新的軟rock抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新激酶抑制劑，更具體而言是ROCK抑制劑，包含這類抑制劑的組合物，特別是藥物，以及所述抑制劑在治療和預(yù)防疾病方面的用途。具體而言，本發(fā)明涉及新ROCK抑制劑，包含這類抑制劑的組合物，特別是藥物，以及所述抑制劑在治療和預(yù)防疾病方面的用途。另外，本發(fā)明涉及治療方法和所述化合物在藥物制備中的用途，所述藥物應(yīng)用于許多治療適應(yīng)癥，包括性功能障礙、炎性疾病和眼疾病
【專利說明】新的軟ROCK抑制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新激酶抑制劑，更具體而言是ROCK抑制劑，包含這類抑制劑的組合物，特別是藥物，以及所述抑制劑在治療和預(yù)防疾病方面的用途。具體而言，本發(fā)明涉及新ROCK抑制劑，包含這類抑制劑的組合物，特別是藥物，以及所述抑制劑在治療和預(yù)防疾病方面的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶ROCK在人體內(nèi)由兩種同種型ROCK I及ROCK II組成。ROCK I在18號染色體編碼，而ROCK II (也稱為Rho-激酶)則位于12號染色體。兩者均具有接近160kDa的分子量。它們具有65%的總同源性，在它們的激酶結(jié)構(gòu)域具有95%的同源性。盡管它們的序列很相似，但組織分布卻各有不同。ROCK I最高水平的表達(dá)可從心臟、肺和骨骼組織觀察到，而ROCK II則主要在大腦表達(dá)。最近的數(shù)據(jù)顯示這兩種同種型有部分的功能豐余性，ROCK I更多地牽涉免疫學(xué)事件，而ROCK II則牽涉平滑肌功能。術(shù)語ROCK表示 ROCK I (R0K- β、pl60R0CK 或 Rho-激酶 β 和 ROCK II (ROCK- α 或 Rho-激酶 α )。
[0003]ROCK活性已被證明由GTPase RhoA增強(qiáng)，所述GTPase RhoA是Rho (Ras同源物)GTP結(jié)合蛋白的一個成員?；钚孕虶TP結(jié)合態(tài)的RhoA與位于自抑制羧基末端環(huán)的ROCK的Rho-結(jié)合域(RBD)相互作用。在結(jié)合后，ROCK負(fù)性調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域及激酶結(jié)構(gòu)域之間的相互作用被破壞。這個過程使得激酶獲取完全處于活性狀態(tài)的開放構(gòu)象。該開放構(gòu)象也由脂質(zhì)活化劑(例如花生四烯酸)與激酶羧基末端結(jié)構(gòu)域的PH結(jié)構(gòu)域的結(jié)合所致。也描述了細(xì)胞凋亡過程中的另一個激活機(jī)制，并涉及經(jīng)胱天蛋白酶-3和_2(或粒酶B)分別對ROCK I及II進(jìn)行的羧基端裂解。
[0004]ROCK在各種細(xì)胞功能中起到重要作用，例如平滑肌收縮、肌動蛋白細(xì)胞骨架組構(gòu)、血小板活化、肌球蛋白磷酸酶細(xì)胞粘附的下調(diào)、主動脈平滑肌細(xì)胞的遷移、增生、存活及凝血酶誘導(dǎo)反應(yīng)、心肌細(xì)胞肥大、支氣管`平滑肌收縮、平滑肌收縮及非肌肉細(xì)胞骨架重組、容量調(diào)控陰離子通道的激活、神經(jīng)突回縮、傷口愈合、細(xì)胞轉(zhuǎn)化和基因表達(dá)。ROCK也在涉及自身免疫和炎癥方面的許多信號途徑中發(fā)揮作用。ROCK已被證明在NF- K B的激活方面發(fā)揮作用，該NF- K B是一種導(dǎo)致TNF和其它炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的關(guān)鍵分子。據(jù)報告，ROCK抑制劑能對抗脂多糖(LPS)刺激的THP-1巨噬細(xì)胞中TNF-α和IL-6因子的產(chǎn)生。因此，ROCK抑制劑提供了有益的療法來治療自身免疫性疾病、炎性疾病及氧化性應(yīng)激。
[0005]綜上所述，ROCK是平滑肌細(xì)胞功能的主要調(diào)控點(diǎn)，并且是各種炎性細(xì)胞的炎癥過程以及許多患病器官的纖維化和重塑過程的關(guān)鍵信號傳遞組分。此外，ROCK已經(jīng)牽連到各種疾病和障礙，包括:眼疾?。粴獾兰膊?airway disease);心血管疾病和血管疾??；炎性疾??；神經(jīng)學(xué)疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；增殖性疾病(proliferative disease);腎疾??；性功能障礙；血液疾??；骨疾病；糖尿??；良性前列腺增生、移植排斥、肝病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、痙攣、高血壓、慢性阻塞性膀胱疾病、早產(chǎn)、感染、變態(tài)反應(yīng)、肥胖、胰腺疾病和AIDS。
[0006]如基因敲除模型和大量的學(xué)術(shù)研究所證實(shí)的，ROCK看起來是安全的靶標(biāo)。這些基因敲除小鼠的數(shù)據(jù)與法舒地爾(Fasudil)(用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣的適度有力ROCK抑制劑)的上市后監(jiān)測研究結(jié)合，表明ROCK是一個真正和顯著的藥物靶標(biāo)。
[0007]ROCK抑制劑可用作治療涉及ROCK途徑的障礙的治療性藥物。因此，我們極度需要開發(fā)一種可用于治療各種與ROCK激活相關(guān)的疾病或病癥的ROCK抑制劑，特別是考慮到目前這些疾病大多數(shù)都治療不足。一種非限制性實(shí)例是青光眼。
[0008]青光眼是一種神經(jīng)變性疾病，它是不可逆失明的第二大重要原因。該疾病的特征在于升高的眼內(nèi)壓(IOP)和進(jìn)行性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致不可逆的視野喪失。該疾病的當(dāng)前治療針對IOP的降低，所述IOP是青光眼的主要的、但并非唯一的危險因素。由于當(dāng)前治療只能控制且無法根治該疾病，并進(jìn)一步招致刺激性的、局部的和全身的副作用，因此需要改善的治療法。此外，其它的正面影響，諸如ROCK抑制劑的抗炎和神經(jīng)再生成分，是高度優(yōu)選的。參考ROCK抑制劑(諸如Y-27632)會造成細(xì)胞形態(tài)的改變及減少培養(yǎng)的人TM細(xì)胞的張力纖維、粘著斑和MLC磷酸化；它們舒張體外培養(yǎng)的人小梁網(wǎng)狀組織、舒張體外的人類Schlemm管道內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)局部應(yīng)用到動物身上將能顯著增加小梁流出，從而導(dǎo)致眼內(nèi)壓的大幅下降。
[0009]目前有幾種已知的ROCK抑制劑類型。當(dāng)前的重點(diǎn)是腫瘤和心血管疾病的應(yīng)用。迄今為止，ROCK抑制劑的優(yōu)異治療潛力僅僅得到有限程度的開發(fā)，原因是ROCK是有效且廣泛存在的生化調(diào)節(jié)劑，ROCK的全身性抑制導(dǎo)致被視為絕大多數(shù)疾病治療的副作用的強(qiáng)烈的生物效應(yīng)。實(shí)際上，ROCK抑制劑用于非心臟病學(xué)適應(yīng)癥的醫(yī)療用途受到ROCK在調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞收縮的強(qiáng)直階段(tonic phase)時關(guān)鍵作用的阻礙。全身性可得到的ROCK抑制劑會誘發(fā)血壓明顯下降。因此，我們對不同性質(zhì)的ROCK抑制劑有極高的需求。
[0010]為了通過調(diào)節(jié)平滑肌功能和/或炎癥過程和/或重塑展開疾病的針對性具體治療，我們高度期望ROCK抑制劑能靶向 目標(biāo)器官，以避免顯著量的藥物進(jìn)入其它器官。因此，局部應(yīng)用或外用是所期望的。通常情況下，局部應(yīng)用的藥物已經(jīng)用于治療呼吸道、眼睛、性功能障礙和皮膚疾患。此外，局部注射/滲入到病變組織進(jìn)一步擴(kuò)大局部應(yīng)用的ROCK抑制劑的潛在醫(yī)療用途。若特定的條件得到滿足，這些局部應(yīng)用能允許高濃度的藥物達(dá)到目標(biāo)組織。此外，將ROCK抑制劑并入到植入物和支架能進(jìn)一步擴(kuò)大局部治療心血管疾病的醫(yī)療應(yīng)用，這些疾病例如動脈粥樣硬化、冠心病及心臟衰竭。
[0011]盡管直接的局部應(yīng)用在醫(yī)療實(shí)踐中是被優(yōu)先考慮的，但進(jìn)入體循環(huán)的藥物水平卻令人關(guān)注。例如，通過吸入方式局部遞送來治療氣道疾病將構(gòu)成全身性暴露的風(fēng)險，這是因?yàn)橥ㄟ^肺部會令大量藥物進(jìn)入胃腸道和/或全身吸收。至于局部遞送的眼疾治療，也因角膜低滲透性、低流體容量、高效引流及眼瞼血管的存在導(dǎo)致大量藥物進(jìn)入胃腸道和/或體循環(huán)。而至于皮膚給藥、局部注射和植入性醫(yī)療器械則有滲漏進(jìn)體循環(huán)的嚴(yán)重危險。因此，除了局部應(yīng)用外，化合物最好具有能避免顯著全身性暴露的另外性質(zhì)。
[0012]軟藥(soft drug)是一旦進(jìn)入體循環(huán)就被滅活的生物活性化合物。該滅活能夠在肝臟中實(shí)現(xiàn)，但是優(yōu)選的滅活應(yīng)發(fā)生在血液中。這些化合物一旦被局部應(yīng)用到目標(biāo)組織/器官后，將在局部發(fā)揮它們的預(yù)期作用。在它們從該組織滲漏進(jìn)全身循環(huán)中的情況下，它們被很快速地滅活。因此，選擇的軟藥能在靶組織/器官中足夠穩(wěn)定以發(fā)揮所需的生物效應(yīng)，但能在血液中迅速降解成無生物活性的化合物。此外，非常優(yōu)選的是，選擇的軟藥能保留在其生物靶標(biāo)處。這個特性將限制每日應(yīng)用的次數(shù)，并高度期望減少藥物和代謝產(chǎn)物的總負(fù)載，此外也將顯著地提高患者依從性。
[0013]綜上所述，繼續(xù)需要設(shè)計和開發(fā)用于治療廣范圍的疾病狀態(tài)的軟ROCK抑制劑。本文描述的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療或減輕與ROCK激活相關(guān)的各種障礙或病癥的嚴(yán)重性。更具體地，本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于預(yù)防和/或治療至少一種涉及ROCK的疾病或障礙，例如與平滑肌細(xì)胞的功能、炎癥、纖維化、過度的細(xì)胞增殖、血管生成過度、高反應(yīng)性、屏障功能障礙(barrier dysfunction)、神經(jīng)變性和重塑有關(guān)的疾病。例如，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療如下的疾病和障礙:
[0014]-眼疾病或障礙:包括但不限于視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)病、青光眼和退行性視網(wǎng)膜疾病諸如黃斑變性、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變、色素性視網(wǎng)膜炎和炎癥性眼疾病(比如前葡萄膜炎、全葡萄膜炎、中葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、青光眼過濾手術(shù)失敗、干眼、變應(yīng)性結(jié)膜炎、后囊渾濁化、角膜疾病(比如但不限于富克斯?fàn)I養(yǎng)不良和角膜炎)，角膜傷口愈合異常和眼睛疼痛。
[0015]-氣道疾??；包括但不限于肺纖維化、肺氣腫、慢性支氣管炎、哮喘、纖維化、肺炎、囊性纖維性、慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎和鼻炎和呼吸窘迫綜合征。
[0016]-喉、鼻和耳疾病:包括但不限于鼻竇問題(sinusproblem)、聽力問題、牙痛、扁桃體炎、潰瘍和鼻炎。
[0017]-皮膚疾病:包括但不限于角化過度、角化不全、顆粒層增厚、棘層增厚、角化不良、棘細(xì)胞層水腫和潰瘍。
[0018]-腸道疾病:包括但不限于炎性腸病(IBD)、腸炎、胃腸炎、腸梗阻、回腸炎、闌尾炎及克羅恩病。
[0019]-心臟血管和血管疾病:包括但不僅限于肺動脈高壓和肺血管收縮。
[0020]-炎性疾病:包括但不僅限于接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎。
[0021]-神經(jīng)系統(tǒng)疾病:包括但不限于神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明化合物因此適用于預(yù)防各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)變性和刺激神經(jīng)再生。
[0022]-增殖性疾病:例如但不限于乳腺、結(jié)腸、腸、皮膚、頭和頸、神經(jīng)、子宮、腎、肺、卵巢、胰腺、前列腺或甲狀腺的癌癥；巨大淋巴結(jié)增生癥；肉瘤；惡性細(xì)胞瘤(malignoma)和黑色素瘤。
[0023]-腎疾病:包括但不限于腎纖維化或腎功能不全。
[0024]-性功能障礙:意在包括因缺陷型血管活性反應(yīng)造成的男性和女性性功能障礙。本發(fā)明的軟ROCK抑制劑也可用于治療由多種原因引起的性功能障礙。例如，在一個實(shí)施方案中，軟ROCK抑制劑可用于治療與性腺功能低下癥相關(guān)的性功能障礙，更具體地說，該性腺功能低下癥與雄激素水平的降低有關(guān)。在另一個實(shí)施方案中，軟ROCK抑制劑可用于治療與多種原因有關(guān)的性 功能障礙，這包括但不限于膀胱疾病、高血壓、糖尿病或盆腔手術(shù)。此外，軟ROCK抑制劑可用于治療由使用某些藥物引起的性功能障礙，例如用于治療高血壓、抑郁或焦慮的藥物。
[0025]-骨疾病:包括但不限于骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎。
[0026]-此外，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療，例如良性前列腺增生、移植排斥、痙攣、慢性阻塞性膀胱疾病和變態(tài)反應(yīng)等的疾病和障礙。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0027]我們已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本文所描述的化合物可作為ROCK的抑制劑，具體而言是作為軟ROCK抑制劑。本發(fā)明的化合物被很快速地轉(zhuǎn)化為功能上無活性的化合物，例如通過羧酸酯水解酶(EC3.1.1)比如膽堿酯酶或羧酸酯酶或者通過顯示假酯酶活性的血漿蛋白比如人類血清白蛋白來進(jìn)行。羧酸酯水解酶(EC3.1.1)代表一大組參與將羧酸酯降解為醇和羧酸的酶。所以，表現(xiàn)出該催化活性的酶對于軟激酶抑制劑的設(shè)計而言具有潛在利益。EC3.1.1包括下述子類:
[0028]EC3.1.1.1羧基酯酶；EC3.1.1.2芳基酯酶；EC3.1.1.3三?；视椭?EC3.1.1.4磷脂酶A2 ；EC3.1.1.5溶血磷脂酶；EC3.1.1.6乙?；ッ?；EC3.1.1.7乙酰膽堿酯酶；EC3.1.1.8膽堿酯酶；EC3.1.1.10托品酯酶；EC3.1.1.11果膠酯酶；EC3.1.1.13固醇酯酶；EC3.1.1.14葉綠素酶；EC3.1.1.15L-阿拉伯糖酸內(nèi)酯酶；EC3.1.1.17葡萄糖酸內(nèi)酯酶;EC3.1.1.19尿內(nèi)酯酶；EC3.1.1.20鞣酸酶；EC3.1.1.21視黃酰棕櫚酸酯酶；EC3.1.1.22羥基丁酸二聚體水解酶；EC3.1.1.23?；视椭?；EC3.1.1.243-氧代己二酸烯醇內(nèi)酯酶；EC3.1.1.251，4-內(nèi)酯酶；EC3.1.1.26半乳糖脂酶；EC3.1.1.274-吡哆醇內(nèi)酯酶；EC3.1.1.28酰基肉堿水解酶；EC3.1.1.29氨基?；?tRNA水解酶；EC3.1.1.30D-阿拉伯糖酸內(nèi)酯酶；EC3.1.1.316-磷酸葡萄糖酸內(nèi)酯酶；EC3.1.1.32磷脂酶Al ；EC3.1.1.336-乙?；咸烟敲撘阴；福籈C3.1.1.34脂蛋白脂肪酶；EC3.1.1.35二氫香豆素水解酶；EC3.1.1.36檸檬苦素-D-環(huán)-內(nèi)酯酶；EC3.1.1.37類固醇-內(nèi)酯酶；EC3.1.1.38三乙酸內(nèi)酯酶；EC3.1.1.39放線菌素內(nèi)酯酶；EC3.1.1.40苔色酸縮酚酸水解酶(orsellinate-depside hydrolase) ；EC3.1.1.41 頭抱菌素-C 脫乙酸基酶；EC3.1.1.42氯原酸水解酶;EC3.1.1.43 α -氨基酸酯酶；EC3.1.1.444-甲基草酰乙酸酯酶；EC3.1.1.45羧甲烯丁烯輕酸內(nèi)酯酶(carboxymethylenebutenolidase) ；EC3.1.1.46 脫氧朽1 檬酸A-環(huán)-內(nèi)酯酶；EC3.1.1.471-烷基-2-乙?；视土姿崮憠A酯酶；EC3.1.1.48鐮孢氨酸-C鳥氨酸酯酶;EC3.1.1.49芥子堿酯酶；EC3.1.1.50蠟酯水解酶；EC3.1.1.51佛波醇-二酯水解酶；EC3.1.1.52磷脂酰肌醇脫酰酶；EC3.1.1.53唾液酸O-乙酰基酯酶；EC3.1.1.54乙酰氧基丁炔基雙噻吩脫乙?；福籈C3.1.1.55乙?；畻钏崦撘阴；?；EC3.1.1.56乙酸甲基傘形酯脫乙酰基酶;EC3.1.1.572-吡喃酮-4，6- 二羧酸酯內(nèi)酯酶；EC3.1.1.58N-乙?；肴樘前被厶敲撘阴；?；EC3.1.1.59保幼激素酯酶；EC3.1.1.60雙(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯酯酶；EC3.1.1.61蛋白-谷氨酸甲基酯酶；EC3.1.1.6311-順式-視黃基-棕櫚酸水解酶；EC3.1.1.64全反式-視黃基-棕櫚酸水解酶；EC3.1.1.65L-鼠李糖-1，4-內(nèi)酯酶；EC3.1.1.665-(3，4-二乙酰氧基丁-1-炔基)-2，2’-二噻吩脫乙?；?；EC3.1.1.67脂肪-?；?乙基-酯合酶；EC3.1.1.68木糖(xylono) -1, 4-內(nèi)酯酶;EC3.1.1.70西曲酸酯芐基酯酶；EC3.1.1.71乙?；榛视鸵阴；饷?；EC3.1.1.72乙酰基木聚糖酯酶;EC3.1.1.73阿魏酸酯酶；EC3.1.1.74角質(zhì)酶；EC3.1.1.75聚(3-羥基丁酸酯)解聚酶；EC3.1.1.76聚(3-羥基辛烷酸酯)解聚酶；EC3.1.1.77?；趸；饷?；EC3.1.1.78聚腦胺-醛酯酶；EC3.1.1.79激素敏感的脂肪酶；EC3.1.1.80乙?；⒘x馬林酯酶;EC3.1.1.81群體淬滅性的N-?；?高絲氨酸內(nèi)酯酶；EC3.1.1.82脫鎂葉綠甲酯酸酶(pheophorbidase) ；EC3.1.1.83單職ε -內(nèi)酯水解酶；EC3.1.1.84可卡因酯酶；EC3.1.1.85甘露糖基甘油酸酯水解酶。
[0029]膽堿酯酶是主要因其在神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的降解中的角色而已知的酶。乙酰膽堿酯酶(EC3.1.1.7)也稱為膽堿酯酶I，真膽堿酯酶，RBC膽堿酯酶，紅細(xì)胞膽堿酯酶或乙酰膽堿乙?；饷?。如其別名中的某些所示，乙酰膽堿酯酶不僅存在于腦，但也存在于血液的紅細(xì)胞部分中。除了其對乙酰膽堿的作用之外，乙酰膽堿酯酶還水解各種乙酸酯，以及催化轉(zhuǎn)乙酰作用。乙酰膽堿酯酶通常顯示對短酸鏈底物的優(yōu)選，如乙酰膽堿的乙?；６□Ｄ憠A酯酶(EC3.1.1.8)也稱為苯甲?；憠A酯酶，膽堿酯酶II，非特異性膽堿酯酶，假膽堿酯酶，血漿膽堿酯酶或?；憠A酰基水解酶，雖然主要存在于肝中，丁酰膽堿酯酶也存在于血漿中。如其別名中的某些所示，其特異性弱于乙酰膽堿酯酶且一般以比乙酰膽堿酯酶更快的速率進(jìn)行較大酸鏈(比如丁酰膽堿的丁酰基或苯甲?；憠A的苯甲酰基)的水解。除了其對乙酰膽堿的作用之外，丁酰膽堿酯酶還已知參與幾種酯類藥物比如普魯卡因的代謝。
[0030]羧基酯酶(CES)代表多基因家族且顯示普遍存在的表達(dá)特征，在肝、腸和肺中具有高水平。羧基酯酶中的多數(shù)能夠分類為羧基酯酶I(CESl)或羧基酯酶2(CES2)家族中。有趣的是，這些不同的CES家族顯示組織分布和底物特異性的差異。人類CESl廣泛分布于許多組織當(dāng)中，但是在腸中以低水平存在。CESl優(yōu)先水解具有相對小的醇基團(tuán)和較大的酸基團(tuán)的酯。作為典型實(shí)例，hCESl優(yōu)先催化可卡因甲基酯的水解。人類CES2主要存在于腸、肝和腎中。CES2優(yōu)先水解具有較小醇基團(tuán)和較大酸基團(tuán)的酯。作為典型實(shí)例，人類CES2催化可卡因苯甲?；サ乃?。CES酶的又一有意義現(xiàn)象是缺少在人血漿中的羧基酯酶活性?？傊?，羧基酯酶能夠在含酯藥物和異生物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化中扮演主要角色。
[0031]對氧磷酶I (PONl)也稱為芳基酯酶(EC3.1.1.2)或A酯酶。PONl是一種Ca2+依賴性的血清類A酯酶，它在肝臟中合成及在血液中分泌，并與高密度脂蛋白(HDLs)獨(dú)占性結(jié)合。此外，它能夠裂解包含有機(jī)磷酸酯、芳基酯、內(nèi)酯和環(huán)狀碳酸酯的獨(dú)特底物子集。因此，可以選擇本發(fā)明化合物(在下文中通常由式I表示)的R2取代基，以包括選自芳基酯、內(nèi)酯和環(huán)狀碳酸酯(更具體地說是芳基酯和內(nèi)酯)的取代基。
[0032]人血清白蛋白(HSA)是血`漿的主要組分，占所有血漿蛋白的大約60%。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，HSA會催化諸如阿司匹林、肉桂?；溥颉⒁宜釋ο趸锦?、有機(jī)磷酸酯殺昆蟲劑、脂肪酸酯或煙堿樣酯等多種化合物的水解。除了它的主要反應(yīng)部位以外，HSA還表現(xiàn)出多種非特異性的催化位點(diǎn)。但是，這些部位的催化效率較低，且HSA經(jīng)常不被描述為真酯酶，而是被描述為假酯酶，盡管它的催化效率較低，但是因?yàn)樗谘獫{中的高濃度，HSA仍然可以在藥物-樣化合物的代謝中具有可度量的貢獻(xiàn)。
[0033]除非上下文另有規(guī)定，本文中使用的星號指示單價或二價基團(tuán)連接到其相關(guān)的結(jié)構(gòu)以及該基團(tuán)形成其一部分的結(jié)構(gòu)的那個點(diǎn)。
[0034]從第一方面來看，本發(fā)明提供式I的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物、鹽、水合物或溶劑化物，
[0035]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物、鹽、水合物或溶劑化物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，其中； R1選自包含下述的組:氫*，C^6烷基和C3_6環(huán)烷基；尤其是氧。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中； X是鹵素；尤其是氟；
Y是-NH-C (=0)-或-C (=0) -NH-； Z1，Z2和Z3各獨(dú)立地選自C，N，O和S ;尤其是選自C和N ;更尤其是Z1，Z2和Z3各自是C； R1選自包含下述的組:氫*，C^20烷基和C3_15環(huán)烷基；尤其是氧； R2選自包含下述的組:氫*，C^20烷基，鹵素和Cu烷氧基； R3選自CV2tl烷基，C3_20烯基，C3_20炔基，C3_15環(huán)烷基，芳基，雜芳基，和C3_19雜環(huán)基；其中所述Cu烷基，C3_20烯基，C3_20炔基，C3_15環(huán)烷基，芳基，雜芳基，和C3_19雜環(huán)基任選用選自下述的一個或多個取代基取代:鹵代，羥基，氧代，羰基，氨基，酰氨基，氰基，芳基，雜芳基，C3-15環(huán)烷基，C3_19雜環(huán)基，C^20烷基氣基，_.(Cu烷基)氣基，C1^0烷氧基，鹵代燒氧基，鹵代-Cu烷基，疏基，C1^0燒硫基，竣酸，酸基氣基，C1^0烷基酷，氣基甲酸鹽，氣基甲酸酯，硫酰氨基，脲，和磺酰氨基；和η是O或I ;尤其是η是I。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的式I化合物，其中；R2選自氫*，C1^0烷基和鹵素；尤其是選自氧，C^6烷基和鹵素；更尤其是選自氧，甲基和弗I。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的式I化合物，其中； R3選自CV2tl烷基，C3_20烯基，C3_20炔基和芳基；其中所述C1J烷基，C3_20烯基，C3_20炔基和芳基任選用選自下述的一個或多個取代基取代:鹵代，羥基，氧代，羰基，氨基，酰氨基，氰基，芳基，雜芳基，c3_15環(huán)烷基，C3_19雜環(huán)基，C1^20烷基氨基，二(Cu烷基)氨基，C1^20烷氧基，鹵代-Cu烷氧基，鹵代-Cu烷基，巰基，C1J烷硫基，羧酸，酰基氨基，CV2tl烷基酯，氨基甲酸鹽，氨基甲酸酯，硫酰氨基，脲和磺酰氨基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的式I化合物，其中應(yīng)用下述限制的一個或多個: X是鹵素；尤其是氟； Y是-C(=0)-NH-； Z1，Z2和Z3各獨(dú)立地選自C和N ;
Z1，Z2 和 Z3 是 C ; R1是氫； R2選自包含下述的組:氫，CV2tl烷基和鹵素；尤其是氫，C^6烷基和鹵素；更尤其是氫，甲基和氣；` R2是氫； R2是氟； R3選自CV2tl烷基，C3_20烯基，C3_20炔基，C3_15環(huán)烷基，芳基，雜芳基和C3_19雜環(huán)基；其中所述CV2tl烷基，C3_20烯基和C3_2(l炔基任選用選自下述的一個或多個取代基取代:鹵代，羥基，氧代，擬基，M基，酸M基，氛基，芳基，雜芳基，C3_15環(huán)烷基，C3_19雜環(huán)基，C^20烷基氣基，二(Cu烷基)氨基，C1^20烷氧基，鹵代-Cu烷氧基，鹵代-Cu烷基，巰基，C1J烷硫基，羧酸，酰基氨基，C1J烷基酯，氨基甲酸鹽，氨基甲酸酯，硫酰氨基，脲和磺酰氨基；尤其是R3選自Cu烷基，c3_20烯基，c3_20炔基，c3_15環(huán)烷基，芳基，雜芳基，和c3_19雜環(huán)基；其中所述C1J烷基任選用選自下述的一個或多個取代基取代:鹵代，羥基，氧代，羰基，氨基，酰氨基，氰基，芳基，雜芳基，c3_15環(huán)烷基，C3_19雜環(huán)基，C1^20烷基氨基，二(Cu烷基)氨基，C1^20烷氧基，鹵代-Cu烷氧基，鹵代烷基，疏基，C1^0燒硫基，竣酸，酸基氣基，C1^0烷基酷，氨基甲酸鹽，氨基甲酸酯，硫酰氨基，脲和磺酰氨基； R3選自C1J烷基，C3_20烯基，C3_20炔基和芳基；其中所述Cu烷基，C3_20烯基，C3_20炔基和芳基任選用選自下述的一個或多個取代基取代:鹵代，羥基，氧代，羰基，氨基，酰氨基，氰基，芳基，雜芳基，c3_15環(huán)烷基，C3_19雜環(huán)基，C1J烷基氨基，二(Cu烷基)氨基，C1^20烷氧基，鹵代-Cu烷氧基，鹵代-Cu烷基，巰基，C1^20烷硫基，羧酸，?；被?，CV2tl烷基酯，氨基甲酸鹽，氨基甲酸酯，硫酰氨基，脲和磺酰氨基；尤其是R3選自Cu烷基，C3_2(l烯基，C3_2(l炔基和芳基；其中所述C1J烷基任選用選自下述的一個或多個取代基取代:鹵代，羥基，氧代，羰基，氨基，酰氨基，氰基，芳基，雜芳基，c3_15環(huán)烷基，C3_19雜環(huán)基，C1^20烷基氨基，二(Cu烷基)氨基，C1J烷氧基，鹵代-Cu烷氧基，鹵代-Cu烷基，巰基，C1^20烷硫基，羧酸，?；被?，C1^20烷基酯，氨基甲酸鹽，氨基甲酸酯，硫酰氨基，脲和磺酰氨基； R3是Cu烷基，其任選用選自下述的取代基取代:鹵代，羥基，氧代，羰基，氨基，酰氨基，氰基，芳基，雜芳基，c3_15環(huán)烷基，C3_19雜環(huán)基，C1J烷基氨基，二(Cu烷基)氨基，C1^20烷氧基，鹵代-Cu烷氧基，鹵代烷基，疏基，C1^0燒硫基，竣酸，酸基氣基，C1^0烷基酷，氨基甲酸鹽，氨基甲酸酯，硫酰氨基，脲和磺酰氨基； R3的所述一個或多個可選取代基選自鹵代，羥基，硝基，氨基，氰基，芳基，雜芳基，C3_15環(huán)烷基，C3_19雜環(huán)基，C^20烷基氣基，_.(Cu烷基)氣基，C^20烷氧基和鹵代-Cu烷基；尤其是選自氰基，c3_15環(huán)烷基，C3_19雜環(huán)基，C1,烷氧基，二(C1,烷基)氨基，芳基和雜芳基；更尤其是選自氰基，c3_6環(huán)烷基，c3_6雜環(huán)基，Ch6烷氧基，二((V6烷基)氨基，芳基和雜芳基; R3的所述一個或多個可選取代基選自氰基，c3_6環(huán)烷基，吡咯烷基，四氫呋喃基，C1^6烷氧基，二(Cu烷基)氨基，苯基和吡啶基； η是1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，用作藥物。
8.組合物，包含如權(quán)利要求1至6中任一項所定義的化合物，用作人藥或獸藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，用于其中牽涉ROCK的疾病或障礙的預(yù)防和/或治療，所述疾病或障礙是比如與平滑肌細(xì)胞功能、炎癥、纖維化、過度的細(xì)胞增殖、血管生成過度、高反應(yīng)性、屏障功能障礙、神經(jīng)變性和重塑有關(guān)的疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，用于根據(jù)權(quán)利要求9的至少一種疾病或障礙的預(yù)防和/或治療，所述疾病或障礙選自包含下述的組:眼疾病；氣道疾?。谎屎怼⒈呛投膊?；腸?。恍难芗膊『脱芗膊。谎仔约膊。簧窠?jīng)學(xué)疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；增殖性疾??；腎病；性功能障礙；骨疾病；良性前列腺增生,移植排斥，痙攣，高血壓，慢性梗阻性膀胱疾病和變態(tài)反應(yīng)。
11.根據(jù)權(quán)利 要求1至6中任一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，用于根據(jù)權(quán)利要求9或10的眼疾病的預(yù)防和/或治療，所述眼疾病包括但不限于視網(wǎng)膜病變，視神經(jīng)病，青光眼和退行性視網(wǎng)膜疾病比如黃斑變性、色素性視網(wǎng)膜炎和炎性眼疾病(比如前葡萄膜炎、全葡萄膜炎、中葡萄膜炎和后葡萄膜炎)，神經(jīng)變性，角膜疾病(比如但不限于富克斯?fàn)I養(yǎng)不良和角膜炎)，角膜傷口愈合的異常和眼疼痛，和/或用于預(yù)防、治療和/或減輕與它們關(guān)聯(lián)的并發(fā)癥和/或癥狀。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求8的組合物的用途，用于抑制至少一種激酶的體外或體內(nèi)活性。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求8的組合物的用途，用作激酶抑制劑；尤其是用作ROCK抑制劑，例如用作ROCKI和/或ROCKII抑制劑；更尤其是用作軟ROCK抑制劑。
14.預(yù)防和/或治療選自包含下述的組的至少一種疾病或障礙的方法:眼疾??；氣道疾病；心血管疾病和血管疾??；炎性疾??；神經(jīng)學(xué)疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病:增殖性疾病?’腎疾?。恍怨δ苷系K；骨疾??；良性前列腺增生；移植排斥；疫攣；高血壓；慢性阻塞性膀胱疾??；和變態(tài)反應(yīng)；所述方法包括向有需要的受試者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求8的組合物。
【文檔編號】A61K31/44GK103874684SQ201280048515
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年8月31日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月31日
【發(fā)明者】J·阿蘭, S·波蘭德, A·P·J·布蘭, O·戴非爾特, D·雷森 申請人:阿瑪克姆股份有限公司