異類黃酮、β胡蘿卜素、丁基化羥基甲苯(“ΒΗΤ”)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、谷胱甘肽、番茄紅素、沒食子酸及其酯、水楊酸及其酯、亞硫酸鹽、醇、胺、酰胺、亞砜、酚醛物質(zhì)或表面活性劑，或兩種或更多種所述抗氧化劑的任何組合。特別地，抗氧化劑是亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、沒食子酸異丙酯、維生素C和E、IrganoxlOlO、Irgafosl68或BHT,或兩種或更多種所述抗氧化劑的任何組合。
[0019]在所述方法的某些實(shí)施方式中，聚合物載體是選自聚丙烯酸酯粘合劑、聚異丁烯粘合劑或聚硅氧烷粘合劑的PSA。PSA可以通過自由基聚合進(jìn)行聚合。例如，PSA可為聚丙烯酸酯粘合劑。PSA可包含丙烯酸-2-乙基己基酯單體。聚丙烯酸酯粘合劑可進(jìn)一步包含約3% w/w至60% w/w的乙酸乙烯酯單體。
[0020]在所述方法的各個(gè)實(shí)施方式中，組合物中的皮膚滲透增強(qiáng)劑包含以下一種或多種:醇；烷酮；酰胺和其它含氮化合物；1-取代的氮雜環(huán)庚烷-2-酮；膽汁鹽；膽固醇；環(huán)糊精和取代的環(huán)糊精；醚；飽和以及不飽和的脂肪酸；飽和以及不飽和的脂肪酸酯；飽和以及不飽和的脂肪醇酯；甘油酯和單酸甘油酯；有機(jī)酸；煙酸甲酯；十五酸內(nèi)酯；多元醇及其酯；磷脂；亞砜；表面活性劑；萜；及其組合。在某些實(shí)施方式中，所述增強(qiáng)劑包含有機(jī)溶劑。特別地，有機(jī)溶劑是DMS0。在某些實(shí)施方式中，皮膚滲透增強(qiáng)劑包含以下一種或多種:DMS0、羥基酸的脂肪(C8-C2tl)醇酯、羥基酸的低級(jí)(C1-C4)烷基酯以及C6-CliJg肪酸。特別地，所述增強(qiáng)劑包含DMS0、乳酸月桂酯、乳酸乙酯和癸酸。
[0021]在所述方法的某些實(shí)施方式中，組合物進(jìn)一步包含保濕劑。保濕劑可為PVP或PVP共聚物如PVP/VA。
[0022]在所述方法的各個(gè)實(shí)施方式中，基于組合物的重量，組合物中孕激素的存在濃度為0.1%至3.0%或0.2%至2.0%或0.5%至1.5%?；诮M合物的重量，皮膚滲透增強(qiáng)劑的存在濃度為1%至50%或2%至40%。
[0023]在所述方法的各個(gè)實(shí)施方式中，組合物中的抗氧化劑是BHT?；诩に氐闹亓?，BHT的存在濃度可為10%至500%、20%至200%，或50%至150%。
[0024]在所述方法的各個(gè)實(shí)施方式中，組合物中的抗氧化劑是四(3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸)季戊四醇酯或亞磷酸三(2，4- 二叔丁基苯基)酯。
[0025]下文更完整地描述的這些實(shí)施方式和其它實(shí)施方式意在說明而非限制本發(fā)明。 【具體實(shí)施方式】
[0026]本發(fā)明適用于向可能受益于僅有孕激素的激素補(bǔ)充的患者遞送孕激素激素，即在有或無伴隨遞送雌激素的條件下遞送孕激素。在本發(fā)明的一個(gè)方面，通過引入抗氧化劑使孕激素穩(wěn)定，特別是使左炔諾孕酮穩(wěn)定，即保護(hù)其免于降解。盡管乙炔雌二醇本身具有抗氧化活性，但根據(jù)本發(fā)明預(yù)期，如果存在雌激素，那么另外的抗氧化劑被納入經(jīng)皮組合物中，所述另外的抗氧化劑不是活性藥物成分，例如不是乙炔雌二醇或其它激素。
[0027]如下文進(jìn)一步討論，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮組合物如US7, 384，650和下文所述的經(jīng)皮組合物的某些組分促使左炔諾孕酮降解。這些組分包括聚丙烯酸酯壓敏粘合劑(“PSA”)、PVP保濕劑(例如PVP/VA)以及二甲亞砜皮膚滲透增強(qiáng)劑。引入用作抗氧化劑的賦形劑能保護(hù)孕激素免于降解，即其能減緩孕激素的降解，并從而增加組合物的保質(zhì)期。
[0028]含孕激素的經(jīng)皮組合物:用于經(jīng)皮遞送，即通過皮膚全身遞送的組合物包含孕激素、抗氧化劑、皮膚滲透增強(qiáng)劑和載體。該組合物不必包含雌激素，如果所述組合物不包含雌激素，那么其可稱為“僅有孕激素的經(jīng)皮組合物”。組合物任選地還包含賦形劑如膠凝劑、增塑劑、保濕劑、緩沖劑等。該組合物可被配制并施用于皮膚，例如，作為凝膠劑、膏劑或噴霧劑，或者該組合物可被包含于經(jīng)皮遞送裝置如貼片中，其中將組合物通過半透膜被包含于例如儲(chǔ)器中，或作為與皮膚直接接觸的軟質(zhì)聚合物基質(zhì)，即其足夠堅(jiān)固而不需要儲(chǔ)器膜。
[0029]在本發(fā)明的一個(gè)說明性實(shí)施方式中，組合物是包含聚合物如壓敏粘合劑(PSA)作為載體、孕激素、抗氧化劑和皮膚滲透增強(qiáng)劑的聚合物基質(zhì)。聚合物可為形成生物學(xué)可接受的粘合性聚合物基質(zhì)的壓敏粘合劑(“PSA”)，所述粘合性聚合物基質(zhì)能夠形成孕激素能夠通過并進(jìn)入皮膚的含活性劑的粘合性薄膜或薄層。合適的聚合物為生物學(xué)和藥學(xué)相容的，不會(huì)引起過敏，不溶于裝置所接觸的體液或組織并與所述體液或組織相容。使用水溶性聚合物通常是不太優(yōu)選的，因?yàn)榛|(zhì)的溶解或侵蝕將影響孕激素的釋放速率以及劑量單位在皮膚上保持在位的能力。因此，在某些實(shí)施方式中，聚合物是非水溶性的。
[0030]例如在US7, 045，145、US7, 384，650、US20100255072、US2010292660 和US20100178323中公開了合適的孕激素經(jīng)皮組合物，所有上述專利案都通過參考并入本文中，如同完整闡述一樣。
[0031]用于形成含孕激素的層中的聚合物基質(zhì)的聚合物可具有低于室溫的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，以使其在室溫下柔軟并柔韌。聚合物優(yōu)選是非結(jié)晶的，但是如果對(duì)于開發(fā)其它期望的性質(zhì)有必要，那么可以具有一些結(jié)晶度?？蓪⒖山宦?lián)單體單元或位點(diǎn)引入到這些聚合物中。例如，可引入聚丙烯酸酯聚合物中的交聯(lián)單體包括多元醇的聚甲基丙烯酸酯，如二丙烯酸丁二酯和二甲基丙烯酸丁二酯、三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯等。提供這些位點(diǎn)的其它單體包括丙烯酸烯丙基酯、甲基丙烯酸烯丙基酯、馬來酸二烯丙基酯等。
[0032]可用以形成粘合性組合物的PSA典型地是聚丙烯酸酯、聚異丁烯或聚硅氧烷粘合劑。適用的粘合性聚合物制劑包含通式(I)所示的聚丙烯酸酯粘合性聚合物:
[0033]
【權(quán)利要求】
1.一種用于經(jīng)皮遞送孕激素的組合物，該組合物包含: a)載體， b)孕激素， c)皮膚滲透增強(qiáng)劑，和 d)抗氧化劑， 其中所述組合物包含促使孕激素降解的組分，其中所述組分是有機(jī)溶劑、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP共聚物中的一種或多種。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述載體是聚合物壓敏粘合劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述促使孕激素降解的組分是PVP、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(PVP/VA)或二甲亞砜(DMSO)中的一種或多種，并且其中所述抗氧化劑不是雌激素或者是除雌激素以外還有的物質(zhì)。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中孕激素是去氧孕烯、二氫孕酮、屈螺酮、醋炔諾醇、雙醋炔諾醇、依托孕烯、孕二烯酮、geStogen、17-氫化孕酮、己酸羥孕酮、3-酮-去氧孕烯、左炔諾孕酮、醋甲羥孕酮、雙醋甲羥孕酮、甲地孕酮、醋甲地孕酮、諾美孕酮、諾孕曲明、炔諾酮、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、19-去甲睪酮、黃體酮、醋烯諾孕酮、甲氧基孕酮或dl-18-甲基炔諾酮，或兩種或更多種孕激素的任何組合。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中孕激素是左炔諾孕酮或醋酸炔諾酮。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述抗氧化劑選自維生素A、C、D和E、類胡蘿卜素、類黃酮、異類黃酮、β胡蘿卜素、丁基化羥基甲苯(“ΒΗΤ”)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、谷胱甘肽、番茄紅素、沒食子酸及其酯、水楊酸及其酯、亞硫酸鹽、醇、胺、酰胺、亞砜、表面活性劑或其任何組合。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述抗氧化劑是亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、沒食子酸異丙酯、維生素C和E、Irganoxl010、Irgafosl68或BHT,或兩種或更多種所述抗氧化劑的任何組合。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述抗氧化劑包含一種或多種酚類抗氧化劑。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述抗氧化劑是BHT、四(3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸)季戊四醇酯或亞磷酸三(2，4- 二叔丁基苯基)酯。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述聚合物載體是選自聚丙烯酸酯粘合劑、聚異丁烯粘合劑或聚硅氧烷粘合劑的壓敏粘合劑(PSA)。
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述PSA是通過自由基聚合進(jìn)行聚合的。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述PSA是聚丙烯酸酯粘合劑。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述PSA包含丙烯酸-2-乙基己基酯共聚單體。
14.如權(quán)利要求12所述的組合物,其中所述聚丙烯酸酯粘合劑進(jìn)一步包含約50%w/w至60% w/w的乙酸乙烯酯共聚單體。
15.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述皮膚滲透增強(qiáng)劑包含以下一種或多種:醇；烷酮；酰胺和其它含氮化合物；1-取代的氮雜環(huán)庚烷-2-酮；膽汁鹽；膽固醇；環(huán)糊精和取代的環(huán)糊精；醚；飽和以及不飽和的脂肪酸；飽和以及不飽和的脂肪酸酯；飽和以及不飽和的脂肪醇酯；甘油酯和單酸甘油酯；有機(jī)酸；煙酸甲酯；十五酸內(nèi)酯；多元醇及其酯；磷脂；亞砜；表面活性劑；萜；及其組合。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述皮膚滲透增強(qiáng)劑包含有機(jī)溶劑。
17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述有機(jī)溶劑是DMSO。
18.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述皮膚滲透增強(qiáng)劑包含以下一種或多種:DMSO、羥基酸的脂肪(C8-C20)醇酯、羥基酸的低級(jí)(C1-C4)烷基酯以及C6-C18肪酸。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述皮膚滲透增強(qiáng)劑包含以下一種或多種:DMSO、乳酸月桂酯、乳酸乙酯和癸酸。
20.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，進(jìn)一步包含保濕劑。
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述保濕劑是PVP或PVP/VA。
22.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中基于所述組合物的重量，孕激素的存在濃度為0.1%至3.0%，或0.2%至2.0%，或0.5%至1.5%。
23.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中基于所述組合物的重量，所述皮膚滲透增強(qiáng)劑的存在濃度為1%至50%或2%至40%。
24.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述抗氧化劑是BHT。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中基于所述激素的重量，所述BHT的存在濃度為10%至 500%、20%至 200%，或 50%至 150%。
26.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其不包含雌激素。
27.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述抗氧化劑是四(3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸)季戊四醇酯或亞磷酸三(2，4-二叔丁基苯基)酯。
28.一種經(jīng)皮藥物遞送裝置，其包含: a)如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮組合物，所述組合物包含PSA并且具有皮膚接觸面和非皮膚接觸面； b)鄰接所述經(jīng)皮組合物的所述皮膚接觸面的脫離襯里；以及 c)鄰接所述非皮膚接觸面的背襯層。
29.一種提高僅有孕激素的經(jīng)皮遞送組合物的穩(wěn)定性的方法，所述組合物包含氧化劑，所述方法包含向所述組合物中添加不同于雌激素的抗氧化劑。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述氧化劑是有機(jī)溶劑、PVP或PVP共聚物中的一種或多種。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述組合物包含PSA。
32.如權(quán)利要求30或31所述的方法，其中孕激素是去氧孕烯、二氫孕酮、屈螺酮、醋炔諾醇、雙醋炔諾醇、依托孕烯、孕二烯酮、gestogenU7-氫化孕酮、己酸羥孕酮、3_酮-去氧孕烯、左炔諾孕酮、醋甲羥孕酮、雙醋甲羥孕酮、甲地孕酮、醋甲地孕酮、諾美孕酮、諾孕曲明、炔諾酮、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、19-去甲睪酮、黃體酮、醋烯諾孕酮、甲氧基孕酮和dl-18-甲基炔諾酮，或兩種或更多種孕激素的任何組合。
33.如權(quán)利要求29、30、31或32所述的方法，其中孕激素是左炔諾孕酮或醋酸炔諾酮。
34.如權(quán)利要求29、30、31、32或33所述的方法，其中所述抗氧化劑選自維生素A、C、D和E、類胡蘿卜素、類黃酮、異類黃酮、β胡蘿卜素、丁基化羥基甲苯(“ΒΗΤ”)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、谷胱甘肽、番茄紅素、沒食子酸及其酯、水楊酸及其酯、亞硫酸鹽、醇、胺、酰胺、亞砜、酚醛物質(zhì)或表面活性劑，或兩種或更多種所述抗氧化劑的任何組合。
35.如權(quán)利要求29、30、31、32或33所述的方法，其中所述抗氧化劑是亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、沒食子酸異丙酯、維生素C和E、Irganoxl010、Irgafosl68或BHT,或兩種或更多種所述抗氧化劑的任何組合。
36.如權(quán)利要求29、30、31、32、33、34或35所述的方法，其中所述聚合物載體是選自聚丙烯酸酯粘合劑、聚異丁烯粘合劑或聚硅氧烷粘合劑的PSA。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述PSA是通過自由基聚合進(jìn)行聚合的。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述PSA是聚丙烯酸酯粘合劑。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述PSA包含丙烯酸-2-乙基己基酯單體。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述聚丙烯酸酯粘合劑進(jìn)一步包含約3w/w至60% w/w的乙酸乙烯酯單體。
41.如權(quán)利要求29至40中任一項(xiàng)所述的方法:其中所述皮膚滲透增強(qiáng)劑包含以下一種或多種:醇；烷酮；酰胺和其它含氮化合物；1_取代的氮雜環(huán)庚烷-2-酮；膽汁鹽；膽固醇；環(huán)糊精和取 代的環(huán)糊精；醚；飽和以及不飽和的脂肪酸；飽和以及不飽和的脂肪酸酯；飽和以及不飽和的脂肪醇酯；甘油酯和單酸甘油酯；有機(jī)酸；煙酸甲酯；十五酸內(nèi)酯；多元醇及其酯；磷脂；亞砜；表面活性劑；萜；及其組合。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述增強(qiáng)劑包含有機(jī)溶劑。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是DMSO。
44.如權(quán)利要求41、42或43所述的方法，其中所述增強(qiáng)劑包含以下一種或多種:DMSO、羥基酸的脂肪(C8-C2tl)醇酯、羥基酸的低級(jí)(C1-C4)烷基酯以及C6-CliJg肪酸。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述增強(qiáng)劑包含DMSO、乳酸月桂酯、乳酸乙酯和癸酸。
46.如權(quán)利要求29至45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含保濕劑。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述保濕劑是PVP或PVP/VA。
48.如權(quán)利要求29至47中任一項(xiàng)所述的方法，其中基于所述組合物的重量，孕激素的存在濃度為0.1%至3.0%，或0.2%至2.0%，或0.5%至1.5%。
49.如權(quán)利要求29至48中任一項(xiàng)所述的方法，其中基于所述組合物的重量，所述皮膚滲透增強(qiáng)劑的存在濃度為1%至50%，或2%至40%。
50.如權(quán)利要求29至49中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗氧化劑是BHT。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中基于所述激素的重量，所述BHT的存在濃度為10%至 500%、20%至 200%，或 50%至 150%。
52.如權(quán)利要求29至49中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗氧化劑是四(3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸)季戊四醇酯或亞磷酸三(2，4- 二叔丁基苯基)酯。
【文檔編號(hào)】A61K47/10GK103957899SQ201280054080
【公開日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月4日
【發(fā)明者】查爾斯·G·阿諾德, 阿吉斯·科都尼爾烏斯, 托馬斯·M·羅西, 阿爾弗雷德·F·阿爾托馬瑞 申請(qǐng)人:敏捷治療公司