用于生產(chǎn)冷凍干燥顆粒的處理線的制作方法
【專利摘要】提供了一種用于在封閉條件下生產(chǎn)冷凍干燥顆粒的處理線（300），該處理線至少包括：用于生成液滴并使所述液滴冷凍凝結以形成顆粒的噴射室（302），和用于使所述顆粒冷凍干燥的散裝冷凍干燥器（304），該冷凍干燥器（304）包括用于接收所述顆粒的旋轉(zhuǎn)鼓。另外，設置有用于將產(chǎn)品從噴射室（302）傳送至冷凍干燥器（304）的傳送區(qū)段（308）。為了在端對端的封閉條件下生產(chǎn)顆粒，所述裝置（302、304）和傳送區(qū)段（308）中的每一者獨立地適于進行保持待冷凍干燥的產(chǎn)品無菌和/或密閉的操作。
【專利說明】用于生產(chǎn)冷凍干燥顆粒的處理線
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及冷凍干燥，特別地涉及散裝地生產(chǎn)經(jīng)冷凍干燥的丸，其中，用于生產(chǎn)經(jīng)冷凍干燥的丸的處理線包括至少用于產(chǎn)生液滴、并將所述液滴冷凍凝結以形成丸的噴射室以及用于將所述丸冷凍干燥的冷凍干燥器。
【背景技術】
[0002]冷凍干燥也稱為凍干法，是一種用于對諸如，例如藥品、諸如例如蛋白質(zhì)、酶、微生物之類的生物材料的高質(zhì)量的產(chǎn)品以及總體上任何熱敏感和/或水解敏感的材料進行干燥的處理。冷凍干燥經(jīng)由冰晶生華成水蒸氣，即經(jīng)由水含量從固態(tài)直接轉(zhuǎn)變成氣態(tài)來提供對于目標產(chǎn)品的干燥。冷凍干燥通常在真空條件下執(zhí)行，但通常也在不同的大氣壓下工作。
[0003]在制藥領域和生物制藥學領域中可使用冷凍干燥處理，例如用于干燥藥物配方、活性藥物成分(“API”)、激素、以肽為基礎的激素、單克隆抗體、血漿制品或其衍生物、包括疫苗、治療劑、其它可注射品的免疫學組合物，以及其它無法在經(jīng)歷的期望的時間段內(nèi)保持穩(wěn)定的一般性物質(zhì)。在經(jīng)冷凍干燥的產(chǎn)品中，在將產(chǎn)品密封入小瓶中或其它容器中之前水和/或其它肽物質(zhì)被移除。在制藥領域和生物制藥學領域中，目標產(chǎn)品通常以保持無菌和/或密封的方式包裝。經(jīng)干燥的產(chǎn)品隨后在使用或服用之前可通過將其溶解到適當?shù)闹亟M介質(zhì)(例如，無菌水或其它藥品級稀釋劑)中來重組。
[0004]用于冷凍干燥器裝置的設計原理是已知的。例如，基于盤的冷凍干燥器包括位于干燥(真空)室內(nèi)的一個或更多個盤或架。小瓶可被填充以該產(chǎn)品并布置在盤上。帶有經(jīng)填充的小瓶的盤被引入到冷凍干燥器中，并且開始干燥處理。
[0005]組合噴射冷凍和冷凍干燥的處理系統(tǒng)也是已知的。例如，US3, 601，901描述了一種高度一體化裝置，該裝置包括具有冷凍隔室和干燥隔室的真空室。冷凍隔室包括位于真空室的向上突出的部分的頂部上的噴嘴。經(jīng)噴射的液體被霧化，并迅速地凍結成數(shù)個小的凍結的顆粒，所述顆粒下落至冷凍隔室內(nèi)，以在運送器組件處停止。運送器逐步地使顆粒前進，以在干燥隔室中進行冷凍干燥。當顆粒抵達運送器的卸料端部處時，其處于經(jīng)冷凍干燥的形式，并下落入卸料斗中。
[0006]在另一示例中，W02005/105253描述了用于果汁、藥品、保健食品、茶和咖啡的冷凍干燥設備。液體物質(zhì)被霧化穿過高壓噴嘴進入冷凍室中，其中，物質(zhì)被冷凍至低于其低共熔的溫度，由此減小了物質(zhì)中的液體的相變。冷空氣的并流冷凍了所述液滴。經(jīng)冷凍的液滴然后由冷氣流經(jīng)由真空鎖氣動地運送入真空干燥室中，并進一步經(jīng)受其內(nèi)的能源，以在物質(zhì)被運送穿過室時輔助液體的升華。
[0007]許多產(chǎn)品為包括兩個或更多的不同試劑的組合物，或為在冷凍干燥之前被混合的組合物。該組合物以預定的比率混合并且然后經(jīng)冷凍干燥并填充入用于運輸?shù)男∑恐小Ｔ谔畛淙胄∑恐兄?，對混合物的混合比例進行改變實際上是不可行的。在通常的冷凍干燥規(guī)程中，混合、填充和干燥處理因此通常是不能分開的。
[0008]W02009/109550A1公開了用于穩(wěn)定包含佐劑的疫苗組合物的處理。其被提出用于在期望的情況下，將抗原的干燥與佐劑的干燥分開，隨后在將各個成分組合填充或使用順序填充之前將這兩種成分混合。具體地，生產(chǎn)了包括或者抗原或者佐劑的分開的微丸。然后抗原微丸和佐劑微丸在填充入小瓶之前被混合，或被直接地填充以具體地在混合或填充的時刻實現(xiàn)期望的混合比。該方法被描述為還提供了在組合物的整體穩(wěn)定性方面的改進，由于配方可對于每個成分獨立地優(yōu)化。分開的固體狀態(tài)被描述為避免了在存儲過程中，甚至在較高溫度下不同的成分之間的相互作用。
[0009]制藥領域和生物制藥領域中的產(chǎn)品通常必須在封閉條件下制造，S卩，其必須在無菌條件下和/或在密封下制造。適于在無菌條件下生產(chǎn)的處理線必須設計成使得無污染物能夠進入產(chǎn)品中。類似地，適用于在密封條件下生產(chǎn)的處理線必須適應成使得無論其產(chǎn)品、其元件還是輔助材料均不能離開處理線和進入到環(huán)境中。
[0010]用于建造適用于在封閉條件下生產(chǎn)的處理線的兩種途徑是已知的。第一種途徑包括將整個處理線或其部件/裝置放置到至少一個隔離器中，后者為將其內(nèi)部與環(huán)境彼此隔離并在其內(nèi)部維持限定的條件的裝置。該第二種途徑包括開發(fā)提供滅菌和/或密封的一體的處理系統(tǒng)，這通常通過在一個殼體中對一種特定地適應并高度地集成以執(zhí)行所有期望的處理功能的裝置進行集成來實現(xiàn)。
[0011]作為第一途徑的示例，W02006/008006A1描述了用于對丸狀的產(chǎn)品進行滅菌冷凍、冷凍干燥、儲存、和化驗的處理。該處理包括將產(chǎn)品的液滴進行冷凍以形成丸、對丸進行冷凍干燥，然后對產(chǎn)品進行分析并將產(chǎn)品裝入容器中。更特別地，經(jīng)冷凍的丸在冷凍的漏斗中形成，并然后其被引導入干燥室中，其中，所述丸在多個丸承載表面上被冷凍干燥。在冷凍干燥之后，丸被卸載入存儲容器中。造丸和冷凍干燥的處理在實施于隔離器內(nèi)部的無菌區(qū)域中執(zhí)行。經(jīng)填充的儲存容器傳送入儲存化驗中。為了最終填充，儲存容器被傳遞入包含填充線的另一無菌隔離器區(qū)域中，其中，容器的內(nèi)含物被傳送入小瓶、這些小瓶在填充之后被密封并最終從隔離的填充線中卸載。
[0012]將處理線放入箱中，即放入一個或更多個隔離器中，似乎為用于確保無菌生產(chǎn)的直接的途徑。但是，這些系統(tǒng)及其操作隨著處理規(guī)模的增大以及相應的隔離器尺寸的增大而變得越來越復雜且昂貴。這些系統(tǒng)的清潔和滅菌不僅需要處理線在每次生產(chǎn)運行之后被清潔和滅菌，并且也需要隔離器在每次生產(chǎn)運行之后被清潔和滅菌。在需要兩個或多于兩個隔離器的情況下，產(chǎn)生經(jīng)隔離的區(qū)域之間的界面，其要求用于保護產(chǎn)品無菌的額外的努力。在某一點上，處理裝置和/或隔離器不能再由標準的裝置來實現(xiàn)，并必須進行特定的開發(fā)，這進一步增大了復雜性和成本。
[0013]提供用于在封閉條件下生產(chǎn)的處理線的第二途徑的示例，S卩，提供特定的適應性和高度一體化系統(tǒng)通過以上提及到的US3，601，901給出。根據(jù)該“901”專利，冷凍隔室和干燥隔室形成在單個的真空室內(nèi)。這種途徑通常排除了使用標準的裝置，即，處理設備自身很昂貴。另外，由于通常各種處理功能的高度一體化的實施，整個系統(tǒng)處于一個特定的模式下，例如，處于生產(chǎn)運行模式下，或處于諸如清潔或滅菌之類的維護模式下，這限制了處理線的靈活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]鑒于以上所述，本發(fā)明潛在的一個目的為提供一種處理線，和對應的用于生產(chǎn)包括在封閉條件下生產(chǎn)的顆粒的冷凍干燥顆粒的方法。本發(fā)明的另一目的為提供與目前可利用的處理線相比更具成本效益的處理線。本發(fā)明的另一目的為提供一種能夠靈活地適應的處理線，使得，例如，生產(chǎn)時間更短，處理線的總體操作更有效率，和/或系統(tǒng)可更靈活地構造以順序地和/或并行地進行生產(chǎn)、維護、清潔和滅菌等操作。
[0015]根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，一個或更多個以上目的由用于在封閉條件下生產(chǎn)冷凍干燥顆粒的處理線來實現(xiàn)，其中，該處理線包括至少以下分開的裝置I)用于液滴生成和液滴冷凍凝結以形成顆粒的噴射室；以及2)用于冷凍干燥所述顆粒的散裝冷凍干燥器。設置有傳送區(qū)段以將產(chǎn)品從噴射室傳送至冷凍干燥器。為了在端對端封閉條件下生產(chǎn)顆粒，裝置和傳送區(qū)段中的每一者均單獨地適用于保持待被冷凍干燥的產(chǎn)品的無菌和/或密閉的操作。
[0016]顆粒可包括例如，丸和/或細粒。術語“丸”如在本文中所使用的，可理解為優(yōu)選地指具有傾向于大致球形/圓形的顆粒。然而，本發(fā)明同樣適用于其它顆?；蛭⑿皖w粒(即，微米范圍內(nèi)的顆粒)諸如，例如，不規(guī)則形式的細?；蛭⑿图毩?其中，后者的至少其主要尺寸在微米范圍內(nèi))。具有微米范圍內(nèi)的尺寸的丸被稱為微丸。根據(jù)一個示例，處理線可設置用于基本上或主要地圓形的經(jīng)冷凍干燥的微丸的生產(chǎn)，所述微丸具有選自約200微米至約800微米(μ m)的范圍內(nèi)的平均值的直徑，可選地、優(yōu)選地約所選值的約±50 μ m的細長顆粒尺寸分布。
[0017]術語“散貨/散裝”可廣義地理解為指相互接觸的系統(tǒng)或多個顆粒，即，該系統(tǒng)包括多個顆粒、微粒、丸和/或微丸。例如，術語“散貨”可指組成產(chǎn)品流的至少一部分的寬松數(shù)量的丸，諸如，在處理裝置或處理線中待處理的一批產(chǎn)品，其中，該散裝為松散的意義在于其未被填充入處理裝置或處理線內(nèi)的小瓶、容器或其它用于承載或運送顆粒/丸的接收器中。與名詞或形容詞“散裝”的用途相類似。
[0018]如在本文中所引用的該散裝一般指顆粒的數(shù)量(丸，等)超過(二級的、或最終的)包裝的，或欲用于單個患者的數(shù)量。相反，散裝的數(shù)量可涉及主要包裝，例如，生產(chǎn)運行可包括生產(chǎn)足以填充一個或更多個中間散裝容器(IBC)的散裝的生產(chǎn)。
[0019]適于使用本發(fā)明的設備和方法被噴射和/或形成顆粒的可流動材料包括液體和/或衆(zhòng)料，其例如，具有小于約300mP*s的粘度(millipascal*second)。如在本文中所使用的，術語“可流動材料”與術語“液體”在出于描述進入設想用于噴射/造丸和/或冷凍干燥的各個處理線的材料的目的時是可互換的。
[0020]在材料可流動并且可被霧化和/或形成顆粒的情況下，任何材料可適用于與根據(jù)本發(fā)明的技術一起使用。另外，該材料必須是可凝結的和/或可凍結的。
[0021]術語“無菌”(“無菌條件”)和“密閉/密封”(“密閉/封閉條件”)被理解為根據(jù)對于具體的情況的可適用的管理要求所要求。例如，“無菌”和/或“密閉”可被理解為根據(jù)GMP (“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”)的要求。
[0022]“裝置”在本文中被理解為裝備的一個單元或執(zhí)行特定的處理步驟的部件，例如噴射室或噴射冷凍器執(zhí)行液滴生成并將液滴冷凍凝結以形成顆粒，冷凍干燥器執(zhí)行冷凍干燥凍結的顆粒等的處理步驟。
[0023]本文中需進一步理解的是，用于在端對端封閉條件下生產(chǎn)顆粒的處理線必須地必須包括將液體在無菌的和/或密封的條件下進給至處理線的器件，以及另外必須包括一個或更多個用于在無菌條件和/或密封條件下卸除冷凍干燥顆粒的器件。
[0024]在一個實施方式中，一個或更多個傳送區(qū)段與兩個或更多個裝置永久地互連，以形成用于在端對端封閉條件下生產(chǎn)顆粒的一體的處理線。通常，可將用于在封閉條件下生產(chǎn)冷凍干燥顆粒的處理線的多種裝置設置為通過一個或更多個傳送區(qū)段彼此(例如，永久地連接)連接的獨立的裝置。單獨的傳送區(qū)段可提供兩個或更多個裝置之間的例如通過機械地、剛性地和/或固定地連接或?qū)⒏鱾€裝置彼此接合的永久地連接。傳送區(qū)段可為單壁的或雙壁的，其中，在為后者的情況下，外壁可提供處理裝置的永久地互連并且可例如在由外壁限制的處理容積中描繪限定的處理條件，而內(nèi)壁可與處理裝置永久地互連或不連接。例如，內(nèi)壁可形成位于處理容積內(nèi)部的管，該管僅在產(chǎn)品傳送的情況下連接在所述裝置之間。
[0025]在優(yōu)選的實施方式中，諸如噴射室和冷凍干燥器之類的處理裝置中的每個分別適用于封閉操作。例如，噴射室可單獨地適用于滅菌操作，獨立于其，冷凍干燥器可單獨地適用于滅菌操作。類似地，在該處理線中包括的任何另外的裝置也能夠單獨地適用于或被優(yōu)化以進行封閉條件下的操作。就裝置而言，一個或更多個傳送區(qū)段中的每個也能夠單獨地適用于封閉條件下的操作，這暗示著每個傳送區(qū)段能夠適用于沿著產(chǎn)品傳送穿過傳送區(qū)段以及在從裝置進入傳送區(qū)段以及從傳送區(qū)段至另一裝置的過渡處保持無菌或保護無菌，和/或封閉。
[0026]傳送區(qū)段可包括用于操作性地將兩個連接的裝置彼此分離，使得所述兩個裝置中的至少一個裝置在封閉條件下可獨立于另一裝置操作而不影響處理線的一體性的器件。
[0027]用于操作性地分離所述兩個連接的裝置的器件可包括閥、例如，真空密封閥、真空鎖，和/或能夠使部件彼此密封地分離的部件。例如，操作性的分離可暗示在所述分離的裝置之間建立有例如無菌和/或密封的封閉條件。處理線的一體性應當獨立于操作性的分離來維持，即，所述裝置之間的經(jīng)由傳送區(qū)段的永久性連接不受影響。
[0028]根據(jù)本發(fā)明的各種實施方式，至少處理裝置中的一個和傳送區(qū)段中的一個可包括適用于在受限制的處理容積內(nèi)提供預定的處理條件(即，物理的或熱動力學的條件，諸如空氣、壓力、濕度等)的限制壁/界限壁/包封壁，其中，限制壁適用于將處理容積與處理裝置的環(huán)境彼此隔離。不論是否限制壁包括諸如管或限制在處理容積內(nèi)的類似“內(nèi)壁”的另外的結構，限制壁必須同時滿足兩種功能，即，除了維持處理容積內(nèi)的期望的處理條件之外，該壁必須同時采用常規(guī)隔離器的功能。根據(jù)本發(fā)明的這些實施方式的處理線因而無需另外的隔離器。常規(guī)的隔離器通常不適于在根據(jù)本發(fā)明的處理裝置中使用。在某些實施方式中，至少隔離器的壁是適用的，使得其能夠同時確保內(nèi)部的期望的處理條件，由此將隔離器的內(nèi)部限定為“處理容積”。類似地，常規(guī)的標準的裝置將不適合用作根據(jù)本發(fā)明的處理裝置:其限定在處理容積內(nèi)部中的壁至少必須被適應為使得其能夠同時地確保處理容積的隔離以及處理容積與處理裝置的環(huán)境的彼此分離。
[0029]在一個實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的傳送區(qū)段可包括限制壁，該限制壁將處理裝置永久地或非永久地互連以能夠進行封閉操作(即，該連接可至少在包括連接的裝置之間的產(chǎn)品傳送的處理階段期間位于適當?shù)奈恢锰?。限制壁可將諸如處理容積(該處理容積可例如為無菌的)之類的內(nèi)部容積與諸如處理線的環(huán)境之類的外部容積相互隔離，傳送區(qū)段為處理線的一部分(該傳送區(qū)段可不是以及無需是無菌的)。在這方面，限制壁同時能夠在處理容積內(nèi)維持期望的處理條件。術語“處理條件”意指處理容積中的溫度、壓力、濕度等，其中，處理控制可包括控制或驅(qū)動根據(jù)期望的處理制度的處理容積內(nèi)部的這種處理條件，例如，根據(jù)期望的溫度分布和/或壓力分布的時間順序。盡管“封閉條件”(無菌條件和/或密封條件)也受到處理控制，這些條件在本文中在許多情況下清楚地與上文指示的其它處理條件分開地討論。
[0030]在另一些實施方式中，傳送區(qū)段可包括在處理容積內(nèi)延伸的諸如用于實現(xiàn)產(chǎn)品傳送的管之類的運送機構。在一個這種實施方式中，傳送區(qū)段具有“雙壁”構型，其中，外壁實施限制壁并且內(nèi)壁實施管。這種雙壁傳送區(qū)段與包括在常規(guī)隔離器中的管的不同之處在于限制壁適用于使得在處理容積中能夠?qū)崿F(xiàn)期望的處理條件。在永久地連接的情況下，限制壁能夠與處理裝置永久地互連，而內(nèi)壁(管等)可永久地或非永久地處于適當位置。例如，管可延伸入連接的冷凍干燥器中，例如其筒體；一旦冷凍干燥器/管的加載完成管即可從冷凍干燥器/管抽回。不考慮這種構型，封閉的操作條件可通過外(限制)壁來維持。
[0031]處理裝置或傳送區(qū)段的限制壁可適于用作常規(guī)的隔離器，并且為了另外同時提供根據(jù)本發(fā)明的處理容積，限制壁必須遵循多個處理條件，包括但不限于提供并維持期望的溫度制度，和/或壓力制度等。例如，根據(jù)諸如GMP要求之類的規(guī)定，可使用傳感器系統(tǒng)以確定無菌條件和/或密封條件就位/被維持。作為另一示例，為了有效地清潔和/或滅菌(例如，原地“CiP”和/或原地“SiP”)，會存在設計處理裝置/傳送區(qū)段的限制壁的需要以盡可能地避免易于沾染/污染并很難清潔/滅菌的鄰接區(qū)域。在另一示例中，可存在對處理裝置/傳送區(qū)段具體地適于諸如在以上討論的具體的示例的傳送區(qū)段中提到的“內(nèi)壁”或管之類的內(nèi)部的元件的高效的清潔和/或滅菌的要求。所有這些特征在常規(guī)隔離器中均未遇見過。
[0032]處理裝置，包括噴射室，冷凍干燥器和可選地另一些裝置，以及一個或更多個連接所述裝置的傳送區(qū)段可形成提供產(chǎn)品的無菌的端對端保護的一體的處理線。另外，或替代性地，處理裝置和傳送區(qū)段可形成提供產(chǎn)品的端對端密封的一體的處理線。
[0033]噴射室的實施方式和包括適用于從液體生成液滴，并使所述液滴冷凍凝結以形成顆粒的任何裝置，其中，所述顆粒優(yōu)選地具有窄的尺寸分布。示例性液滴生成器包括，但不限于超聲噴嘴、高頻噴嘴、旋轉(zhuǎn)噴嘴、雙部件(雙)噴嘴、液壓噴嘴、多噴嘴系統(tǒng)等?？赏ㄟ^重力使液滴在室、塔或隧道中下落來實現(xiàn)冷凍。示例性噴射室包括，但不限于，諸如造粒室或造粒塔之類的造粒裝置、諸如霧化室之類的霧化裝置、噴霧/霧化和冷凍裝備等。
[0034]根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，噴射室適用于將產(chǎn)品與任何冷卻回路分開。產(chǎn)品可保持為與任何主要的循環(huán)冷卻/冷凍介質(zhì)或包括氣態(tài)介質(zhì)或液態(tài)介質(zhì)的流體分離。根據(jù)本實施方式的一個變型，噴射室的內(nèi)容積包括非循環(huán)可選的滅菌介質(zhì)，諸如氮或氮/空氣混合物以及作為用于冷凍液滴的唯一冷卻部件的溫度受控制的，即冷卻的內(nèi)壁，使得能夠避免反向冷卻流或并流冷卻流。
[0035]根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，冷凍干燥器可適用于在封閉條件下獨立地操作(即，獨立于或不同于其它處理裝置的操作或非操作的操作)，其中，該分開的操作包括顆粒冷凍干燥、冷凍干燥器的清潔、和冷凍干燥器的滅菌中的至少一種。
[0036]在處理線的一個實施方式中，冷凍干燥器可適用于在封閉條件下直接將產(chǎn)品卸除至最終的接收器中。接收器可包括，例如，諸如中間散裝容器(“IBC”)之類的容器，該中間散裝容器(“IBC”)用于暫時地囤積或儲存產(chǎn)品以便隨后以最終配方混合、填充入最終的接收器中，以進一步處理或該接收器可包括諸如用于最終填充的小瓶之類的最終接收器，和/或接收器可包括用于采樣的樣品容器。產(chǎn)品的其它隨后的配置也是可能的，和/或接收器也可包括另一存儲部件。根據(jù)該實施方式的一個變形，冷凍干燥器可適用于在產(chǎn)品的無菌保護的條件下將產(chǎn)品直接卸除至最終的接收器中。冷凍干燥器可包括在產(chǎn)品的無菌保護條件和/或密封條件下允許接收器對接/入塢以及不對接的對接結構。
[0037]一體的處理線可包括除了噴射室和冷凍干燥器之外的另外的裝置，諸如，適用于在封閉條件下將產(chǎn)品從處理線卸除、對產(chǎn)品取樣、和/或操縱產(chǎn)品中的至少一種功能的產(chǎn)品處理裝置。除了用于永久地連接噴射室和冷凍干燥器的傳送區(qū)段(通常，一個或更多個傳送區(qū)段)之外，可設置用于將產(chǎn)品從冷凍干燥器傳送至產(chǎn)品處理裝置的另一傳送區(qū)段(通常，一個或更多個傳送區(qū)段)，其中，為了在端對端封閉條件下生產(chǎn)顆粒，該另一傳送區(qū)段和產(chǎn)品處理裝置分別適用于封閉操作。該另一傳送區(qū)段可將冷凍干燥器永久地連接至產(chǎn)品處理裝置，使得產(chǎn)品處理裝置能夠形成用于在端對端封閉條件下生產(chǎn)顆粒的一體的處理線的一部分。
[0038]在一些實施方式中，噴射室適用于將產(chǎn)品流與用于使產(chǎn)品冷凍凝結的任何冷卻回路分開。附加地或替代性地，噴射室可包括至少一個用于使液滴冷凍凝結的溫度受控的壁。噴射室可選地可為雙壁噴射室。
[0039]冷凍干燥器可為真空冷凍干燥器，即，其可適于在真空下操作。附加地，或替代性地，冷凍干燥器可包括用于接收顆粒的旋轉(zhuǎn)筒體。
[0040]一體的處理線的一個或更多個傳送區(qū)段中的至少一個可永久地機械地安裝至與其連接的裝置。至少處理線的一個或更多個傳送區(qū)段中的至少一個可適用于包括重力傳送產(chǎn)品的產(chǎn)品流。然而，本發(fā)明不限于僅通過重力作用將產(chǎn)品傳送穿過處理線。實際上，在某些實施方式中，處理裝置和特別是傳送區(qū)段被構造成利用一個或更多個運送器部件、螺旋輸送器部件等提供產(chǎn)品穿過處理線的機械傳送。
[0041]處理線的一個或更多個傳送區(qū)段可包括至少一個溫度受控的壁。一體的處理線的一個或更多個傳送區(qū)段中的至少一個傳送區(qū)段可包括雙壁。附加地或替代性地，處理線的一個或更多個傳送區(qū)段中的至少一個傳送區(qū)段可包括至少一個冷卻的管。在冷凍干燥器包括旋轉(zhuǎn)筒體的情況下，連接噴射室和冷凍干燥器的傳送區(qū)段可突入旋轉(zhuǎn)筒體中。例如，傳送區(qū)段的傳送管可突入筒體中，其中，包括在傳送區(qū)段中的(傳送)管通常被理解為適用于運送產(chǎn)品或?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)品流的元件，即在處理裝置之間例如從一個處理裝置至另一處理裝置傳送
女口
廣叩ο
[0042]處理線可包括處理控制部件，該處理控制部件適用于控制處理線的操作性的分離并隨后獨立操作的至少兩個處理裝置中的一個。在這些實施方式中的某些中，處理控制部件包括以下中的一個或更多個:控制諸如閥或類似密封元件之類的設置在傳送區(qū)段處的用于分離裝置的分離元件的模塊，用于確定是否封閉條件(例如，無菌的或密封的條件)建立在由裝置中的至少一個提供的至少一個處理容積中，以及用于選擇性地控制與一個分開的處理裝置相關的處理控制裝備的模塊。
[0043]在特定的實施方式中，整個的一體的處理線(或者其部分)可適用于CiP和/或SiP。用于引入清潔介質(zhì)和/或滅菌介質(zhì)的入口點包括但不限于使用噴嘴、蒸汽入口點等，所述入口點可設置成穿過裝置和/或處理線的一個或更多個傳送區(qū)段。例如，可設置蒸汽入口點以用于基于蒸汽的SiP。在這些實施方式的一些中，所有的或一些入口點連接至一個清潔和/或滅菌介質(zhì)貯存器/生成器。例如，在一個變形中，所有的蒸汽入口點以任何組合連接至一個或更多個蒸汽生成器，例如，可為處理線設置確切的一個蒸汽生成器。在例如應需要機械擦洗的情況下，這可例如通過提供諸如機器人手臂之類的對應的適用的機器人而包括在CiP概念內(nèi)。
[0044]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提出了一種用于在封閉條件下生產(chǎn)冷凍干燥顆粒的處理線，該處理線通過以上描繪的處理線執(zhí)行。該方法包括至少以下步驟:在噴射室中生成液滴并使液滴冷凍凝結以形成顆粒，經(jīng)由傳送區(qū)段在封閉條件下將顆粒從噴射室傳送至冷凍干燥器，并在冷凍干燥器中將顆粒以散裝冷凍干燥。為了在端對端封閉條件下生產(chǎn)顆粒，每個裝置和傳送區(qū)段適于進行保持待冷凍干燥的產(chǎn)品的無菌和/或密閉的操作。產(chǎn)品傳送至冷凍干燥器能夠可選地與噴射室中的液滴生成和冷凍凝結并行地執(zhí)行。
[0045]處理可包括在噴射室中完成一批次的生產(chǎn)并將產(chǎn)品運送至冷凍干燥器之后將噴射室與冷凍干燥器操作地分離的另外的步驟。附加地或替代性地，方法可包括操作性地分離噴射室與冷凍干燥器的步驟以在分開的裝置的一個中執(zhí)行CiP和/或SiP。操作性地分離噴射室與冷凍干燥器的步驟可包括在連接兩個裝置的傳送區(qū)段中(通常，一個或更多個傳送區(qū)段)控制真空密封的閥。
[0046]本發(fā)明的優(yōu)點
[0047]本發(fā)明的各種實施方式提供了本文中所討論的一個或更多個優(yōu)點。例如，本發(fā)明提供了用于在封閉條件下生產(chǎn)冷凍干燥顆粒的處理線。使得能夠進行無菌和/或封閉的產(chǎn)品處理，同時避免將整個處理線放入分離器或隔離器中的必要性。換言之，適于例如用于在無菌的條件下的操作的根據(jù)本發(fā)明的處理線可在非無菌的環(huán)境下操作。因此可避免與使用隔離器相關的成本和復雜性，而仍能夠符合無菌和/或密封要求，例如GMP要求。例如，存在以規(guī)則的時間間隔(例如，每小時或每幾小時)進行檢測是否隔離器內(nèi)部仍維持無菌條件的分析的需要。通過規(guī)避這種昂貴的要求，生產(chǎn)成本能夠相當?shù)亟档汀?br> [0048]根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，處理線的處理裝置中的每個一諸如噴射室、冷凍干燥器以及將裝置連接以在封閉條件下實現(xiàn)裝置之間的產(chǎn)品流的任何傳送區(qū)段分別適用于封閉操作。每個裝置/傳送區(qū)段能夠單獨地適用及優(yōu)化，以實現(xiàn)封閉操作條件中的保護和/或維護。
[0049]根據(jù)本發(fā)明的多個實施方式，在一體的處理線中，產(chǎn)品流無接口的端對端行進，例如從液體進入至被造粒入處理線中以將顆粒排出處理線?！盁o接口 ”在該方面，應當被理解為描述產(chǎn)品的無中斷的連續(xù)的流，諸如例如，將產(chǎn)品卸載入一個或更多個中間接收器中，將其傳送、以及將產(chǎn)品從接收器重新加載，根據(jù)容納在兩個或更多個隔離器內(nèi)的產(chǎn)品線所要求的。
[0050]本發(fā)明的實施方式避免了在高度一體化概念中，所有處理功能在一個裝置內(nèi)實施的若干缺點。本發(fā)明允許靈活的處理線操作。傳送區(qū)段適用于將一個或更多個裝置操作上分離，由此使得能夠進行每個相應的裝置的操作模式的獨立控制。例如，在一個裝置操作用于顆粒生產(chǎn)的同時，另一裝置操作用于維持，例如，清洗、清潔或滅菌。操作上分離的可能性提供了相關處理和/或產(chǎn)品參數(shù)的處理過程中控制。[0051]附加地或替代性地，根據(jù)本發(fā)明的處理線的實施方式能夠完整地操作或分段地(低至裝置水平)、連續(xù)地、半連續(xù)地或以批次模式操作。例如，(準)連續(xù)的噴完處理可使產(chǎn)品連續(xù)地流入冷凍干燥器中，這又被設定為對接收到的產(chǎn)品執(zhí)行以批次模式操作的干燥。由于不同的裝置的操作是可分離的，因而處理線的控制也優(yōu)選地對應地靈活。按照以上示例，冷凍干燥器可與造粒處理的操作并行地執(zhí)行，或僅在造粒處理完成之后開始操作。通常，根據(jù)本發(fā)明“端對端封閉條件”被設置為獨立于為處理線或其部件構造的各個模式。換言之，“端對端”的無菌保護和/或處理密封被設置為獨立于是否產(chǎn)品貫穿處理線以連續(xù)、半連續(xù)或批次模式的任何組合來操作。
[0052]根據(jù)本發(fā)明的處理線的某些優(yōu)選的實施方式允許不同操作裝置的進一步脫離。例如，連接噴射室和冷凍干燥器的傳送區(qū)段可包括至少一個暫時存儲部件。從噴射室流動的連續(xù)的產(chǎn)品于是可在暫時存儲器中終止。暫時存儲器朝向冷凍干燥器開放，以允許暫時地收集和儲存在存儲器中的產(chǎn)品僅在一旦前一批次已從冷凍干燥器卸載或另外，冷凍干燥器已準備好處理收集和儲存在暫時存儲器中的產(chǎn)品時朝向冷凍干燥器傳送。這種暫時儲存因而也允許控制(限制/包封、限制等)一批次的大小。
[0053]盡管能夠在封閉條件下(可選地端對端)操作，分開的處理裝置能夠例如對于效率、堅固性、可靠性、物理處理或產(chǎn)品參數(shù)等獨立地優(yōu)化。單獨的處理步驟可獨立地優(yōu)化。例如，冷凍干燥處理可通過利用旋轉(zhuǎn)筒體冷凍干燥器而被優(yōu)化，以實現(xiàn)與包括基于盤的冷凍干燥的變型的高度一體化單個裝置處理“線”相比非常快的干燥處理。散裝冷凍干燥器的使用避免了使用特定小瓶、器皿或其它類型的容器的必要性。在許多常規(guī)的冷凍干燥器中，需要特定的適應的容器(小瓶等)用于特別的冷凍干燥器，例如，可需要用于使水蒸汽通過的特定的塞子。本發(fā)明的實施方式無需這種特定的配合。
[0054]本發(fā)明允許處理線被容易地適用于不同的應用。獨立的處理裝置(可適用于在封閉條件下的生產(chǎn))以及可根據(jù)本發(fā)明來使用。在某些實施方式中，所述裝置可與傳送區(qū)段永久地互連。這允許用于無菌和/或封閉的散裝(例如，微丸)產(chǎn)品的處理線的更具成本效益的設計。能夠提供處理裝置的“構造套件”，包括，例如，噴射室和冷凍干燥器裝置，其之前通常適用于在封閉條件下操作，以及將那些裝置根據(jù)需要組合以用于任何特定的應用。
[0055]與例如教示了通過門，產(chǎn)品必須在料箱中或容器中從一個隔離器運輸至下一隔離器的W02006/008006A1相比，本發(fā)明優(yōu)選地提供了用于產(chǎn)品流的具有端對端氣密地封閉條件的具體的處理線，使得裝置之間的接口無需料箱或容器中的產(chǎn)品的中間運輸，但傳送區(qū)段可操作成或者不干涉端對端的產(chǎn)品流，或者在不影響處理線的整體性的情況下將所述裝置分開。
[0056]在特定的實施方式中，一旦期望的裝置被組裝并與一個或更多個傳送區(qū)段永久地互連，則不存在妨礙處理線的機械的和/或構建上的整體性。例如，封閉的處理線的裝置和傳送區(qū)段可容易地適于原地自動清洗、清潔和/或滅菌(WiP、CiP和/或SiP)，由此避免了會包括拆卸處理線的兩個或更多個零件的手動清潔的必要性。
[0057]根據(jù)本發(fā)明的處理線使得能夠以散裝進行冷凍干燥顆粒的有效的生產(chǎn)。在一個實施方式中，在處理線的開始處引入液體，在處理線的終止處收集無菌的經(jīng)干燥的顆粒。這使得能夠以散裝生產(chǎn)無菌的、凍干的一致的標準的(微)顆粒，其中，所產(chǎn)生的產(chǎn)品可以是自由流動的、無塵的以及同質(zhì)的。所產(chǎn)生的產(chǎn)品因此具有良好的操作屬性，并能夠與其它的可能在液體形式下不相容的或僅穩(wěn)定短的時間段并因此不適合于常規(guī)的冷凍干燥技術的成分
相組合。
[0058]由于散裝的費時的制造可先于API的填充和/或特定給藥執(zhí)行，本發(fā)明因此允許劑形的最終填充與之前干燥過程的分離并因此允許按需填充和/或按需配量性能。能夠降低成本以及更容易地滿足特定的需要。例如，在特定的實施方式中，由于不同的最終規(guī)格無需附加的液體填充和隨后的干燥步驟，因而易于實現(xiàn)不同的填充水平。
[0059]根據(jù)各種實施方式，適用于無菌處理的處理線無需產(chǎn)品與冷卻媒體的直接接觸(例如，液體或氣體氮)。例如，噴射室可適用于將產(chǎn)品流與主要冷卻回路分開。因此，無需無菌的冷卻媒體。能夠在不使用硅油的情況下操作某些處理線。
[0060]本發(fā)明適用于用于生產(chǎn)許多適于冷凍干燥的配方/成分的產(chǎn)品的處理線。這可包括，例如，通常地任何水解敏感性材料。適當?shù)囊后w配方包括但不限于免疫學成分，包括疫苗、治療學的、抗體的(例如，單克隆的)、抗體部分和片段、其它基于蛋白質(zhì)的API (例如，基于DNA的API，以及細胞/組織物質(zhì))、用于口服固體劑形的API (例如，具有低的溶解度/生物利用度)，快速分散或快速溶解口服固體劑形(例如，0DT, 口服可分散片劑)，以及棒填充的外觀等。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0061]從附圖中示出的特定實施方式的以下描述本發(fā)明的另外的方面和優(yōu)點將變得明顯，在附圖中:
[0062]圖1為根據(jù)本發(fā)明的處理線中產(chǎn)品流的一個實施方式的示意性圖示；
[0063]圖2a為根據(jù)本發(fā)明的處理線的構型/配置模式的第一實施方式的示意性圖示；
[0064]圖2b為根據(jù)本發(fā)明的處理線的構型模式的第二實施方式的示意性圖示；
[0065]圖2c為根據(jù)本發(fā)明的處理線的構型模式的第三實施方式的示意性圖示；
[0066]圖3為根據(jù)本發(fā)明的處理線的實施方式的示意性圖示；
[0067]圖4為圖3的造粒塔的放大的截切部分；
[0068]圖5根據(jù)本發(fā)明的傳送區(qū)段的實施方式；
[0069]圖6為根據(jù)本發(fā)明的卸料站的實施方式；
[0070]圖7a為示出根據(jù)本發(fā)明的處理線的操作的第一實施方式的流程簡圖；以及
[0071]圖7b為示出根據(jù)本發(fā)明的處理線的操作的第二實施方式的流程簡圖。
【具體實施方式】
[0072]圖1示意性地示出用于在封閉條件104下穿過處理線102以生產(chǎn)經(jīng)冷凍干燥的丸的產(chǎn)品流100。液體進給區(qū)段(LF)將液體進給至造粒室/塔(PT)，在造粒室/塔處液體經(jīng)歷液滴生成并冷凍凝結。所形成的冷凍丸然后經(jīng)由第一傳送區(qū)段(ITS)傳送至冷凍干燥器(FD)，在該冷凍干燥器(FD)中，冷凍的液滴被凍干。在凍干之后，產(chǎn)生的丸經(jīng)由第二傳送區(qū)段(2TS)傳送至卸料站(DS)，該卸料站(DS)提供了在封閉條件下填充入最終的接收器106中，所述接收器106然后從處理線被移除。
[0073]封蓋104意在指示從進入處理線102至離開處理線102的產(chǎn)品流100是在封閉條件下進行的，即產(chǎn)品被保持處于無菌和/或密封(密閉)下。在優(yōu)選的實施方式中，處理線在不使用隔離器/隔絕器的情況下提供了封閉條件(隔離器的作用如由虛線108所指示，其將線100與環(huán)境110分開/分隔)。取而代之，封蓋104將產(chǎn)品流100與環(huán)境110分開，其中，封蓋104 (封閉條件)對于處理線102的每個裝置和每個傳送區(qū)段單獨地執(zhí)行/各自地提供。另外，無菌和/或密封的端對端/首尾相接保護的目標在不將整個處理放置在一個單一的裝置內(nèi)的情況下實現(xiàn)。相反，根據(jù)本發(fā)明的處理線100包括分開的處理裝置(例如，一個或更多個PT、FD、DS等)，這些分開的處理裝置由一個或更多個傳送區(qū)段(例如1TS、2TS等)如圖1中所示地連接，以形成使得能夠產(chǎn)生無接口 /無界面的端對端(或起始對端部)的產(chǎn)品流100的一體的處理線102。
[0074]圖2a示意性地示出了用于在封閉條件下生產(chǎn)經(jīng)冷凍干燥的丸(微丸)的處理線200的構型。簡短地,產(chǎn)品如由箭頭202所指示地流動，并且優(yōu)選地通過相應地在無菌條件/密封下操作包括LF、PT、FD和傳送區(qū)段ITS在內(nèi)的每個分開的裝置而保持無菌和/或被容納(密閉)，這些分開的裝置由圍繞物/封閉體/包封體204、206、208和210指示。卸料站DS，盡管當前未處于操作狀態(tài)下，也適用于/適于保護無菌/提供封閉(密閉)214。在處理線200的示例性構型中，如圖2a中所示，第一傳送區(qū)段(ITS)構造在敞開的位置中，以便不限制或干預產(chǎn)品流202，而同時第二傳送區(qū)段(2TS)構造成密封地分離冷凍干燥器(FD)和卸料站(DS)，S卩，2TS操作成密封FD，并在該方面提供封閉條件212。每個裝置，例如，PT、FD等和傳送區(qū)段，例如，ITS和2TS被分別地適應和優(yōu)化以在封閉條件下操作，其中，“操作”指的是包括但不限于生產(chǎn)經(jīng)冷凍干燥的丸或維護模式(例如，處理裝置或傳送區(qū)段的滅菌自然也需要裝置/區(qū)段適用于維護無菌/密封)的至少一種模式的操作。
[0075]諸如(多個)PT或(多個)FD之類的處理裝置如何能夠?qū)τ谠谄鋬?nèi)處理的產(chǎn)品保護無菌/提供密封的細節(jié)取決于具體的應用。例如，在一個實施方式中，通過對相關的處理裝置和傳送區(qū)段進行滅菌，保護了 /維持了產(chǎn)品的無菌。需注意的是，限制在氣密地封閉的壁內(nèi)的處理容積在滅菌處理之后在給定的時間段內(nèi)在諸如，但不限于與環(huán)境215相比在略微超過(正)壓力下處理產(chǎn)品之類的特定的操作條件下被認為是無菌的。密封可被認為可通過在與環(huán)境215相比的略低的壓力下處理產(chǎn)品來實現(xiàn)。這些和其它適當?shù)奶幚項l件對技術人員而言是已知的。
[0076]作為一般說明，諸如ITS和2TS之類的在圖2a中描繪的傳送區(qū)段被設計成確保穿過其的產(chǎn)品流在封閉條件下完成；這包括下述方面，即對于產(chǎn)品進入傳送區(qū)段和從傳送區(qū)段出來的過渡同樣也需要確保/維持封閉條件；換句話說，將傳送區(qū)段附接或安裝至用于實現(xiàn)產(chǎn)品傳送的裝置必須保持期望的封閉條件。
[0077]圖2b以不同的操作構型240示出了圖2a的處理線200，該操作構型240能夠可控制地在圖2a中描繪的構型之后以時間順序達成/實現(xiàn)。兩個傳送區(qū)段ITS和2TS均被切換以操作性地將對應的互連的處理裝置彼此分離。液體進給區(qū)段(LF) 204和造粒塔(PT)206因此形成封閉的子系統(tǒng)，該封閉的子系統(tǒng)在無菌和/或密封的條件下與(I)環(huán)境215分開/分離；并且與(2)處理線200的那些通過1TS208分開的部分分開。
[0078]類似地,FD210形成另一封閉的子系統(tǒng),該另一封閉的子系統(tǒng)與(I)環(huán)境215分開，并與(2)通過1TS208和2TS212分開的其它相鄰的處理裝置分開。假定處理線200的處理裝置被優(yōu)化為符合清潔和/或滅菌CiP/SiP規(guī)程。對應地，設置有CiP/SiP系統(tǒng)216，該CiP/SiP系統(tǒng)216包括用于將清潔/滅菌介質(zhì)提供至每個處理裝置的成系統(tǒng)的管道。該管路系統(tǒng)在圖2a中通過虛線來指不。圖2b中系統(tǒng)216的實線意在指不在圖2b中的處理線200的操作構型中，PT206經(jīng)受CiP/SiP處理。同時，如由封閉的箭頭218所示，冷凍干燥器FD處理一批次的材料(散裝產(chǎn)品)。經(jīng)冷凍干燥的丸從FD至DS的卸除可斷續(xù)地發(fā)生，這即為傳送區(qū)段2TS在圖2a中冷凍干燥器FD的干燥操作期間也被封閉的原因。
[0079]如在圖中示意性地示出的，封閉體204至214提供了完全封閉的包圍處理線200的“外封套”222。傳送區(qū)段208和212互連處理裝置，同時維持用于將產(chǎn)品傳送穿過處理線200的封閉條件。封套222從圖2a至圖2b未改變，即，封套222被維持為獨立于任何具體的處理線構型，諸如構型220或240，并且以此方式實施圖1中的由封閉體104所表示的目標。處理線200設計成使得由傳送區(qū)段208和212所實施的互連從下述意義上來講是永久的，即，將一個或更多個傳送區(qū)段從連接至其的一個或更多個毗連的處理裝置斷開連接(例如，拆卸或移除)對于任何處理線構型和操作而言都是不需要的。因此，在一些實施方式中，一個或更多個傳送區(qū)段的至處理裝置的一個或更多個連接對于處理線的預期壽命而言可意在為永久性的。例如，永久的連接可包括永久的機械固定/安裝，例如通過焊接連接，鉚接連接以及還有螺栓連接、工業(yè)粘合劑等。例如，如由圖2a和圖2b中的CiP/SiP系統(tǒng)216所表示的，處理裝置或傳送區(qū)段的清潔和/或滅菌可無需任何機械的或手動的干預，原因為其貫穿處理線或部分地(例如，裝置)在原地自動地執(zhí)行。與傳送區(qū)段相關聯(lián)設置的閥(或類似的分離器件)的自動控制(優(yōu)選地通過遠程對其訪問)在無機械和/或手動干預的情況下也有助于用于不同操作構型的處理線200的可構造性。
[0080]另外需要注意的是，在圖2a、2b和2c中描繪的處理線200的封閉的封套222源自處理線200的各自適用于封閉的操作的每個處理裝置(例如，LF204、PT206、FD210和DS214)和傳送區(qū)段(例如，1TS208和2TS212)，其中，一個或更多個設備/區(qū)段可出于滅菌和/或封閉條件/操作的目的被單獨地優(yōu)化。因此，無需使用一個或更多個的隔離器，如通常在用于結合諸如PT206、FD210和DS214之類的操作裝置提供無菌和/或密封的常規(guī)途徑/方式中所需的。本文中所描述的單獨優(yōu)化提供了與常規(guī)的基于隔離器的系統(tǒng)相比的用于保護無菌和/或提供密封的更具成本效益的解決方式。同時，根據(jù)本發(fā)明，諸如PT、ED、和DS之類的處理裝置被設置為機械地分離的處理裝置，并能夠因此彼此獨立地操作。與諸如特定地設計并且高度一體化的單個裝置之類的常規(guī)途徑相比，因所述單個裝置對于新的處理要求必須重新設計，因而本發(fā)明的這些和其它實施方式允許更大的成本效益。
[0081]圖2c示出了處理線200的另一操作構型260。液體進給區(qū)段(LF) 204和造粒塔(PT) 206操作以生產(chǎn)例如微丸之類的冷凍的產(chǎn)品，所述冷凍的產(chǎn)品經(jīng)由重力傳送入傳送區(qū)段(ITS) 208中。然而，與圖2a中的構型220相反，傳送區(qū)段ITS接收產(chǎn)品，但不將產(chǎn)品運送至冷凍干燥器FD。代替之，1TS208切換成操作性地將PT206與FD210彼此分離。傳送區(qū)段(1TS)208可配備有用于接收來自PT206的冷凍的丸的中間存儲部件(圖5中示出了中間存儲部件的詳細的示例)。這樣，造粒塔(PT) 206的產(chǎn)品可間歇地存儲在傳送區(qū)段1TS208中。
[0082]圖2c中示出的構型示出了完成一批產(chǎn)品(例如，微丸)的冷凍干燥的冷凍干燥器(FD) 210。第二傳送區(qū)段(2TS) 212已經(jīng)打開并因此使來自冷凍干燥器(FD) 210的經(jīng)冷凍干燥的產(chǎn)品傳送264入卸料站(DS)214中以卸除。應當理解的是，在優(yōu)選的實施方式中，在造粒塔(PT) 206 (示出為產(chǎn)品流262)中和在冷凍干燥器(FD) 210中的獨立/分開的生產(chǎn)循環(huán)分別對于每個在其內(nèi)處置的不同的產(chǎn)品而言，各自在相應的封閉條件下進行。由于傳送區(qū)段ITS適用于操作性地將造粒塔(PT) 206與冷凍干燥器(FD) 210彼此分離，因而在這兩個處理裝置中可處理不同的產(chǎn)品。在將冷凍的丸從傳送區(qū)段(ITS) 208的中間存儲傳送之前，冷凍干燥器(FD) 210可優(yōu)選地被清潔和/或滅菌(例如，經(jīng)由CiP/SiP)。
[0083]通常，如在圖2a至圖2c中多樣地描繪的處理線200示出了用于在端對端封閉條件下生產(chǎn)經(jīng)冷凍干燥的產(chǎn)品(例如，微丸)的一體化的處理線的實施方式，其中，所述各種處理裝置彼此永久地連接，并且其中，可在處理線的一個終點處向系統(tǒng)中進給入液體，并且可在處理線的另一終點處收集經(jīng)冷凍干燥的產(chǎn)品。如果該可流動的材料(例如，液體和/或漿料)已滅菌并且處理線200已在無菌條件下操作，則該干燥的產(chǎn)品也將會是無菌的。
[0084]在各種優(yōu)選的實施方式中，處理線200永久地機械地集成，因此在例如用于執(zhí)行處理線的清潔/滅菌的生產(chǎn)運行之后，無需常規(guī)所需的對各種操作裝置的拆卸。
[0085]由于所述裝置能夠操作性地彼此分開(例如，經(jīng)由一個或更多個傳送區(qū)段的操作)，因而處理線200的設計原理也允許對于相關的處理/產(chǎn)品參數(shù)的過程中/在線控制，并能夠以不同的操作模式運行，和/或處理/產(chǎn)品控制模式對于分開的處理裝置可單獨地/各自地執(zhí)行和優(yōu)化。處理線200的控制設施優(yōu)選地適用于分開地驅(qū)動用于處理線的每個處理裝置和傳送區(qū)段的操作模式。
[0086]圖3示出根據(jù)本發(fā)明的原理而設計的用于在封閉條件下生產(chǎn)經(jīng)冷凍干燥的微丸的處理線300的一個具體的實施方式。處理線300大體上包括液體進給區(qū)段301，造粒塔302，作為噴射/噴灑室或噴射/噴灑冷凍裝備的特定實施方式，冷凍干燥器304和卸料站306。在優(yōu)選的實施方式中，造粒塔302和冷凍干燥器304經(jīng)由第一傳送區(qū)段308永久地連接至彼此，而冷凍干燥器304和卸料站306經(jīng)由第二傳送區(qū)段310永久地連接至彼此。傳送區(qū)段308和傳送區(qū)段310各自提供連接的處理裝置之間的產(chǎn)品傳遞。
[0087]在圖3中僅示意性地指示的液體進給區(qū)段301用于將液體產(chǎn)品提供至造粒塔302。在造粒塔302中的液滴產(chǎn)生受液體的流率、給定溫度下的粘度以及物理屬性的影響，以及受霧化處理的諸如噴射裝備的包括頻率、壓力等的物理條件之類的處理條件的影響。因此，液體進給區(qū)段301適用于可控制地輸送液體，并通常以勻稱/規(guī)則的穩(wěn)定的流率輸送液體。為此，液體進給區(qū)段可包括一個或更多個泵。可使用能夠精確地配量或計量的任何泵。適當?shù)谋玫氖纠ǖ幌抻谌鋭颖?、隔膜泵、活塞式泵、偏心泵、空腔泵、漸進式空腔泵、偏心螺桿泵等?？瑟毩⒌卦O置這些泵和/或?qū)⑺鼈冊O置為諸如壓力阻尼裝置之類的控制裝置的一部分，其被設置用于實現(xiàn)在進入造粒塔302 (或更通常地噴射裝置)的液滴生成部件的進入點處的均勻的流率和壓力。替代性地，或附加地，液體進給區(qū)段可包括例如，熱交換器之類的用于冷卻液體以便減小在造粒塔內(nèi)所需的冷凍能力的溫度控制裝置。該溫度控制裝置可用于控制液體的粘度，以及進而與進給率相結合控制液滴尺寸/形成率。液體進給區(qū)段可包括一個或更多個流量計，例如，多噴嘴液滴產(chǎn)生系統(tǒng)的每個噴嘴一個流量計，以感測進給率?？稍O置一個或更多個過濾部件。這種過濾部件的示例包括但不限于網(wǎng)狀過濾器、纖維織網(wǎng)過濾器、膜濾器和吸收過濾器。液體進給區(qū)段也可構造成提供液體的滅菌；附加地或替代性地，該液體可在被滅菌之前提供至液體進給區(qū)段。
[0088]在諸如造粒塔302之類的噴射裝置中的液滴的冷凍例如可實現(xiàn)為使得稀釋的成分，即，按配方制造的液體產(chǎn)品被噴射和/或被變成粒狀。“造?！笨杀幌薅?例如，以頻率弓I起的方式)將恒定的液體流破碎成離散的液滴。造粒不排除使用諸如液壓噴嘴、雙部件噴嘴等之類的其它的液滴生成技術。通常噴射和/或造粒的目標為產(chǎn)生具有例如從200 μ m至1500 μ m范圍內(nèi)的直徑——具有+/-25%或更優(yōu)選的+/-10%的狹窄尺寸分布——的標準/校準的液滴。液滴落入造粒塔中，在該造粒塔中，溫度分布被保持為在塔的頂部區(qū)域中，例如，介于_40°C與_60°C之間的值，優(yōu)選地介于_50°C與-60°C之間的值，以及在塔的底部中介于-150°C與_192°C之間的值，例如介于_150°C與_160°C之間的值。在塔中，通過替代性的冷卻系統(tǒng)，例如，利用氦的冷卻系統(tǒng)可獲得較低的溫度范圍。液滴在其下落期間冷凍，以優(yōu)選地形成圓形的標準的冷凍的顆粒(例如，微丸)。
[0089]具體地，造粒塔302優(yōu)選地包括側壁320、穹頂322和底部324。穹頂322配備有根據(jù)一個或更多個以上討論的方面的液滴生成系統(tǒng)326，并且可例如包括一個或更多個用于從自液體進給區(qū)段301提供至系統(tǒng)326的液體來生成液滴(例如，經(jīng)由“霧化”)的噴嘴。所述液滴在其向下至底部324的途中凍結。
[0090]圖4中描繪了造粒塔壁320的特定實施方式的截切的圖示。優(yōu)選地，壁320包括外壁402和內(nèi)壁404，外壁402與內(nèi)壁404中限定有內(nèi)部容積403。內(nèi)壁404具有包圍造粒塔302的內(nèi)容積328 (參見圖3)的內(nèi)表面406。為了冷卻容積328，內(nèi)壁404 (更準確地內(nèi)壁表面406)通過冷卻回路408被冷卻，如圖4中所示,該冷卻回路408優(yōu)選地包括延伸穿過內(nèi)部容積403的至少一部分并在冷卻介質(zhì)流入處412與冷卻介質(zhì)流出處414之間連接的管系統(tǒng)410。流入處412和流出處414可連接至外部冷卻介質(zhì)儲蓄器，該外部冷卻介質(zhì)儲蓄器又進一步包括諸如泵、閥和控制回路415和/或針對特定處理所要求的儀器(該儀器可，例如為電腦控制的)之類的另外的裝備?？刂苹芈?15包括設置在內(nèi)壁404處用于感測內(nèi)容積328內(nèi)的條件的傳感器裝備416，該裝備416經(jīng)由傳感器線路(線)418 (例如，一個或更多個導電線，光纖電纜等)連接至控制回路的遠程控制部件。
[0091]如總體上在圖4中示出的，雙壁320內(nèi)側的內(nèi)部容積403容納冷卻回路408、傳感器(線路)418以及可選地為滅菌介質(zhì)入口點422提供滅菌介質(zhì)源的滅菌管路管道420。蒸汽可用作滅菌介質(zhì)，所述滅菌介質(zhì)經(jīng)由管路420供給并進入造粒塔的內(nèi)容積328以用于例如經(jīng)由一個或更多個在入口點422處適當設置的(滅菌)頭部424對內(nèi)壁表面406進行滅菌。滅菌頭部424能夠例如包括多個多噴嘴(或噴射器)426，使得能夠?qū)⒁环N或更多種適當?shù)臏缇橘|(zhì)以及潛在地其它流體或氣體引入到造粒塔302中。雙壁320內(nèi)側的延伸線路418、管系408和/或管路420被設計為最小化進入外壁402中的開口 426的數(shù)目，并因此有助于有效地維持封閉條件，即造粒塔302內(nèi)側的進而內(nèi)部容積328的無菌和/或密封。
[0092]對造粒塔302的內(nèi)容積328進行足以冷凍下落的液滴323 (參見圖3)的冷卻可借助于經(jīng)由冷卻介質(zhì)導管408冷卻內(nèi)壁表面406以及為造粒塔302提供適當?shù)母叨葋韺崿F(xiàn)。因此，避免了在內(nèi)容積328中冷卻氣體的反向流動或并流或者對下落的液滴323的直接冷卻的其它措施。通過避免諸如反向流動或并流的氣體之類的循環(huán)的主要冷卻介質(zhì)與下落的產(chǎn)品323在造粒塔302的內(nèi)容積328中接觸，避免了在需要滅菌生產(chǎn)運行時提供昂貴的滅菌冷卻介質(zhì)的需要。在內(nèi)容積328外部，例如在管系408中循環(huán)的冷卻介質(zhì)無需是無菌的。本發(fā)明設想在本文中的一些優(yōu)選的實施方式中描述的雙壁造粒塔和冷卻設備將允許操作者實現(xiàn)比現(xiàn)有的造粒塔設計更大的成本節(jié)約。以此方式，造粒塔302可適用于將產(chǎn)品流，SP穿過內(nèi)容積328的液滴323與實施為管系408的(主要)冷卻回路和在其內(nèi)循環(huán)的冷卻介質(zhì)分離，以冷凍凝結液滴323。然而，在另一些其它實施方式中，也設想了液滴323的利用通常的造粒方案經(jīng)由(無菌)冷卻介質(zhì)的直接冷卻和冷凍凝結。例如，可以閉環(huán)地再循環(huán)直接冷卻介質(zhì)以限制提供大量的滅菌冷卻介質(zhì)的需要。
[0093]在盤管408內(nèi)部循環(huán)的冷卻介質(zhì)通常可為液體和/或氣體。在管系408內(nèi)部循環(huán)的冷卻介質(zhì)可包括氮、例如，可包括經(jīng)由流入處410輸入到盤管系統(tǒng)408中的氮/空氣混合物和/或鹽水/硅油。然而，本發(fā)明不限于以上所提到的示例性冷卻介質(zhì)。
[0094]與穹頂322 —起設置的液滴生成系統(tǒng)326可例如包括一個或更多個用于將待粒化的可流動材料(例如，液體和/或漿料)轉(zhuǎn)變?yōu)橐旱蔚母哳l噴嘴。關于示例性數(shù)值，所述高頻噴嘴可具有介于I至4kHz之間的操作范圍，5至30g/min的每噴嘴通過量,使用5至50%(w/w)的范圍的固體含量的液體。
[0095]因由造粒塔302的溫度受控的壁320所介導的冷卻和提供在內(nèi)容積328內(nèi)的適當?shù)姆茄h(huán)氣體環(huán)境，例如，(可選地滅菌的)氮和/或空氣環(huán)境，液滴323在造粒塔內(nèi)302內(nèi)在其因重力引起的下落時凍結。在一個示例性實施方式中，在無另外的冷卻機構的情況下，將凍結液滴形成為具有介于100 μ π!至800 μ m范圍內(nèi)的尺寸/直徑的圓形微丸，則造粒塔的適當高度為介于Im至2m (米)之間，而將凍結液滴形成為達到1500μπι (微米)的尺寸范圍的丸，則造粒塔為介于約2m至3m (米)之間,其中，造粒塔的直徑對于200cm至300cm的高度而言，可介于約50cm至150cm。造粒塔中的溫度能夠可選地維持在約_50°C至_190°C之間，或在_50°C至_190°C之間變化/循環(huán)。
[0096]凍結的液滴/微丸323抵達造粒塔302的底部324。在這里所討論的實施方式中，產(chǎn)品然后通過重力朝向傳送區(qū)段308自動地傳送，并進入傳送區(qū)段308中。
[0097]如圖3中所示，傳送區(qū)段308包括流入處332、和流出處334以及中間分離/分隔部件336。每個流入處332和流出處334各自可包括至少一個雙壁管，其中，該雙壁可如對于圖4中的造粒塔302的雙壁320所描述的那樣類似地構造。具體地，流入處332的雙壁和/或流出處334可選地可包括用于對內(nèi)壁、傳感器回路和/或用于清潔/滅菌的入口點進行冷卻的冷卻回路。例如，在優(yōu)選的實施方式中，貫穿傳送區(qū)段308可維持關于傳送區(qū)段的內(nèi)部容積和其內(nèi)的冷凍/凝結的產(chǎn)品的恒定的/增大的/減小的溫度。
[0098]如圖3中所示，流入處332和流出處334部件設置成完成產(chǎn)品通過重力從造粒塔302至冷凍干燥器304的傳送(在其它實施方式中，附加地或替代性地，設置有主動機械運送工具，該主動機械運送工具包括，例如，運送器部件、振動部件等)。為了對產(chǎn)品在處理裝置之間的傳送維持諸如無菌和/或密封之類的封閉條件，傳送區(qū)段308可選地經(jīng)由示意性示出的固定部338分別永久地連接至造粒塔302和冷凍干燥器304。機械固定部338允許在從相應的處理裝置至傳送區(qū)段的過渡處和從傳送區(qū)段至下一處理裝置的過渡處的無菌和/或密封的保護。技術人員能夠意識到在該方面可利用的設計選項。
[0099] 通過焊接可實現(xiàn)永久的連接。在其它實施方式中，可通過螺紋和/或螺栓實現(xiàn)永久的連接，所述永久的連接意在在生產(chǎn)運行、清潔、滅菌等期間為永久的，但在出于檢驗、修改、校驗等的目的而能夠拆卸。與前述的技術相結合以提供用于“封閉條件”(無菌和/或密封條件)的前提的密封技術包括但不限于平坦密封或墊圈或法蘭連接等。任何密封材料應當是耐/抗吸收的，并且應當經(jīng)受住低溫，以避免脆化和/或磨損，從而避免由此引起的產(chǎn)品污染的風險。而且，可使用粘合劑結合/粘結，只要是零排放的任何粘合劑。[0100]需注意的是，“密封”屬性被理解為對于例如一側上大氣條件和另一側上真空條件的壓差而言氣體、液體和固體“無泄漏”被維持，其中，真空可意味著低至10毫巴、或I毫巴、或500微巴或I微巴的壓力。
[0101]分離部件336適用于可控制地提供造粒塔302與冷凍干燥器304之間的操作性的分離。例如，分離部件336可包括封閉裝置，以封閉諸如管之類的傳送裝置。封閉裝置的實施方式包括，但不限于可密封的分離器件，諸如翻板閘門、蓋或閥。適當?shù)拈y類型的非限制性的示例包括蝶形閥、擠壓閥、刀型閘閥等。
[0102]封閉條件能夠不僅相對于處理線300的環(huán)境被保持，“操作性的分離”的要求也可包括對裝置302與304之間滅菌的/被包含(密閉)的封閉體的要求。例如，在這方面，可在分離部件336中設置真空密封或鎖。這可使得在冷凍干燥器304中在真空下運行例如冷凍干燥的批次模式生產(chǎn)，而更高的壓力，例如，大氣壓力或高壓壓力在處理線的分離的部件(例如，造粒塔302)中維持，同時其接合在諸如造粒、清潔或滅菌之類的另一操作模式下。通常，分離器件336可適用于將各種操作模式彼此分離，使得操作性的分離包括諸如壓力(在一側上具有真空或過壓條件)、溫度、濕度等的操作條件的可密封分離。
[0103]圖5示出了傳送區(qū)段500的另一示例性實施方式，其能夠代替?zhèn)魉蛥^(qū)段308 (和/或傳送區(qū)段310)在圖3中示出的處理線300中使用。類似于傳送區(qū)段308和310，傳送區(qū)段500包括流入處502和流出處504。然而并非僅一個諸如閥之類的分離器件，傳送區(qū)段500提供了兩個這種分離器件506和508。另外，傳送區(qū)段500包括內(nèi)互連在分開/分離的器件506和508之間的暫時的存儲部件510。設想了圖5的傳送區(qū)段500代替圖3中的傳送區(qū)段308的實施方式。因此，存儲部件510能夠可選地適用于存儲從造粒塔302接收的冷凍的丸，其中，存儲部件510能夠接收并收集從造粒塔302的(半)連續(xù)的生產(chǎn)運行的產(chǎn)品，或從其運行的一小部分產(chǎn)品，如通過分離器件506的打開和關閉而被控制和/或計量的。類似地，分離器件508的打開和關閉控制了儲存在存儲部件510內(nèi)的產(chǎn)品進一步向冷凍干燥器304流動。
[0104]提供帶中間存儲部件510的兩個分離器件506和508因此在如通過圖3中的傳送區(qū)段308而將產(chǎn)品從造粒塔302強制地直接傳送入冷凍干燥器304中提供了另一構型選項。此外，該途徑和對應的實施方式的靈活性提供了造粒塔302與冷凍干燥器304的操作的各自地進一步分離，并因此提供了各個處理裝置的有利的獨立操作的機會。
[0105]通常，傳送區(qū)段500設計成在產(chǎn)品的傳送(儲存)期間在分別在流入處502和流出處504連接的處理裝置之間保持封閉條件(即，無菌條件和/或密封)。這樣，區(qū)段500有助于保持產(chǎn)品線的端對端的封閉條件。傳送區(qū)段500的該特定的特征在圖5中通過機械固定件522示出，該機械固定件522提供了用于在相應的處理裝置處永久地機械地附接傳送區(qū)段500的器件。
[0106]如在圖5中所示，傳送區(qū)段500包括雙壁的流入處502、流出處504和存儲部510。盡管流入處502和流出處504的雙壁512能夠例如，通過隔離/隔絕被動地冷卻，但暫時存儲器510的雙壁514能夠適用于提供溫度受控的內(nèi)壁，即，主動冷卻內(nèi)壁。在這方面，附圖標記516指示設置在存儲部件510的雙壁514內(nèi)的冷卻回路。具體地，存儲部件510的雙壁514可類似地構造成如以上討論的用于造粒塔302的雙壁320(參見圖4)。特別地，除了用于循環(huán)冷卻介質(zhì)的冷卻回路516之外，雙壁514 (和/或雙壁512)也能夠在其內(nèi)封閉用于運輸諸如清潔介質(zhì)和/或滅菌介質(zhì)之類的流體和/或氣體的一個或更多個附加的管系。在一些優(yōu)選的實施方式中，這些附加的管系連接至傳送區(qū)段500中的入口點518。在另一些實施方式中，用于傳感器兀件520的傳感器回路也能夠位于雙壁512和/或514內(nèi)部/橫穿雙壁512和/或514。傳感器元件520可包括一個或更多個溫度傳感器、壓力傳感器和/或濕度傳感器等。
[0107]盡管圖3和圖5中示出的示例性傳送區(qū)段設想了通過重力輔助的產(chǎn)品流，但可選地可使用其它傳送機構，諸如重力和一個或更多個其它傳送機構的組合。例如，用于產(chǎn)品運送的其它機構包括但不限于基于螺旋輸送機的機構，傳送帶、壓力驅(qū)動的機構、氣體支持的機構、氣動驅(qū)動的機構、基于活塞的機構、靜電機構等。
[0108]參照回圖3，可通過冷凍干燥，S卩，冰的升華以及由此產(chǎn)生的水蒸氣的移除，執(zhí)行產(chǎn)品干燥步驟。冷凍干燥處理可在真空旋轉(zhuǎn)筒體處理裝置中執(zhí)行。在這方面，一旦冷凍干燥器被加載以產(chǎn)品，則在冷凍干燥室中產(chǎn)生真空以開始丸的冷凍干燥。本文中被提及為“真空”的低壓條件可包括10毫巴及以下的壓力，優(yōu)選地在I毫巴或低于I毫巴，特別優(yōu)選地在500微巴或低于500微巴。在一個示例中，干燥單元中的溫度范圍被保持在介于_20°C至_55°C之間，或者大體在如根據(jù)預定的規(guī)格的足夠的干燥所需的溫度范圍處或其內(nèi)。
[0109]因此，冷凍干燥器304配備有旋轉(zhuǎn)筒體366，與基于小瓶的和/或基于盤的干燥相t匕，該旋轉(zhuǎn)筒體366因其旋轉(zhuǎn)提供了產(chǎn)品的大的有效的干燥表面，以及因此快速的干燥。旋轉(zhuǎn)筒體干燥裝置的實施方式——其取決于各單個情況而可能會是合適的——包括，但不限于真空筒干燥器、接觸真空筒干燥器、對流筒干燥器等。例如在DE19654134C2中描述了具體的旋轉(zhuǎn)筒體干燥器。
[0110]術語“有效的產(chǎn)品表面”在本文中被理解為指實際上暴露的、并因此在干燥處理期間對于熱傳遞和質(zhì)量傳遞可利用的產(chǎn)品表面，其中，質(zhì)量傳遞可特別地包括升華蒸汽的蒸發(fā)。盡管本發(fā)明不限于任何特定的作用或方法的機理，但其設想了在干燥期間旋轉(zhuǎn)產(chǎn)品比常規(guī)的基于小瓶和/或基于盤的干燥方法(包括，例如振動的盤干燥)暴露了更多的產(chǎn)品表面區(qū)域(即，增大了有效的產(chǎn)品表面)。因此，利用一個或更多個基于旋轉(zhuǎn)筒體的干燥裝置與常規(guī)的基于小瓶和/或基于盤的干燥方法相比能夠使干燥循環(huán)時間更短。
[0111]在優(yōu)選的實施方式中，除了諸如造粒塔302之類的處理裝置和諸如傳送區(qū)段308之類的傳送區(qū)段之外，冷凍干燥器304也分開地構造以在封閉條件下操作。冷凍干燥器304適用于執(zhí)行至少丸的冷凍干燥處理，可選地冷凍干燥器在原地自動地清潔，以及冷凍干燥器在原地自動地滅菌。
[0112]具體地，在某些實施方式中，冷凍干燥器304包括第一室362和第二室364，其中第一室362包括用于接收來自造粒塔302的產(chǎn)品的旋轉(zhuǎn)筒體366，第二室364包括冷凝器368和用于在室362的內(nèi)部容積370中和在筒體366的內(nèi)部容積372中提供真空的真空泵。閥371被設置用于根據(jù)冷凍干燥器304的不同的操作模式將室362與室364分離。室362和/或364因其操作而可被稱為如在本文中所使用的“真空室”。
[0113]在優(yōu)選的實施方式中，真空室362包括雙壁結構，該雙壁結構具有被建造成類似于如在圖4中示出的造粒塔302的雙壁結構320的外壁374和內(nèi)壁376。具體地，雙壁374和376可選地包括用于冷卻真空室362的內(nèi)部370，尤其是旋轉(zhuǎn)筒體366的內(nèi)容積372的冷卻回路，且另外還可包括一個或更個多個諸如在冷凍干燥處理、清潔處理和/或滅菌處理期間可操作的加熱管道之類的加熱器件。另外，或替代性地，與筒體366和/或室362相關聯(lián)在別處可設置用于在冷凍干燥期間將熱傳送給顆粒的裝備，諸如，例如，導熱器件，例如，用于將加熱介質(zhì)穿過其運送的管道，用于電阻加熱的器件，例如加熱線圈，和/或用于微波加熱的器件，例如，一個或更多個磁控管。真空室362和其外壁374和內(nèi)壁376可另外包括一個或更多個傳感器線和/或用于輸送/導引清潔介質(zhì)和/或滅菌介質(zhì)的管道?？稍趦?nèi)壁376處設置與感測溫度、壓力等相關的傳感器元件和用于原地自動清潔/自動滅菌的設施378。
[0114]筒體366通過支撐元件380在其旋轉(zhuǎn)運送中被支撐。筒體366具有自由的開口382，使得壓力條件(諸如真空條件)、溫度條件等在內(nèi)部容積370與內(nèi)部容積372之間被提升。在冷凍干燥操作中，例如，由于升華而產(chǎn)生的水蒸氣從容納待冷凍干燥的丸的筒體366的容積370中被抽出進入真空室362的容積370并進一步進入室364中。
[0115]傳送區(qū)段308的流出處334包括突入冷凍干燥器304的筒體366中的突出部384，以將產(chǎn)品引導入筒體366中。由于筒體366完全容納在真空室362中，因而無必要進一步隔離或分離筒體366 ;換言之，通過真空室362實現(xiàn)提供用于裝置304內(nèi)部的處理的封閉條件的功能。因此，在某些實施方式中，傳送區(qū)段308的流出處334可以此方式永久地連接至真空室362。在固定傳送區(qū)段308與旋轉(zhuǎn)筒體366之間無需復雜的安裝結構或?qū)?釋放對接結構。根據(jù)本發(fā)明的各種實施方式，滅菌的和/或被密閉的將產(chǎn)品從造粒塔302至冷凍干燥器304的旋轉(zhuǎn)筒體366中的傳送被可靠地、具備成本效益地實施。
[0116]另外的實施方式提供了冷凍干燥器304，該冷凍干燥器304具體地適用于封閉操作(即，用于保持待冷凍干燥的產(chǎn)品的無菌和/或密封)，其中，室362和364被設計成用于實施適當?shù)胤忾]的殼體?？稍诶鋬龈稍锲?04處設置固定器件386，以與傳送區(qū)段308永久地連接，特別是傳送區(qū)段308的固定器件338，其中，固定器件338和386，當附接至彼此時，適用于確保對從傳送區(qū)段308至冷凍干燥器304中轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品的無菌和/或密封。固定器件338和器件386 —起可包括焊接、鉚接、螺栓連接等。
[0117]傳送區(qū)段310連接冷凍干燥器304和卸料站306。可通過例如提供以下中的一種或多種來實現(xiàn)筒體366的卸載:S卩，I)卸料口(或者開口 382和/或筒體366的圓筒狀區(qū)段中的開口)；2)提供卸除導引器件；和3)將筒體366傾斜。卸載的丸然后能夠在有/無重力和/或一個或更多個機械運送工具的輔助作用下從室362經(jīng)由傳送區(qū)段310流入卸除區(qū)段306中。
[0118]卸料站306包括設置用于將從冷凍干燥器304接收的產(chǎn)品分配入接收器392中的一個或更多個填充器件390。接收器392可包括諸如小瓶之類的最終接收器和諸如中間散裝容器(“ IBC”)等之類的中間接收器。類似于其它處理裝置(例如，裝置302和304 )，卸料站306適用于在封閉條件下操作，使得例如，無菌的產(chǎn)品可在無菌的條件下填充入接收器392中。在圖3中示出的實施方式中的卸料站306具有雙壁394。取決于欲利用線300處理的產(chǎn)品，雙壁394可內(nèi)部地隱藏地安裝有諸如圖4中所描述的參照造粒塔302的雙壁320的安裝件。例如，雙壁394可不配備冷卻回路和/或加熱回路，但可配備連接至在卸料站306的內(nèi)壁處設置的用于感測溫度、濕度等的傳感器的傳感器線。雙壁394還可配備有用于向入口點396提供清潔/無菌介質(zhì)的管道。除了向接收器392加載之外，卸料站306另外可適用于在封閉條件下提取產(chǎn)品樣品和/或操縱產(chǎn)品。[0119]冷凍干燥器304和卸料站306經(jīng)由傳送區(qū)段310永久地連接。傳送區(qū)段310包括流入處3102、流出處3104和分離器件3106。傳送區(qū)段310可與傳送區(qū)段308在設計上相類似。然而，盡管傳送區(qū)段310可設置有雙壁、但可在或者流出處3104中或者不僅流入處3102處而且流出處3104處省去冷卻回路，由于在許多情況下，準備好卸除的經(jīng)干燥的產(chǎn)品不再需要冷卻。于是同樣，雙壁可用于安裝/封閉傳感器線和用于清潔和/或滅菌的管道(例如輸送清潔介質(zhì)和/或滅菌介質(zhì))，和/或可用于可靠地實施用于對從冷凍干燥器304流至卸料站306的產(chǎn)品保護無菌和/或提供密封的封閉條件。
[0120]圖6示出了根據(jù)本發(fā)明的冷凍干燥器600的替代性實施方式的相關的部分。冷凍干燥器600包括容納內(nèi)部旋轉(zhuǎn)筒體604的真空室602，該冷凍干燥器600的結構類似于對于圖3中的冷凍干燥器304所描述的。冷凍干燥器600適用于將真空室602內(nèi)部的產(chǎn)品在封閉條件下，即，例如，在產(chǎn)品的無菌的保護下直接卸除至接收器606中。
[0121]無菌室608可經(jīng)由可密封的門610加載以一個或更多個IBC606。室608具有另一可密封的門612，該可密封的門612在打開時，允許IBC在真空室602與滅菌室608之間傳遞。在將IBC606從環(huán)境中經(jīng)由門610加載入室608中之后，IBC606可借助于滅菌設備616被滅菌，該滅菌設備616可例如連接至同樣將滅菌介質(zhì)供給至冷凍干燥器600的SiP設備。在對IBC606滅菌后，門612打開，并且IBC606通過利用機械運送工具(例如，牽引系統(tǒng))618移動入冷凍干燥器600的真空室602中
[0122]旋轉(zhuǎn)筒體604能夠可選地配備有周邊開口 620，如在圖6中示意性地指示地，該周邊開口 620可自動地控制為在一產(chǎn)品批次的冷凍干燥完成之后打開，以將產(chǎn)品從筒體604卸除至一個或更多個IBC606中。牽引系統(tǒng)618可將經(jīng)填充的IBC606移會至室608中，以在將其從室608中卸載之前，對IBC606進行適當?shù)臏缇芊?。?jīng)填充的IBC606的適當?shù)拿芊庖部商娲缘卦谡婵帐?02中執(zhí)行。
[0123]在處理線300 (圖3)中描述的諸如區(qū)段308和310之類的傳送區(qū)段被設置用于在保持封閉條件下處理裝置之間的散裝的產(chǎn)品流。由于在真空室602與滅菌室608之間無散裝的流，因而在該實施方式中不需要另外的傳送區(qū)段。無論如何，滅菌室608與真空室602相集成，使得在需將空的接收器引入到真空室602中的情況下，可保持端對端的封閉條件。優(yōu)選地，門612當關閉時，保持了在冷凍干燥器600中處理的產(chǎn)品的無菌和/或密封。
[0124]需注意的是，圖3和圖6中示出的冷凍干燥器不限于真空冷凍干燥技術。通常，包括升華的冷凍干燥可以各種壓力制度來執(zhí)行，并且可例如在大氣壓力下執(zhí)行。因此，在根據(jù)本發(fā)明的處理線中使用的冷凍干燥器可以為真空冷凍干燥器、適用于在另一壓力制度處冷凍干燥的冷凍干燥器(該冷凍干燥器將必須適用于封閉操作，即，保護無菌和/或保持密封)，或者冷凍干燥器可在變化的壓力制度下操作，例如真空下或大氣壓力下。
[0125]再次參照圖3，作為提供保持端對端密封的處理條件的可靠的具備成本效益的永久的集成處理線的一方面，整個處理線300適用于CiP和/或SiP，諸如由造粒塔302中的示例性清潔/滅菌介質(zhì)入口點330、傳送區(qū)段308中的入口點340、冷凍干燥器304中的入口點378和卸料站306中的入口點396所指示的。每個這些入口點可經(jīng)由優(yōu)選地與單個的(在其它實施方式中，若干個)滅菌介質(zhì)貯存器3304流動連通的管系3302被提供以諸如蒸氣之類的滅菌介質(zhì)，該介質(zhì)貯存器3304可選地包括例如蒸汽產(chǎn)生器。因此可控制貯存器3304和管系3302的系統(tǒng)，使得為整個線300或為處理線的一個或更多個單獨部分或子區(qū)段執(zhí)行清潔和/或滅菌。這種情形在圖2b中示例性地示出，其中，僅造粒塔PT被清潔并滅菌，而諸如FD和DS之類的其它裝置處于不同的操作模式(即，未投入/接合到CiP和/或SiP維護或其它模式中)。關于適用于將第一操作裝置與第二操作裝置操作性的分離的傳送區(qū)段，需注意的是可選地，僅該傳送區(qū)段的一部分可經(jīng)受清潔/滅菌，即在第一(或第二)處理裝置經(jīng)受清潔/滅菌的情況下，然后(僅)連接至該第一(或第二)處理裝置的傳送區(qū)段的流入處或流出處也能夠經(jīng)受清潔/滅菌。
[0126]圖7a示出了圖3的處理線300的示例性操作性的處理的實施方式700，如此，將在必要時將參考處理線和其處理裝置。通常，處理涉及在密封條件702下生產(chǎn)經(jīng)冷凍干燥的丸。在步驟704中，造粒塔302進給以可流動的待變成粒狀的材料(例如，液體和/或漿料)并操作成從材料生成液滴以冷凍/凝結該液體/液化的液滴以形成凍結的本體(例如，產(chǎn)品、顆粒、微粒/微顆粒、丸、微丸)。在步驟706中——該步驟706可如圖7a中所示在步驟704之后執(zhí)行，但是也可至少與步驟704平行地執(zhí)行，產(chǎn)品在封閉條件下從造粒塔302經(jīng)由傳送區(qū)段308傳送入冷凍干燥器304中(最終進入其旋轉(zhuǎn)筒體366)。例如，在生產(chǎn)運行700包括無菌微丸的生產(chǎn)的情況下，步驟706中的傳送在保護產(chǎn)品的無菌的狀態(tài)下發(fā)生。
[0127]當造粒塔302中的造粒處理完成時，并且在其內(nèi)產(chǎn)生的冷凍丸已經(jīng)完全地傳送入冷凍干燥器304中的情況下，如操作上/操作性地在圖7a的步驟708中示出的，造粒塔302與冷凍干燥器304優(yōu)選地操作上分離并且由傳送區(qū)段308的閥336獨立地控制以便密封地(例如，在真空密封條件下)將裝置302與裝置304彼此分離。在某些實施方式中，隨后的步驟710和步驟712可至少部分地并行執(zhí)行。在步驟712中，冷凍干燥器304操作性地控制成對以散裝(散貨)/按批量從之前的步驟706中傳送來的丸進行冷凍干燥。在步驟710中，CiP和/或SiP在造粒塔302中執(zhí)行。例如，以為造粒塔準備隨后的產(chǎn)品運行。
[0128]在步驟714中，冷凍干燥的產(chǎn)品從冷凍干燥器304卸除至卸料站306中。步驟714可在步驟712完成之后執(zhí)行。但也能夠平行于步驟710進行。卸除步驟714可包括打開傳送區(qū)段310。為了保持封閉條件，例如，無菌的條件，可先于打開傳送區(qū)段310對卸料站306進行清潔和/或滅菌。
[0129]在卸除于步驟714中完成之后，并且整批產(chǎn)品(或其部分)填充入一個或更多個接收器392中之后，傳送區(qū)段310可構造成將冷凍干燥器304與卸料站306操作上分開。在步驟716中，CiP和/或SiP然后可在冷凍干燥器304中執(zhí)行。在將經(jīng)填充的接收器392從卸料站306卸載之后，CiP/SiP也可在卸料站306中執(zhí)行，或者平行于/并行于在冷凍干燥器304中的步驟716和/或步驟710，或者隨后執(zhí)行。步驟710和716—完成，生產(chǎn)線300的操作700即已完成并且，處理線300可用于下一生產(chǎn)運行。清潔和/或滅菌步驟710和716可在任何時間執(zhí)行，但優(yōu)選地先于生產(chǎn)運送的開始執(zhí)行。
[0130]然而，在其它實施方式中，隨后的生產(chǎn)運送可在未結束冷凍干燥器304的清潔和/或滅菌的情況下開始(如在圖7中的步驟716)，由于在操作上可分離的處理線中，隨后的生產(chǎn)運行可在造粒塔的清潔和/或滅菌一完成時即開始。
[0131]在圖7b中同樣地示出有示例性操作方案730。步驟732包括液體的進給、液滴從所述液體生成以及冷凍凝結液滴以在造粒塔302中形成冷凍的丸。步驟734包括對冷凍干燥器304進行清潔和/或滅菌，即步驟與步驟716相同。在某些實施方式中，步驟732和步驟734可并行地執(zhí)行。因此，步驟732也可被插入到圖7a的方案700中以在步驟710之后執(zhí)行以及與步驟716并行地執(zhí)行。
[0132]在步驟734完成之后，傳送區(qū)段308可在步驟736中打開，以允許在步驟732中生產(chǎn)的冷凍丸的產(chǎn)品流動，并將其加載入旋轉(zhuǎn)筒體366中。盡管步驟736必須跟隨步驟734以保護產(chǎn)品的無菌，但步驟732可在與步驟736具有任何時間關系的時間點執(zhí)行，例如造丸可在步驟736中的打開傳送區(qū)段之前或之后開始。取決于處理線構型和參數(shù)，可能會是有利的是將冷凍丸填充入緩慢旋轉(zhuǎn)的筒體中，由于這被設想為有助于避免顆粒(例如，丸或者微丸)凝結。因此，在某些實施方式中，在步驟706中和步驟736中，旋轉(zhuǎn)筒體366持續(xù)地旋轉(zhuǎn)。另外，在步驟706和/或步驟736中執(zhí)行的產(chǎn)品傳送可在(即，平行于)步驟704和/或步驟732中噴射冷凍期間持續(xù)地執(zhí)行。
[0133]在處理線300的改型的實施方式中，圖5的傳送區(qū)段500應用在造粒塔302與冷凍干燥器304之間使得在造粒塔302中生產(chǎn)的冷凍的丸能夠暫時地存儲在傳送區(qū)段500的存儲器512中，直到傳送閥508在步驟736中打開以將冷凍的丸加載入旋轉(zhuǎn)筒體366中。該順序被設想為在維持封閉條件，即滅菌和/或密封的同時進一步將裝置302與裝置304的操作彼此分離/脫離。在將丸加載入冷凍干燥器304中之后，丸在步驟738中被冷凍干燥。圖7b中的處理730能夠，例如，繼續(xù)步驟(710和)714和716進行。
[0134]在另一改型的實施方式中，造粒塔繼續(xù)造粒并且將冷凍的丸進給至傳送區(qū)段500的暫時存儲器512，同時根據(jù)冷凍干燥器304的容量，經(jīng)冷凍的丸成批次地從存儲器512卸載入冷凍干燥器304中。因此，造粒塔302和冷凍干燥器304的生產(chǎn)率可各自在一定程度上脫離，包括在因此適用的和/或可控制的傳送區(qū)段的情況下，在處理線內(nèi)可聯(lián)接處理裝置的(準)連續(xù)的和成批次的操作模式。傳送區(qū)段可配備或可不配備如圖5中所示的暫時的存儲器。諸如圖3中的區(qū)段308之類的傳送區(qū)段可簡單地被控制成通過保持分離器件336的封閉來“緩沖”造粒塔302的底部區(qū)域324中的冷凍丸。
[0135]本文中所描述的示例性實施方式意在說明根據(jù)本發(fā)明的處理線概念的靈活性。例如，通過將處理裝置每個具體地適應為用于在封閉條件下操作，并且永久地將這些裝置與同樣適應為用于保護無菌和/或保持密封的傳送區(qū)段互連，提供端對端的密封條件，避免了使用一個或更多個用于實現(xiàn)封閉條件的隔離器的必要性。根據(jù)本發(fā)明的處理線可在非無菌的環(huán)境中操作以生產(chǎn)無菌產(chǎn)品。這使得在分析需求與相關聯(lián)的成本方面具有具有的優(yōu)點。另外，優(yōu)選的實施方式避免了在通常的使用多個隔離器的處理線中感受到的在橋接各個隔離器之間的接口的同時處理產(chǎn)品期間引起的困難。根據(jù)本發(fā)明的處理線因此并不受可利用的隔離器尺寸的限制，并且原理上在適用于在封閉條件下操作的處理線上不存在尺寸限制。本發(fā)明設想通過避免使用多個昂貴的隔離器的必要性，能夠在典型的完全符合GMP、GLP (優(yōu)良實驗室條規(guī)范、和/或GCP (優(yōu)良臨床試驗規(guī)范)和國際等效物、制造處理和操作方面的情況下相當程度地減小成本。
[0136]在這些或其它實施方式中，盡管發(fā)明性處理線概念提供了一體的系統(tǒng)，例如，在端對端封閉條件的意義上，諸如造粒塔(或其它噴射室裝置)和冷凍干燥器之類的處理裝置清楚地保持為彼此分離并且通過互連的傳送區(qū)段的功能也能夠操作上分離。如此，避免了其中整個操作在單獨的具體地適用的裝置內(nèi)的高度一體化系統(tǒng)的缺點。將多個處理裝置保持為分開的單元允許對每個處理裝置在其具體的功能方面進行單獨地優(yōu)化。例如，根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，可設想到的是包括具有旋轉(zhuǎn)筒體的冷凍干燥器的處理線提供了與常規(guī)方法相比更短的干燥時間。在另外實施方式中，諸如造粒塔和/或冷凍干燥器之類的處理裝置的單獨優(yōu)化允許單獨優(yōu)化應用的冷卻機構。如在示例中所示，能夠提供無需諸如液體/氣體氮(混合物)之類的無菌的冷卻介質(zhì)的處理線,這對應地減少了生產(chǎn)成本。由于本發(fā)明概念可適用于散裝生產(chǎn)，因而處理線無需適應為諸如IBC或小瓶之類的任何具體的接收器，在另一示例中，無需用于在小瓶中干燥的特定的塞子。如果需要，處理線可適用于具體的接收器，但這可能僅涉及與卸除有關的裝置，例如，處理線的卸料站。
[0137]源自根據(jù)本發(fā)明適應的處理線的產(chǎn)品可實際上包括液體或可流動漿料狀態(tài)的同樣適于常規(guī)(例如，擱架式)冷凍干燥處理，的任何配方，例如，單克隆抗體、基于蛋白質(zhì)的AP1、基于DNA的AP1、細胞/組織物質(zhì)、疫苗、用于口服固體藥劑形式的諸如具有低的溶解度/生物利用率的AP1、可快速分散的口服固體劑形式的如0DT，口服地可分散的片劑、棒填充適應體等，以及精細化學和食品工業(yè)中的各種產(chǎn)品?？傮w上，用于造粒的適當?shù)目闪鲃硬牧习ǚ睦鋬龈稍镞^程(例如，一經(jīng)冷凍干燥即增大的穩(wěn)定性)的利益的成分。
[0138]本發(fā)明允許散裝地/按批地生成，例如，經(jīng)無菌冷凍干燥的、一致的標準化的顆粒，例如微丸。所產(chǎn)生的產(chǎn)品可以是自由流動的、無塵的且同質(zhì)的。這種產(chǎn)品具有良好的處理特性，并且能夠與其它成分容易地組合，其中，所述成分在液體狀態(tài)下是不相容的或者僅穩(wěn)定較短的時間段，并因而不適合于常規(guī)的冷凍干燥。某些處理線可因而提供用于將填充處理和前期干燥處理分開的基礎，即，按需求填充變得實際上可行。散裝的相對地費時的制造可易于執(zhí)行，即使API的劑量仍需要被限定。不同的填充成分/水平可在無需另一的液體成分、噴灑、干燥和隨后的填充的情況下容易地實現(xiàn)。進入市場的時間可對應地減小。
[0139]具體地，可優(yōu)化各種產(chǎn)品的穩(wěn)定性(例如，包括但不限于含有或不含有佐劑的單一的或多變的疫苗)。常規(guī)地，已知的是冷凍干燥被執(zhí)行為在藥品工業(yè)中的最后的步驟，其通常緊接著的是將產(chǎn)品填充入小瓶中、注射器中或較大的容器中。干燥的產(chǎn)品在其使用之前必須被再水化。顆粒形式的冷凍干燥，特別地微丸形式的冷凍干燥允許例如，經(jīng)干燥的疫苗產(chǎn)品的類似的穩(wěn)定作用，如僅單獨用于冷凍干燥已知的，或其可提高對于存儲的穩(wěn)定性。散裝的冷凍干燥(例如，疫苗或精細化學微丸)提供了與常規(guī)冷凍干燥相比較的多個優(yōu)點；例如，但不限于下述:其允許在填充以前經(jīng)干燥的產(chǎn)品的混合，其允許在填充以前滴定度的調(diào)整，其允許在任何產(chǎn)品之間的相互作用的最小化，使得僅在再水化之后發(fā)生產(chǎn)品的相互作用，并且其在許多方面允許穩(wěn)定性方面的改進。
[0140]實際上，需被散裝冷凍干燥的產(chǎn)品可源于含有液體，例如，與佐劑一起的抗原，抗原與佐劑的分開的干燥(在分開的生產(chǎn)運行中，這然而能夠在根據(jù)本發(fā)明的相同的處理線上執(zhí)行)，隨后在填充以前將兩種成分混合或按順序填充。換言之，通過例如產(chǎn)生抗原和佐劑的分開的微丸可提高穩(wěn)定性?？蓪τ诿總€抗原和佐劑獨立地優(yōu)化穩(wěn)定配方?？乖妥魟┑奈⑼杩呻S后填充入最終的接收器中，或可在填充入接收器中之前被混合。分開的固體狀態(tài)允許避免通過儲存(甚至在較高的溫度下)抗原和佐劑之間的相互作用。因此，可實現(xiàn)構型，其中，小瓶的內(nèi)含物比任何其它構型都更穩(wěn)定。成分之間的相互作用可被標準化，由于其僅在干燥物與諸如適當?shù)南♂寗?例如，水或緩沖鹽水)之類的一種或更多種補水劑相組合的再水化之后發(fā)生。
[0141]為了支持提供端對端滅菌和/或密封的永久地機械地一體化系統(tǒng)，附加地，設想了用于整個處理線的具體的清潔概念。在優(yōu)選的實施方式中，設置有經(jīng)由適當?shù)墓苈酚米靼ň€路的傳送區(qū)段的各種處理裝置的用于清潔/滅菌介質(zhì)的單個蒸汽產(chǎn)生器、或類似的產(chǎn)生器/貯存器。該清潔/滅菌系統(tǒng)可構造成為處理線的部分或為整個線執(zhí)行自動的CiP/SiP，這避免了需拆卸處理線和/或必須至少部分地手動地執(zhí)行的復雜的費時的清潔/滅菌處理的必要性。在某些實施方式中，不需要或完全避免了隔離器的清潔/滅菌。可執(zhí)行僅一部分的處理線路的清潔/滅菌，而同時線路的其它部分處于不同的操作模式下，所述不同的操作模式包括:以滿處理容量運行。常規(guī)地，高度一體化系統(tǒng)通常僅提供一次性清潔和/或滅菌整個系統(tǒng)的可能性。
[0142]因此，本發(fā)明的主題涉及用于制備一種以冷凍干燥顆粒的形式包括一個或更多個抗原的疫苗組合物的方法:
[0143]根據(jù)本發(fā)明的方法/過程對包括一種或更多種抗原的溶液散裝溶液進行冷凍干燥，以及
[0144]將獲得的冷凍干燥顆粒填充入接收器中。
[0145]本發(fā)明的另一方面涉及用于制備冷凍干燥的顆粒形式的含有包括一種或更多種抗原的疫苗組合物的佐劑的方法:
[0146]根據(jù)本發(fā)明的方法/過程，對包括佐劑和一種或更多種抗原的溶液散裝溶液進行冷凍干燥；以及
[0147]將所獲得的冷凍干燥顆粒填充到接收器中。
[0148]替代性地，當一種或更多種抗原和佐劑不在相同的溶液中時，用于制備含有疫苗組合物的佐劑的方法包括:
[0149]根據(jù)本發(fā)明的方法，單獨地冷凍干燥佐劑的散裝液體和包括一種或更多種抗原的溶液散裝溶液，
[0150]將所述一種或更多種的抗原的冷凍干燥顆粒與所述佐劑的冷凍干燥顆?；旌?，以及
[0151 ] 將混合的冷凍干燥顆粒填充入接收器中。
[0152]抗原的液體散裝溶液可包含例如，被殺死的減毒活病毒或病毒的抗原成分，所述病毒例如流感病毒、輪狀病毒、黃病毒(包括例如登革熱(DEN)病毒血清型1、2、3和4，日本腦炎(JE)病毒，黃熱病(YE)病毒和西尼羅河(WN)病毒以及嵌合黃病毒)、甲型和乙型肝炎病毒、狂犬病病毒?？乖囊后w散裝溶液也可包含被殺死的減毒活細菌或細菌的抗原成分，例如細菌蛋白質(zhì)或多糖抗原(綴合的或非綴合的)，例如來自b血清型流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、破傷風梭菌、白喉桿菌、百日咳桿菌、肉毒桿菌、艱難梭菌的細菌蛋白質(zhì)或多糖抗原。
[0153]包含一種或更多種抗原的液體散裝溶液是指抗原產(chǎn)生過程結束時獲得的組合物。根據(jù)抗原產(chǎn)生過程是否包括純化步驟，抗原的液體散裝溶液可以是純化的或未純化的抗原溶液。當所述液體散裝溶液包含幾種抗原時，所述抗原可來源于微生物的相同或不同物種。通常，抗原的液體散裝溶液包含緩沖劑和/或穩(wěn)定劑，其可以是:例如單糖，如甘露糖；寡糖，如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖；糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇或肌醇；或者兩種或更多種不同的這些上述穩(wěn)定劑的混合物，例如蔗糖和海藻糖的混合物。有利地，抗原的液體散裝溶液中單糖、寡糖、糖醇或其混合物的濃度范圍為2% (w/v)至所配制液體產(chǎn)品中的溶解度極限，更特別地，其范圍為5% (w/v)至40% (w/v)、5% (w/v)至20% (w/v)或20% (w/V)至40% (w/v)0特別地，包含這些穩(wěn)定劑的抗原的液體散裝溶液的組合物/組成特別在W02009/109550中示出，其主題通過參引并入本文中。
[0154]當疫苗組合物包含佐劑時，其可以是例如:
[0155]I)顆粒佐劑，例如:脂質(zhì)體特別是陽離子脂質(zhì)體(例如，DC-Cho I，參見例如US2006/0165717 ；DOTAP, DDAB 和 1，2- 二烷酰基 _sn_ 甘油基-3-乙基磷酸膽堿(EthylPC)脂質(zhì)體，參見US7，344，720)、脂質(zhì)或去污劑膠團或其它脂質(zhì)顆粒(例如來自CSL或來自Isconova的Iscomatrix、病毒顆粒和蛋白螺旋體(proteocochleates))、聚合物顆粒或微粒(例如，PLGA和PLA納米顆?；蛭⒘！CPP顆粒、藻酸鹽/殼聚糖顆粒)或可溶聚合物(例如P CP P、殼聚糖)、蛋白質(zhì)顆粒如腦膜炎奈瑟菌蛋白體、礦物凝膠(標準鋁佐劑:A100H、AlPO4 )、微?；蚣{米顆粒(例如Ca3 (PO4) 2)、聚合物/鋁納米雜化體(例如PMAA-PEG/A100H 和 PMAA_PEG/A1P04 納米顆粒)Ο/ff 乳液(例如來自 Novartis 的 MF59、來自 GlaxoSmithKline Biologicals 的 AS03)和 ff/Ο 乳液(例如來自 Seppic 的 ISA51 和ISA720，或如W02008/009309中所公開的)。例如，對于根據(jù)本發(fā)明的方法合適的佐劑乳液為TO2007/006939中所公開的佐劑乳液。
[0156]2)天然提取物,例如:阜角苷提取物QS21及其半合成衍生物如Avantogen開發(fā)的那些、細菌細胞壁提取物(例如Corixa/GSK開發(fā)的micobacterium (小細菌)細胞壁骨架，和micobaterium (小細菌)索狀因子及其合成衍生物,海藻糖二酶菌酸)。
[0157]3)Toll樣受體(TLP)的刺激物。特別是天然或合成TLR激動劑(例如刺激TLR2/1或TLR2/6異二聚體的合成脂肽、刺激TLR3的雙鏈RNA、刺激TLR4的LPS及其衍生物MPL、刺激TLR4的Ε6020和RC-529、刺激TLR5的鞭毛蛋白、刺激TLR7和/或TLR8的單鏈RNA和3Μ合成咪唑喹啉、刺激TLR9的CpG DNA)、天然或合成NOD激動劑(例如胞壁酰二肽)、天然或合成RIG激動劑(例如病毒核酸，并且特別是3’磷酸RNA)。
[0158]當佐劑與抗原的液體散裝溶液之間沒有相容性時，可將佐劑直接添加到溶液中?？乖妥魟┑囊后w散裝溶液可以是例如包含穩(wěn)定劑的吸附在鋁鹽(alun、磷酸鋁、氫氧化鋁)上的類毒素的液體散裝溶液，所述穩(wěn)定劑例如為甘露糖，寡糖如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖，糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇或肌醇，或者其混合物。這樣的組合物的示例特別在W02009/109550中示出，其主題通過參引并入本文中。
[0159]無佐劑的或加佐劑的疫苗組合物的冷凍干燥顆粒通常為具有平均直徑介于200 μ m與1500 μ m之間的直徑的球形顆粒的形式。此外，由于根據(jù)本發(fā)明的處理線已被設計用于在“封閉條件”下的顆粒的生產(chǎn)，因而能夠是無菌的，有利地，獲得的疫苗組合物的冷凍干燥顆粒是無菌的。
[0160]盡管已經(jīng)對本發(fā)明聯(lián)系其優(yōu)選的實施方式進行了描述，但需理解的是該描述僅出于說明性的目的。
[0161]本發(fā)明要求歐洲專利申請EPl 1008057.9-1266的優(yōu)先權，出于完整的目的，該申請的權利要求的主題內(nèi)容在以下列出:
[0162]1.一種用于在封閉條件下生產(chǎn)冷凍干燥顆粒的處理線，所述處理線包括至少以下獨立的裝置:
[0163]噴射室，所述噴射室用于液滴生成并且使液滴冷凍凝結以形成顆粒；以及
[0164]散裝冷凍干燥器(304)，所述散裝冷凍干燥器(304)用于冷凍干燥所述顆粒；其中[0165]設置有傳送區(qū)段，以便將產(chǎn)品從所述噴射室傳送至所述冷凍干燥器；以及
[0166]為了在端對端封閉條件下生產(chǎn)所述顆粒，所述裝置和所述傳送區(qū)段中的每一者獨立地適于封閉操作。
[0167]2.根據(jù)事項I所述的處理線，其中，所述傳送區(qū)段永久地互連兩個所述裝置以形成用于在端對端封閉條件下生產(chǎn)所述顆粒的一體的處理線。
[0168]3.根據(jù)事項2所述的處理線，其中，所述傳送區(qū)段包括下述器件:該器件用于操作性地將兩個連接的所述裝置彼此分離使得兩個所述裝置中的至少一者能夠在不影響所述處理線的完整性的情況下、以獨立于另一裝置的方式、在封閉條件下而操作。
[0169]4.根據(jù)前述事項中任一項所述的處理線，處理裝置和所述傳送區(qū)段中的至少一者包括限制壁，所述限制壁適于提供受限制的處理容積內(nèi)的預定的處理條件，所述限制壁適于將所述處理容積與所述處理裝置的環(huán)境彼此隔離。
[0170]5.根據(jù)前述事項中任一項所述的處理線，其中，處理裝置和所述傳送區(qū)段形成一體的處理線，該一體的處理線提供產(chǎn)品的無菌的端對端保護和/或產(chǎn)品的端對端密閉。
[0171]6.根據(jù)前述事項中任一項所述的處理線，其中，所述冷凍干燥器適于在封閉條件下進行獨立的操作，該獨立的操作包括顆粒冷凍干燥、所述冷凍干燥器的清潔和所述冷凍干燥器的滅菌中的至少一者。
[0172]7.根據(jù)前述事項中任一項所述的處理線，其中，一體的處理線包括作為另外裝置的產(chǎn)品處置裝置，所述產(chǎn)品處置裝置適于在封閉條件下將產(chǎn)品從所述處理線卸除、進行產(chǎn)品取樣和操縱產(chǎn)品中的至少一者。
[0173]8.根據(jù)前述事項中任一項所述的處理線，其中，所述噴射室包括用于使所述液滴冷凍凝結的至少一個溫度受控壁。
[0174]9.根據(jù)前述事項中任一項所述的處理線，其中，所述冷凍干燥器為真空冷凍干燥器。
[0175]10.根據(jù)前述事項中任一項所述的處理線，其中，所述冷凍干燥器包括用于接收所述顆粒的旋轉(zhuǎn)筒體。
[0176]11.根據(jù)前述事項中任一項所述的處理線，其中，所述處理線的一個或更多個傳送區(qū)段中的至少一者包括至少一個溫度受控壁。
[0177]12.根據(jù)前述事項中任一項所述的處理線，其中，整個所述處理線適于進行原地清潔“CiP”和/或原地滅菌“ SiP”。
[0178]13.一種用于通過根據(jù)前述權利要求中任一項所述的處理線來執(zhí)行的在封閉條件下生產(chǎn)冷凍干燥顆粒的方法，所述方法包括至少以下方法步驟:
[0179]在噴射室中生成液滴并且使所述液滴冷凍凝結以形成顆粒；
[0180]經(jīng)由傳送區(qū)段在封閉條件下將產(chǎn)品從所述噴射室傳送至冷凍干燥器；以及
[0181]在所述冷凍干燥器中對作為散貨的所述顆粒進行冷凍干燥，
[0182]其中，為了在端對端封閉條件下生產(chǎn)所述顆粒，裝置和所述傳送區(qū)段中的每一者在封閉條件下獨立地操作。
[0183]14.根據(jù)事項13所述的方法，其中，傳送至所述冷凍干燥器的產(chǎn)品傳送與所述噴射室中的液滴生成和冷凍凝結并行地執(zhí)行。
[0184]15.根據(jù)事項13和14中任一項所述的方法，包括操作性地將噴射室與冷凍干燥器分離以在分離的裝置中的一者中執(zhí)行CiP和/或SiP的步驟。
【權利要求】
1.一種用于在封閉條件下生產(chǎn)冷凍干燥顆粒的處理線，所述處理線包括至少以下獨立的裝置: 噴射室，所述噴射室用于液滴生成并且使液滴冷凍凝結以形成顆粒；以及 散裝冷凍干燥器，所述散裝冷凍干燥器用于冷凍干燥所述顆粒，所述冷凍干燥器包括用于接收所述顆粒的旋轉(zhuǎn)筒體；其中 設置有傳送區(qū)段，以便將產(chǎn)品從所述噴射室傳送至所述冷凍干燥器，以及 為了在端對端封閉條件下生產(chǎn)所述顆粒，所述裝置和所述傳送區(qū)段中的每一者獨立地適于進行保持待冷凍干燥的產(chǎn)品無菌和/或密閉的操作。
2.根據(jù)權利要求1所述的處理線，其中，所述傳送區(qū)段永久地互連兩個所述裝置以形成用于在端對端封閉條件下生產(chǎn)所述顆粒的一體的處理線。
3.根據(jù)權利要求2所述的處理線，其中，所述傳送區(qū)段包括下述器件:該器件用于操作性地將兩個連接的所述裝置彼此分離使得兩個所述裝置中的至少一者能夠在不影響所述處理線的完整性的情況下、以獨立于另一裝置的方式、在封閉條件下而操作。
4.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的處理線，處理裝置和所述傳送區(qū)段中的至少一者包括限制壁，所述限制壁適于提供受限制的處理容積內(nèi)的預定的處理條件，所述限制壁適于將所述處理容積與所述處理裝置的環(huán)境彼此隔離。
5.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的處理線，其中，處理裝置和所述傳送區(qū)段形成一體的處理線，該一體的處理 線提供產(chǎn)品的無菌的端對端保護和/或產(chǎn)品的端對端密閉。
6.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的處理線，其中，所述冷凍干燥器適于在封閉條件下進行獨立的操作，該獨立的操作包括顆粒冷凍干燥、所述冷凍干燥器的清潔和所述冷凍干燥器的滅菌中的至少一者。
7.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的處理線，其中，一體的處理線包括作為另外裝置的產(chǎn)品處置裝置，所述產(chǎn)品處置裝置適于在封閉條件下將產(chǎn)品從所述處理線卸除、進行產(chǎn)品取樣和操縱產(chǎn)品中的至少一者。
8.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的處理線，其中，所述噴射室包括用于使所述液滴冷凍凝結的至少一個溫度受控壁。
9.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的處理線，其中，所述冷凍干燥器為真空冷凍干燥器。
10.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的處理線，其中，所述處理線的一個或更多個傳送區(qū)段中的至少一者包括至少一個溫度受控壁。
11.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的處理線，其中，整個所述處理線適于進行原地清潔“CiP”和/或原地滅菌“SiP”。
12.一種用于通過根據(jù)前述權利要求中任一項所述的處理線來執(zhí)行的在封閉條件下生產(chǎn)冷凍干燥顆粒的方法，所述方法包括至少以下方法步驟: 在噴射室中生成液滴并且使所述液滴冷凍凝結以形成顆粒； 經(jīng)由傳送區(qū)段在封閉條件下將產(chǎn)品從所述噴射室傳送至冷凍干燥器；以及 在所述冷凍干燥器中對作為散貨的所述顆粒進行冷凍干燥，所述冷凍干燥器包括用于接收所述顆粒的旋轉(zhuǎn)筒體； 其中，為了在端對端封閉條件下生產(chǎn)所述顆粒，裝置和所述傳送區(qū)段中的每一者在保持待冷凍干燥的產(chǎn)品無菌和/或保持密閉的操作下獨立地操作。
13.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中，傳送至所述冷凍干燥器的產(chǎn)品傳送與所述噴射室中的液滴生成和冷凍凝結并行地執(zhí)行。
14.根據(jù)權利要求12或13中任一項所述的方法，包括操作性地將噴射室與冷凍干燥器分離以在分離的裝置中的一者中執(zhí)行CiP和/或SiP的步驟。
15.一種用于制備呈冷凍干燥顆粒形式的包括一種或更多種抗原的疫苗組合物的方法，包括: 根據(jù)權利要求1至14中所描述的處理線對包括所述一種或更多種抗原的液體散裝溶液進行冷凍干燥；以及 將所獲得的冷凍干燥顆粒填充至接收器中。
16.一種用于制備呈冷凍干燥顆粒形式的包括一種或更多種抗原的含佐劑的疫苗組合物的方法，包括: a.根據(jù)權利要求1至14中所描述的處理線對包括所述佐劑和所述一種或更多種抗原的液體散裝溶液進行冷凍干燥，以及 b.將所獲得的冷凍干燥顆粒填充至接收器中； 或替代性地，當a)中的所述液體散裝溶液不包括所述佐劑時， c.根據(jù)權利要求1至14中所描述的處理線，獨立地對所述佐劑的散裝液體和包括所述一種或更多種抗原的液體散裝溶液進行冷凍干燥； d.將所述一種或更多種抗原的冷凍干燥顆粒與所述佐劑的冷凍干燥顆?；旌?，以及 e.將冷凍干燥顆粒的混合物填充至接收器中。
17.根據(jù)權利要求15或16所述的方法，其中，所述處理線的所有步驟均在無菌條件下執(zhí)行。
18.根據(jù)權利要求15至17所述的方法，其中，所述冷凍干燥顆粒是無菌的。
19.一種通過根據(jù)權利要求12至18中任一項所述的方法獲得的呈冷凍干燥顆粒形式的疫苗組合物。
【文檔編號】A61K9/16GK103917841SQ201280049533
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年10月4日 優(yōu)先權日:2011年10月5日
【發(fā)明者】伯恩哈德·盧伊, 馬蒂亞斯·普利茨科, 曼弗雷德·施特魯施卡 申請人:賽諾菲巴斯德有限公司