包含瑞巴派特和淚液保持劑的用于治療眼前段疾病的藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了瑞巴派特與淚液保持劑的組合作為用于治療眼前段疾病的藥物。
【專利說(shuō)明】包含瑞巴派特和淚液保持劑的用于治療眼前段疾病的藥物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于治療眼前段疾病的藥物，其包含瑞巴派特和淚液保持劑或人工淚液。
【背景技術(shù)】
[0002]患有眼前段疾病包括角膜疾病和結(jié)膜疾病例如干眼的患者的角膜或結(jié)膜表面由于多種原因而損傷。具體而言，干眼中的多種因素例如減少的淚液量或淚液蒸發(fā)可以引起眼干燥(所謂的“干眼”)和對(duì)眼的損傷。因此，如果不進(jìn)行治療，則干眼具有引起角膜潰瘍或視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)，并且在臨床上使用多種療法。用于治愈由干眼引起的病變的方法包括下述三類:藥物治療、淚管栓塞和手術(shù)。具有淚液保持能力的藥物例如透明質(zhì)酸鈉、增加結(jié)膜黏蛋白水平的藥物例如地夸磷索四鈉(diquafosol tetrasodium)、和模擬天然淚液組成的人工淚液用于干眼的藥物治療。[0003]近來(lái)，基于新作用方式開(kāi)發(fā)了作為新藥物的瑞巴派特(2-(4-氯苯甲酰氨基)-3- [2 (IH)-喹啉-4-基]丙酸)，其促進(jìn)來(lái)自角膜上皮細(xì)胞和結(jié)膜杯狀細(xì)胞的黏蛋白分泌以及杯狀細(xì)胞的增殖。瑞巴派特通過(guò)促進(jìn)來(lái)自角膜上皮細(xì)胞和結(jié)膜杯狀細(xì)胞的黏蛋白分泌以穩(wěn)定淚液，且改善角膜上皮損傷，來(lái)治愈在角膜和結(jié)膜表面上的損傷，并且減輕干眼中的主觀癥狀(專利參考文獻(xiàn)I)。
[0004]幫助淚液保持且改善對(duì)角膜的損傷的透明質(zhì)酸鈉作為Hyalein? 0.1%和0.3%(Santen Pharmaceutical C0., Ltd.)商購(gòu)可得。
[0005]許多人工淚液產(chǎn)品是商購(gòu)可得的，所述人工淚液產(chǎn)品模擬天然淚液的組成，用于改善眼的干燥、異物感等等。
[0006]不存在眼前段疾病例如干眼用瑞巴派特或其鹽與具有淚液保持能力的試劑或人工淚液的組合進(jìn)行治療的報(bào)道。
[0007]現(xiàn)有技術(shù)文件
[專利參考文獻(xiàn)I] WO 1997/013515。
[0008]發(fā)明概述
評(píng)價(jià)具有新作用的瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑或人工淚液的此類組合作為用于治療眼前段疾病的藥物的效用絕對(duì)是有吸引力的問(wèn)題。
[0009]本發(fā)明人已深入研究了開(kāi)發(fā)瑞巴派特與淚液保持劑或人工淚液的組合作為用于治療眼前段疾病例如干眼的藥物的可能性，并且已發(fā)現(xiàn)在眼表面上的淚液保持能力和角膜上皮損傷的改善可以通過(guò)此類組合得到增強(qiáng)。基于新發(fā)現(xiàn)，已完成本發(fā)明。證實(shí)瑞巴派特與淚液保持劑的此類組合明顯增強(qiáng)保在眼表面上的淚液保持能力和角膜上皮損傷的改善。實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果的細(xì)節(jié)將在下文藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)部分中描述。此外，用于治療眼前段疾病的本發(fā)明的藥物還可以方便地用于預(yù)防干眼和治療其中角膜或結(jié)膜受損的除干眼之外的疾病。
[0010]本發(fā)明包含下述方面。
[0011][I]用于治療眼前段疾病的藥物，其包含瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑或人工淚液的組合。
[0012] [2]用于治療眼前段疾病的藥物，其包含瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑或人工淚液的組合，其中每種成分的作用相互補(bǔ)充和/或增強(qiáng)。
[0013][3] [I]或[2]中所述的用于治療眼前段疾病的藥物，其包含瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑的組合。
[0014][4]用于治療眼前段疾病的藥物，其包含與淚液保持劑組合的瑞巴派特或其鹽。
[0015][5] [3]或[4]中所述的用于治療眼前段疾病的藥物，其中所述淚液保持劑是透明質(zhì)酸或其鹽、或硫酸軟骨素或其鹽。
[0016][6] [1]-[5]中任一項(xiàng)中所述的用于治療眼前段疾病的藥物，其中所述眼前段疾病是角膜疾病或結(jié)膜疾病。
[0017][7] [1]-[5]中任一項(xiàng)中所述的用于治療眼前段疾病的藥物，其中所述眼前段疾病是干眼。
[0018][8]眼用溶液，其包含瑞巴派特或其鹽和透明質(zhì)酸鹽。
[0019][9] [8]中所述的眼用溶液，其進(jìn)一步包含鋅化合物。
[0020][10] [9]中所述的眼用溶液，其中所述鋅化合物是氯化鋅和/或硫酸鋅。
[0021][11] [8]-[10]中任一項(xiàng)中所述的眼用溶液，其進(jìn)一步包含增溶劑、氨基酸和緩沖劑。
[0022][12] [8]-[11]中任一項(xiàng)中所述的眼用溶液，其進(jìn)一步包含等滲劑。
[0023][13] [8]-[12]中任一項(xiàng)中所述的眼用溶液，其中pH為7_9。
[0024][14] [12]或[13]中所述的眼用溶液,其中所述鋅化合物的濃度就鋅濃度而言為
0.000001% (w/v)至 0.0001% (w/v)0
[0025][15] [8]-[14]中任一項(xiàng)中所述的眼用溶液，其中瑞巴派特和透明質(zhì)酸鹽的濃度分別為 I (w/v) -3% (w/v)和 0.1 (w/v) -0.3% (w/v)。
[0026][16]用于治療眼前段疾病的方法，其包括給需要此類治療的患者施用瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑或人工淚液的組合。
[0027][17]用于治療眼前段疾病的瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑或人工淚液的組合。
[0028]附圖簡(jiǎn)述
圖1顯示關(guān)于藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)I中的測(cè)試化合物的每種溶液的保留淚液量的圖。
[0029]圖2顯示關(guān)于藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)I中的測(cè)試化合物的每種溶液的角膜上皮損傷(評(píng)分)的圖。
[0030]圖3顯示關(guān)于藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)2中的測(cè)試化合物的每種溶液的保留淚液量的圖。
[0031]圖4顯示關(guān)于藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)2中的測(cè)試化合物的每種溶液的角膜上皮損傷(評(píng)分)的圖。
[0032]圖5顯示關(guān)于藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)3中的測(cè)試化合物的每種溶液的保留淚液量的圖。
[0033]圖6顯示關(guān)于藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)3中的測(cè)試化合物的每種溶液的角膜上皮損傷(評(píng)分)的圖。
[0034]實(shí)施方案描述
本發(fā)明提供了用于治療一種或多種眼前段疾病例如干眼的藥物，其包含瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑或人工淚液的組合，其中每種成分的作用可以相互補(bǔ)充和/或增強(qiáng)。[0035]對(duì)于眼前段疾病的治療，瑞巴派特或其鹽和淚液保持劑或人工淚液可以組合且作為單一制劑(即，藥物組合)施用，或可以分開(kāi)配制且分開(kāi)施用(即，組合施用)。
[0036]作為瑞巴派特的鹽，可以使用瑞巴派特的生理學(xué)或藥學(xué)上可接受的鹽。鹽的實(shí)例包括由通常的堿形成的鹽，所述堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基丁三醇(三[羥甲基]氨基甲烷)、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、葡甲胺等等。
[0037]淚液保持劑可以以鹽的形式。鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸與堿的鹽例如鈉和鉀的鹽，特別地，鈉鹽是優(yōu)選的。
[0038]本發(fā)明的特征在于使用瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑或人工淚液的組合用于治療眼前段疾病。本文使用的淚液保持劑并不限于具體的淚液保持劑，只要它具有淚液保持能力或淚液補(bǔ)充能力，并且可用于治療眼前段疾病。淚液保持劑的實(shí)例包括透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素鈉等等，并且特別地，已是商購(gòu)可得的透明質(zhì)酸鈉是優(yōu)選的。這些淚液保持劑理所當(dāng)然地可以是或不是鹽或酯的形式。
[0039]人工淚液包含類似于天然淚液那些的成分?？梢杂糜诒景l(fā)明的多種人工淚液是商購(gòu)可得的。
[0040]對(duì)于實(shí)施本發(fā)明，瑞巴派特或其鹽和淚液保持劑或人工淚液可以組合為單一制劑，或可以配制成分開(kāi)的制劑。這些制劑可以通過(guò)使用本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)進(jìn)行制備，而無(wú)需任何專門技術(shù)。優(yōu)選施用方式包括局部施用，并且優(yōu)選劑型包括滴眼劑、眼用軟膏等等。
[0041]瑞巴派特或其鹽和淚液保持劑或人工淚液可以根據(jù)眾所周知的技術(shù)進(jìn)行分開(kāi)配制。例如，公開(kāi)于WO 2009/154304、WO 2008/050896和WO 2006/052018中的瑞巴派特制劑，或商購(gòu)可得的瑞巴派特產(chǎn)品可以用于本發(fā)明。淚液保持劑或人工淚液的制劑可以通過(guò)參考上述專利出版物進(jìn)行制備。已經(jīng)作為用于治療眼前段疾病的藥物上市的商購(gòu)可得的Hyalein? (Santen Pharmaceutical C0., Ltd.)>Chondron? (Kaken Pharmaceutical C0.,Ltd.)和 Tearbalance? (Senju Pharmaceutical C0., Ltd.)可以用作淚液保持劑或人工淚液的制劑。
[0042]包含瑞巴派特或其鹽和淚液保持劑或人工淚液的制劑可以根據(jù)眾所周知的技術(shù)進(jìn)行制備。當(dāng)制劑以滴眼劑的形式時(shí)，需要時(shí)，可以使用鋅化合物例如氯化鋅和硫酸鋅；增溶劑例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如葡甲胺；等滲劑例如氯化鈉、濃縮甘油等等；緩沖劑例如磷酸鈉、乙酸鈉、硼酸等等；表面活性劑例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油等等；穩(wěn)定劑例如檸檬酸鈉、依地酸鈉等等；懸浮劑例如聚乙烯醇；pH調(diào)節(jié)劑例如鹽酸、氫氧化鈉等等；防腐劑例如苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸酯、鋅等等。制劑的PH應(yīng)在眼科可接受的范圍內(nèi)，并且優(yōu)選在4-9、更優(yōu)選7-9的范圍內(nèi)。當(dāng)本發(fā)明以包含鋅化合物的眼用溶液制備時(shí)，鋅化合物的濃度就鋅濃度而言為0.000001% (w/V) -0.0001% (w/v)，優(yōu)選 0.000003% (w/v) -0.0001% (w/v)。制劑的非限制性實(shí)例將在下文工作實(shí)施例的部分中描述。
[0043]瑞巴派特或其鹽和淚液保持劑或人工淚液的劑量將根據(jù)癥狀、患者年齡、劑型、施用途徑等等進(jìn)行確定。例如，瑞巴派特在單次注射或分開(kāi)的幾次注射(優(yōu)選一天4-6次)中以每只眼0.2-8 mg的日劑量局部施用。淚液保持劑的劑量可以取決于試劑的類型而改變，并且應(yīng)基于 臨床上使用的標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行確定，其可以任選取決于客觀癥狀等等進(jìn)行調(diào)整。日劑量為單次注射或分開(kāi)的幾次注射中每只眼20-2000 Ug0例如，對(duì)于透明質(zhì)酸鈉，一般采用100-1500 μ g的日劑量，然而，該劑量可以任選取決于客觀癥狀等等進(jìn)行調(diào)整。其他淚液保持劑的劑量可以類似地確定。當(dāng)瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑或人工淚液作為組合施用進(jìn)行施用時(shí)，采用這些劑量。當(dāng)瑞巴派特和淚液保持劑或人工淚液組合為單一制劑時(shí)，調(diào)整制劑中每種成分的組成比率，使得局部施用的每日量等于或小于上述每種成分的量，并且制劑在單次注射或每天分開(kāi)的幾次注射中局部施用。
[0044]當(dāng)本發(fā)明以包含瑞巴派特和透明質(zhì)酸鹽的眼用溶液制備時(shí)，瑞巴派特和透明質(zhì)酸鹽的濃度分別為 I (w/v)-3% (w/v)和 0.05 (w/v)-0.4% (界八),優(yōu)選1.5 (w/v)-2.5% (w/V)和 0.1 (w/v) -0.3% (w/v)。
實(shí)施例
[0045]在下文中，本發(fā)明通過(guò)下述配制實(shí)施例和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行舉例說(shuō)明，但不應(yīng)解釋為對(duì)其限制。
[0046]下文顯示了本發(fā)明中包含瑞巴派特或其鹽和淚液保持劑的滴眼劑的通常實(shí)例。
[0047]配制實(shí)施例1
向凈化水(q.s.)中的透明質(zhì)酸鈉(0.1 g)、聚乙烯醇(I g)、氯化鈉(0.8 g)和檸檬酸鈉(0.2 g)的溶液中添加瑞巴派特(2 g)，并且隨后將凈化水加入其中以制備100 mL懸浮液。
[0048]配制實(shí)施例2
將瑞巴派特(20 g)、聚乙烯吡咯烷酮(30 g)、葡甲胺(42 g)、硼酸(10 g)、氯化鋅(0.00104 g)、透明質(zhì)酸鈉(I g)和甘油(12 g)溶解于凈化水(q.s.)中，并且隨后將凈化水進(jìn)一步加入其中，以制備1000 mL溶液。
[0049]配制實(shí)施例3
將瑞巴派特(20 g)、聚乙烯吡咯烷酮(30 g)、葡甲胺(42 g)、硼酸(10 g)、氯化鋅(0.001456 g)、透明質(zhì)酸鈉(I g)和甘油(12 g)溶解于凈化水(q.s.)中，并且隨后將凈化水進(jìn)一步加入其中，以制備1000 mL溶液。
[0050]配制實(shí)施例4
將瑞巴派特(20 g)、聚乙烯吡咯烷酮(30 g)、葡甲胺(42 g)、硼酸(10 g)、氯化鋅(0.00208 g)、透明質(zhì)酸鈉(I g)和甘油(12 g)溶解于凈化水(q.s.)中，并且隨后將凈化水進(jìn)一步加入其中，以制備1000 mL溶液。
[0051]配制實(shí)施例5
將瑞巴派特(20 g)、聚乙烯吡咯烷酮(30 g)、葡甲胺(42 g)、硼酸(10 g)、氯化鋅(0.00208g)和透明質(zhì)酸鈉(I g)溶解于凈化水(q.s.)中，并且隨后將凈化水進(jìn)一步加入其中，以制備1000 mL溶液。
[0052]根據(jù)日本藥典和美國(guó)藥典的抗微生物有效性測(cè)試使用配制實(shí)施例1、3和4實(shí)施，并且結(jié)果均為可接受的。
[0053]藥理學(xué)實(shí)駘I
為了評(píng)價(jià)瑞巴派特與淚液保持劑或人工淚液的組合的作用，將瑞巴派特和透明質(zhì)酸鈉組合施用于干眼的小鼠模型，并且測(cè)量在眼表面上的淚液量，并評(píng)價(jià)角膜上皮損傷。
[0054](測(cè)試化合物的溶液)瑞巴派特作為2%瑞巴派特滴眼劑(含有2%瑞巴派特的滴眼劑)施用。透明質(zhì)酸鈉作為Hyalein Mini?眼用溶液0.1% (包含0.1%透明質(zhì)酸鈉溶液的滴眼劑)施用。
[0055](對(duì)照模型組)
將一個(gè)對(duì)照模型組用作非干眼組。
[0056](干眼模型組)
將干眼模型組作為四個(gè)組使用:即，“未處理”組、“瑞巴派特處理”組、“透明質(zhì)酸鈉處理”組和“瑞巴派特+透明質(zhì)酸鈉處理”組。
[0057](干眼的小鼠模型的制備)
通過(guò)將在鹽水中的東莨菪堿(副交感神經(jīng)阻滯藥)溶液以0.5 mg/0.1 mL/個(gè)體的劑量每天皮下施用于C57BL小鼠，四次/天，制備干眼的小鼠模型。 [0058](施用方式)
每天，將用于一只眼的2 μ I每種藥物溶液局部施用于“2%瑞巴派特處理”組(4次/天)、“0.1%透明質(zhì)酸鈉處理”組(6次/天)、和“2%瑞巴派特(4次/天)+ 0.1%透明質(zhì)酸鈉(6次/天)處理”組的小鼠。對(duì)于組合施用，在施用2%瑞巴派特后至少5分鐘施用0.1%透明質(zhì)酸鈉。
[0059](淚液量的測(cè)量)
淚液量通過(guò)酹紅棉線測(cè)試(phenol red thread test)測(cè)量為淚液保持能力的指數(shù)。在從測(cè)試化合物溶液施用開(kāi)始第六天時(shí)，將棉線置于小鼠的顳側(cè)結(jié)膜中，并且在局部施用后10分鐘測(cè)量淚液量共30秒。
[0060]淚液量(mm)定義為其中通過(guò)淚液變色的棉線部分的長(zhǎng)度。
[0061](角膜上皮損害的評(píng)價(jià))
角膜上皮損害通過(guò)在藍(lán)色濾光器下應(yīng)用熒光素鈉進(jìn)行評(píng)價(jià)。在從測(cè)試化合物溶液施用開(kāi)始第六天時(shí)，將I μL的1%熒光素鈉溶液局部應(yīng)用于眼，并且隨后用鹽水洗滌眼。角膜染色程度分級(jí)為0-9。
[0062](結(jié)果)
結(jié)果顯示于圖1和2中。
[0063](討論)
如圖1中所示，“瑞巴派特+透明質(zhì)酸鈉處理”組的淚液量顯著高于“瑞巴派特處理”組和“透明質(zhì)酸鈉處理”組的淚液量。此外，如圖2中所示，當(dāng)與“未處理”組相比較時(shí)，“瑞巴派特+透明質(zhì)酸鈉處理”組中的角膜上皮損害得到顯著改善。這些結(jié)果證實(shí)瑞巴派特與透明質(zhì)酸鈉的組合提供了優(yōu)秀的淚液保持和角膜上皮損害的顯著改善。
[0064]藥理學(xué)實(shí)駘2
以與藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)I相同的方式，施用瑞巴派特和透明質(zhì)酸鈉的藥物組合，并且測(cè)量在眼表面上的淚液量，并評(píng)價(jià)角膜上皮損傷。
[0065](測(cè)試化合物的溶液)
瑞巴派特作為2%瑞巴派特滴眼劑(含有2%瑞巴派特的滴眼劑)施用。透明質(zhì)酸鈉作為Hyalein Mini?眼用溶液0.1% (包含0.1%透明質(zhì)酸鈉溶液的滴眼劑)施用。關(guān)于藥物組合的施用，使用配制實(shí)施例4中制備的藥物組合。
[0066](對(duì)照模型組)將一個(gè)對(duì)照模型組用作非干眼組。
[0067](干眼模型組)
將干眼模型組作為四個(gè)組使用:即，“未處理”組、“瑞巴派特處理”組、“透明質(zhì)酸鈉處理”組和“瑞巴派特+透明質(zhì)酸鈉處理”組(使用配制實(shí)施例4中制備的藥物組合)。
[0068](干眼的小鼠模型的制備)
通過(guò)將在鹽水中的東莨菪堿(副交感神經(jīng)阻滯藥)溶液以0.5 mg/0.1 mL/個(gè)體的劑量每天皮下施用于C57BL小鼠，四次/天，制備干眼的小鼠模型。
[0069](施用方式)
每天，將用于一只眼的2 μ I每種藥物溶液局部施用于“2%瑞巴派特處理”組(4次/天)、“0.1%透明質(zhì)酸鈉處理”組(6次/天)、和“瑞巴派特+透明質(zhì)酸鈉處理”組(4次/天)的小鼠。
[0070](淚液量的測(cè)量)
淚液量通過(guò)酚紅棉線測(cè)試測(cè)量為淚液保持能力的指數(shù)。在從測(cè)試化合物溶液施用開(kāi)始第六天時(shí)，將棉線置于小鼠的顳側(cè)結(jié)膜中，并且在局部施用后10分鐘測(cè)量淚液量共30秒。
[0071]淚液量(mm)定義為其中通過(guò)淚液變色的棉線部分的長(zhǎng)度。 [0072](角膜上皮損害的評(píng)價(jià))
角膜上皮損害通過(guò)在藍(lán)色濾光器下應(yīng)用熒光素鈉進(jìn)行評(píng)價(jià)。在從測(cè)試化合物溶液施用開(kāi)始第六天時(shí)，將I μL的1%熒光素鈉溶液局部應(yīng)用于眼，并且隨后用鹽水洗滌眼。角膜染色程度分級(jí)為0-9。
[0073](結(jié)果)
結(jié)果顯示于圖3和4中。
[0074](討論)
如圖3中所示，“瑞巴派特+透明質(zhì)酸鈉處理”組的淚液量顯著高于“未處理”組的淚液量。此外，如圖4中所示，當(dāng)與“未處理”組相比較時(shí)，“瑞巴派特+透明質(zhì)酸鈉處理”組中的角膜上皮損害得到顯著改善。這些結(jié)果證實(shí)瑞巴派特與透明質(zhì)酸鈉的藥物組合提供優(yōu)秀的淚液保持和角膜上皮損害的顯著改善。
[0075]藥理學(xué)實(shí)駘3
為了評(píng)價(jià)瑞巴派特與淚液保持劑或人工淚液的組合的效用，將瑞巴派特和透明質(zhì)酸鈉組合施用于淚液缺乏的大鼠模型，并且測(cè)量淚液量并評(píng)價(jià)角膜上皮損傷。測(cè)試以單次施用和重復(fù)施用實(shí)施。
[0076](測(cè)試化合物的溶液)
瑞巴派特作為2%瑞巴派特滴眼劑(含有2%瑞巴派特的滴眼劑)施用。透明質(zhì)酸鈉作為Hyalein Mini?眼用溶液0.1% (包含0.1%透明質(zhì)酸鈉溶液的滴眼劑)施用。
[0077](對(duì)照模型組)
將一個(gè)對(duì)照模型組用作淚液量無(wú)減少組。
[0078](淚液缺乏的大鼠模型)
將淚液缺乏的大鼠模型組作為四個(gè)組使用:即，“未處理”組、“瑞巴派特處理”組、“透明質(zhì)酸鈉處理”組和“瑞巴派特+透明質(zhì)酸鈉處理”組。
[0079](淚液缺乏的大鼠模型的制備)將辣椒堿(Capsaicin) (50 mg/kg)施用于4日齡Wister/ST大鼠，并且4周后,將大鼠用作淚液缺乏的大鼠模型。
[0080](施用方式)
對(duì)于單次施用測(cè)試，將用于一只眼的5 μ I每種藥物溶液局部施用于“2%瑞巴派特處理”組、“0.1%透明質(zhì)酸鈉處理”組、和“2%瑞巴派特+ 0.1%透明質(zhì)酸鈉處理”組的大鼠。對(duì)于組合施用，在施用2%瑞巴派特后5分鐘施用0.1%透明質(zhì)酸鈉。
[0081]對(duì)于重復(fù)施用測(cè)試，將用于一只眼的5 μ I每種藥物溶液局部施用于“2%瑞巴派特處理”組(4次/天)、“0.1%透明質(zhì)酸鈉處理”組(6次/天)、和“2%瑞巴派特(4次/天)+ 0.1%透明 質(zhì)酸鈉(6次/天)處理”組的大鼠。對(duì)于組合施用，在施用2%瑞巴派特后至少5分鐘施用0.1%透明質(zhì)酸鈉。
[0082](淚液量的測(cè)量)
淚液量通過(guò)淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer's test)測(cè)量為淚液保持能力的指數(shù)。將schirmer紙(1.5 mm)置于大鼠的下結(jié)膜(inferior conjunctiva)中，并且測(cè)量淚液量I分鐘。
[0083](角膜上皮損害的評(píng)價(jià))
角膜上皮損害通過(guò)在藍(lán)色濾光器下的熒光素鈉進(jìn)行評(píng)價(jià)。在從測(cè)試化合物溶液施用開(kāi)始第十天時(shí)，將I μL的1%熒光素鈉溶液局部應(yīng)用于眼，并且隨后用鹽水洗滌眼。角膜染色程度分級(jí)為0-9。
[0084](結(jié)果)
結(jié)果顯不于圖5和6中。
[0085](討論)
如圖5中所示，對(duì)于單次施用測(cè)試，“瑞巴派特+透明質(zhì)酸鈉處理”組和“透明質(zhì)酸鈉處理”組的淚液量顯著高于“未處理”組的淚液量。對(duì)于重復(fù)施用測(cè)試，“瑞巴派特+透明質(zhì)酸鈉處理”組、“透明質(zhì)酸鈉處理”組和“瑞巴派特處理”組的淚液量顯著高于“未處理”組的淚液量。此外，如圖6中所示，當(dāng)與“未處理”組相比較時(shí)，“瑞巴派特+透明質(zhì)酸鈉處理”組中的角膜上皮損害得到顯著改善。這些結(jié)果證實(shí)瑞巴派特與透明質(zhì)酸鈉的組合提供速效淚液保持和角膜上皮損害的顯著改善。
[0086]工業(yè)適用性
瑞巴派特與淚液保持劑例如透明質(zhì)酸鈉或人工淚液的組合提供優(yōu)秀的淚液保持和角膜上皮損害的顯著改善。因此，本發(fā)明的瑞巴派特與淚液保持劑例如透明質(zhì)酸鈉或人工淚液的組合可用于治療眼前段疾病例如干眼。
【權(quán)利要求】
1.用于治療眼前段疾病的藥物，其包含瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑或人工淚液的組口 O
2.用于治療眼前段疾病的藥物，其包含瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑或人工淚液的組合，其中每種成分的作用相互補(bǔ)充和/或增強(qiáng)。
3.權(quán)利要求1或2的用于治療眼前段疾病的藥物，其包含瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑的組合。
4.用于治療眼前段疾病的藥物，其包含與淚液保持劑組合的瑞巴派特或其鹽。
5.權(quán)利要求3或4的用于治療眼前段疾病的藥物，其中所述淚液保持劑是透明質(zhì)酸或其鹽、或硫酸軟骨素或其鹽。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用于治療眼前段疾病的藥物，其中所述眼前段疾病是角膜疾病或結(jié)膜疾病。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用于治療眼前段疾病的藥物，其中所述眼前段疾病是干眼。
8.眼用溶液，其包含瑞巴派特或其鹽和透明質(zhì)酸鹽。
9.權(quán)利要求8的眼用溶液，其進(jìn)一步包含鋅化合物。
10.權(quán)利要求9的眼用溶液，其中所述鋅化合物是氯化鋅和/或硫酸鋅。
11.權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的眼用溶液，其進(jìn)一步包含增溶劑、氨基酸和緩沖劑。
12.權(quán)利要求8-11中任一項(xiàng)的眼用溶液，其進(jìn)一步包含等滲劑。
13.權(quán)利要求8-12中任一項(xiàng)的眼用溶液，其中pH為7-9。
14.權(quán)利要求12或13的眼用溶液，其中所述鋅化合物的濃度就鋅濃度而言為0.000001% (w/v) -0.0001% (w/v)。
15.權(quán)利要求8-14中任一項(xiàng)的眼用溶液，其中瑞巴派特和透明質(zhì)酸鹽的濃度分別為I(w/v)-3% (w/v)和 0.1 (w/v)-0.3% (w/v)。
【文檔編號(hào)】A61K31/728GK103945846SQ201280053483
【公開(kāi)日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月1日
【發(fā)明者】竹治康廣, 中島英雄, 浦島博樹(shù), 筱原久司, 平田雄樹(shù) 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社