具有經(jīng)增強內(nèi)皮遷移特征的可植入醫(yī)療裝置及其制作方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示一種具有經(jīng)增強內(nèi)皮遷移特征的可植入醫(yī)療裝置，其大體包括：結(jié)構(gòu)部件，其包含具有通過第三表面區(qū)域互連的前緣及后緣的橫截面，所述前緣包含呈大體曲線橫截面的第二表面區(qū)域，且所述后緣包含呈大體曲線橫截面的第四表面區(qū)域，借此所述第二表面區(qū)域上方的流體流動在于所述第二表面區(qū)域中不具有渦流區(qū)域的情況下在所述第二表面區(qū)域處產(chǎn)生剪切應力。
【專利說明】具有經(jīng)增強內(nèi)皮遷移特征的可植入醫(yī)療裝置及其制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】【背景技術(shù)】
[0001]本發(fā)明一般來說涉及可植入醫(yī)療裝置，且更明確地說涉及控制適合于制作可植入醫(yī)療裝置的可植入生物兼容材料的表面性質(zhì)。
[0002]可植入醫(yī)療裝置由就其在體內(nèi)引發(fā)的生物響應來說次優(yōu)的材料制作而成。用以制作可植入裝置的許多常規(guī)材料(例如鈦、聚四氟乙烯、硅酮、碳纖維及聚酯)由于其強度及生理惰性特性而被使用。然而，到這些材料上的組織整合通常為緩慢且不充分的。特定材料(例如硅酮及聚酯)引發(fā)顯著炎癥(驅(qū)使合成材料的纖維包裹的異物響應)。纖維包裹可對植入物具有顯著不利影響。此外，常規(guī)生物材料已證實在引發(fā)使完整裝置整合到人體中所必需的充分愈合響應上不充分。舉例來說，在接觸血液的裝置(例如支架及血管移植物)中，修改此些裝置以促進內(nèi)皮細胞粘著的嘗試可具有使所述裝置更易形成血栓的伴隨效應。仍需要一種在植入時刺激內(nèi)皮增殖及移動以便在醫(yī)療裝置上方形成內(nèi)皮層的醫(yī)療裝置。此外，仍需要一種制作此醫(yī)療裝置的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]在一個實施例中，一種具有經(jīng)增強內(nèi)皮遷移特征的可植入醫(yī)療裝置包括:結(jié)構(gòu)部件，其包含具有通過第三表面區(qū)域互連的前緣及后緣的橫截面，所述前緣包含呈大體曲線橫截面的第二表面區(qū)域，且所述后緣包含呈大體曲線橫截面的第四表面區(qū)域，借此所述第二表面區(qū)域上方的流體流動在于所述第二表面區(qū)域中不具有渦流區(qū)域的情況下在所述第二表面區(qū)域處產(chǎn)生剪切應力。在另一實施例中，可植入生物兼容材料包含多個幾何功能特征。在一個實施例中，所述可植入生物兼容材料包含安置于所述結(jié)構(gòu)部件的所述后緣、所述前緣及所述表面區(qū)域中的至少一者上的多個凹槽。
[0004]在另一實施例中，一種形成具有經(jīng)增強內(nèi)皮遷移特征的可植入醫(yī)療裝置的方法包括:形成包含通過第三表面區(qū)域互連的前緣及后緣的結(jié)構(gòu)部件，所述前緣包含呈大體曲線橫截面的第二表面區(qū)域，且所述后緣包含呈大體曲線橫截面的第四表面區(qū)域，借此所述第二表面區(qū)域上方的流體流動在于所述第二表面區(qū)域中不具有渦流區(qū)域的情況下在所述第二表面區(qū)域處產(chǎn)生剪切應力。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0005]圖1是在可植入材料的表面上包含均勻分布的升高的幾何生理功能特征的實施例的透視圖。
[0006]圖2是圖1的沿線2-2的橫截面圖。
[0007]圖3是在可植入材料的表面上包含均勻分布的在化學上界定的幾何生理功能特征的實施例的透視圖。
[0008]圖4是圖3的沿線4-4的橫截面圖。[0009]圖5A到是一實施例的橫截面圖解視圖，a到d的組合表示用以制作具有升高的幾何生理功能特征的發(fā)明性可植入材料的步驟。
[0010]圖6A到6D是一實施例的橫截面圖解視圖，a到d的組合表示用以制作具有在化學上界定的幾何生理功能特征的發(fā)明性可植入材料的步驟。
[0011]圖7A到7B是一個實施例的橫截面圖解視圖；圖7C是一個實施例的俯視圖；及圖7D到7E是制作可植入材料的一個實施例的橫截面圖解視圖。
[0012]圖8A到8D是一個實施例的橫截面圖解視圖。
[0013]圖9A到9B是一個實施例的橫截面圖解視圖。
[0014]圖10是具有包含可植入醫(yī)療裝置的動脈壁的動脈的橫截面圖。
[0015]圖11是根據(jù)一個實施例的來自可植入醫(yī)療裝置的圖10中的圈出的11的放大橫截面圖。
[0016]圖12A是具有大體圓角矩形橫截面的結(jié)構(gòu)部件的一個實施的橫截面圖；圖12B是具有大體六邊形橫截面的結(jié)構(gòu)部件的一個實施例的橫截面圖；及圖12C到12D是完全缺乏渦流區(qū)域的結(jié)構(gòu)部件的一個實施例的橫截面圖。
[0017]圖13A是具有大體圓角矩形橫截面的結(jié)構(gòu)部件的后緣的一個實施例的橫截面圖；及圖13B到13C是具有經(jīng)修改橫截面的結(jié)構(gòu)部件206的后緣的一個實施例的橫截面圖。
[0018]圖14A是包含腔表面、前緣及后緣的結(jié)構(gòu)部件的一個實施例的透視圖；圖14B是包含其中或其上安置有若干凹槽的腔表面、前緣及后緣的結(jié)構(gòu)部件的一個實施例的透視圖。
[0019]圖15是包含主要·凹槽通路的結(jié)構(gòu)部件的一個實施例的透視圖。
[0020]圖16A到16B是在固定及姬姆薩染色之后到I X l_cm316L不銹鋼平面取樣片上的人動脈EC遷移的照片，其中整個片接著被放置到平行板流動室中且在4天內(nèi)經(jīng)受流體強加的動脈級剪切力(15達因/cm2)(如圖16A中所展示)及低剪切力(1.5達因/cm2)(如圖16B中所展示)(右側(cè)的壁應力)，且箭頭指示流動方向。
[0021]圖17是展示在以16達因/cm2的流動的情況下在4天之后被EC覆蓋的表面障礙物的總面積的百分比的圖表；其中EC經(jīng)生長以與充當障礙物的增加的厚度的所附著聚酯膜片在聚酯膜片上匯合；且星號指示與25 μ m相比在統(tǒng)計上的顯著差異。
[0022]圖18是用姬姆薩染色及200X放大率的在箭頭的方向上在不銹鋼上遷移的人動脈EC的照片；匯合人動脈EC被允許在7天內(nèi)在靜態(tài)培養(yǎng)條件的情況下從穩(wěn)固膠原凝膠遷移到經(jīng)植入lXl-cm平面不銹鋼取樣片上；遇到表面劃痕，細胞偏離以跟隨特征；且在場中間的三個細胞在單個劃痕上對準。
[0023]圖19是以200X放大率在均勻劃損的不銹鋼表面上遷移且用姬姆薩染色劑染色的人動脈EC的照片；細胞從匯合人動脈EC覆蓋的凝膠遷移到平面不銹鋼取樣片上，如先前所描述；且借助320顆粒碳化物砂紙形成平行劃痕圖案。
[0024]圖20是展示指示不銹鋼微制作表面上的每Him2EC的平均數(shù)的條的圖表，其中正方形界面凹槽從7 μ m到20 μ m寬；經(jīng)界定寬度的凹槽借助光刻工藝形成；具凹槽的不銹鋼I X Ι-cm取樣片被植入于經(jīng)內(nèi)皮化凝膠表面上，如下文所描述，且細胞被允許在7天內(nèi)在靜態(tài)培養(yǎng)條件的情況下遷移到表面上；控制指示平面表面；且具有15 μ m凹槽的表面具有顯著大的細胞群體?！揪唧w實施方式】
[0025]根據(jù)本文中所揭示的實施例，可通過將化學及/或物理化學活性幾何生理功能特征的圖案賦予到常規(guī)可植入材料(包含金屬及聚合物)的血液接觸表面上來增強完全內(nèi)皮化所述可植入材料的能力。發(fā)明性可植入裝置可由聚合物、預先存在的常規(guī)鍛造金屬材料(例如不銹鋼或鎳鈦諾海波管(hypotube))制作而成或可通過薄膜真空沉積技術(shù)制作。發(fā)明性可植入裝置可為血管內(nèi)支架、支架移植物、移植物、心臟瓣膜、靜脈瓣膜、過濾器、阻塞裝置、導尿管、骨植入物、可植入避孕用品、可植入抗腫瘤小球或小棒、分流器及補片或具有下文中將描述的任何構(gòu)造或由下文中將描述的任何材料制成的其它可植入醫(yī)療裝置。醫(yī)療裝置為打算供在診斷疾病或其它狀況中或在治愈、減輕、治療或預防疾病中使用或者打算影響人體的結(jié)構(gòu)或任何功能且不經(jīng)由人體內(nèi)或人體上的化學作用實現(xiàn)其主要既定目的中的任一者的儀器、裝置、植入物、體內(nèi)試劑或者其它類似或相關(guān)物品。類似地，也相信，用于制造血管內(nèi)支架的方法的實施例的改進適用于制造任何類型的血管內(nèi)醫(yī)療裝置、支架移植物、移植物、心臟瓣膜、靜脈瓣膜、過濾器、阻塞裝置、導尿管、骨植入物、可植入避孕用品、可植入抗腫瘤小球或小棒、分流器及補片、起搏器、用于任何類型的醫(yī)療裝置的醫(yī)療線或醫(yī)療管或者如下文中還將描述的其它可植入醫(yī)療裝置。起搏器(或人工起搏器，以便不與心臟的自然起搏點混淆)為使用通過接觸心肌的電極遞送的電脈沖來調(diào)節(jié)心臟的跳動的醫(yī)療裝置。電極可由管子或包含其上可需要內(nèi)皮化及凹槽的表面的其它材料覆蓋。
[0026]根據(jù)一個實施例，發(fā)明性可植入材料可為真空沉積的及通過基礎植入材料及化學及/或物理化學活性幾何生理功能特征中的任一者或兩者的真空沉積的所得裝置。真空沉積準許對許多材料特性及所得材料的性質(zhì)以及所形成裝置的較大控制。舉例來說，真空沉積準許對顆粒大小、顆粒相位、顆粒材料組合物、塊體材料組合物、表面形貌、機械性質(zhì)(例如在形狀記憶合金的情形中的轉(zhuǎn)變溫度)的控制。此外，真空沉積工藝將準許在不引入不利地影響材料及因此經(jīng)植入裝置的機械及/或生物性質(zhì)的大量污染物的情況下形成具有較大材料純度的裝置。真空沉積技術(shù)還幫助制作比通過常規(guī)冷加工技術(shù)制造的那些裝置更復雜的裝置。舉例來說，多層 結(jié)構(gòu)、復雜幾何配置、對材料公差(例如厚度或表面均勻性)的極精細控制全部為真空沉積處理的優(yōu)點。
[0027]在真空沉積技術(shù)中，將材料直接形成為所要幾何形狀(例如，平面、管狀等)。真空沉積工藝的普遍原理是采用已知為源材料的呈經(jīng)最小處理的形式(例如小球或厚箔)的材料并將其原子化。舉例來說，原子化可使用熱(此為物理氣相沉積中的情形)或使用碰撞過程的效應(如在濺鍍沉積的情形中)實施。在一些沉積形式中，形成通常由一個或一個以上原子組成的微粒的工藝(例如激光燒蝕)可替代原子化；每粒子原子的數(shù)目可成千或更多。接著，將源材料的原子或粒子沉積于襯底或心軸上以直接形成所要對象。在其它沉積技術(shù)中，引入到真空室中的周圍氣體(如，氣體源)與所沉積原子及/或粒子之間的化學反應為沉積工藝的一部分。所沉積材料包含由于固體源與氣體源的反應(例如在化學氣相沉積的情形中)而形成的化合物物種。在多數(shù)情形中，接著從襯底部分或完全地移除所沉積材料以形成所要產(chǎn)品。
[0028]金屬及/或假金屬膜的真空沉積準許緊密過程控制且膜可以規(guī)則同質(zhì)原子及分子分布圖案沿其流體接觸表面沉積。此避免表面組合物的顯著變化，從而形成可預測的氧化及有機吸附模式且具有與水、電解質(zhì)、蛋白質(zhì)及細胞的可預測的互相作用。明確地說，EC遷移由充當自然或經(jīng)植入細胞附著點的同質(zhì)分布的結(jié)合域支持以便促進不受阻的遷移及附著。
[0029]第二，除由單個金屬或金屬合金層制成的材料及裝置之外，發(fā)明性移植物還可由一層生物兼容材料或彼此上下疊置地形成為自支撐多層結(jié)構(gòu)的多層生物兼容材料構(gòu)成，這是因為多層結(jié)構(gòu)通常已知為增加片材料的機械強度或通過包含具有特殊性質(zhì)(例如超彈性、形狀記憶、輻射不透性、耐蝕性等)的層而提供特殊質(zhì)量。真空沉積技術(shù)的特殊優(yōu)點為可能沉積分層材料且因此可產(chǎn)生擁有異常質(zhì)量的膜(參見，H.霍萊克(Holleck)、V.希爾(Schier):用于抗磨損保護的多層PVD涂層(Multilayer PVD coatingsforwearprotection)，表面與涂層技術(shù)，卷76到77 (1995),第328頁到第336頁)。分層材料(例如上層結(jié)構(gòu)或多層)通常經(jīng)沉積以利用材料作為涂層的某一化學、電子或光學性質(zhì)；常見實例為光學透鏡上的抗反射涂層。多層還在薄膜制作領(lǐng)域中用來增加薄膜的機械性質(zhì)(具體來說，硬度及韌性)。
[0030]第三，發(fā)明性移植物的可能配置及應用的設計可能性極大地通過采用真空沉積技術(shù)實現(xiàn)。具體來說，真空沉積為幫助制作實質(zhì)上均勻的薄材料的附加技術(shù)，所述實質(zhì)上均勻的薄材料具有無法在具成本效益的情況下實現(xiàn)或在一些情形中根本無法通過采用常規(guī)鍛造制作技術(shù)實現(xiàn)的可能復雜的三維幾何形狀及結(jié)構(gòu)。常規(guī)鍛造金屬制作技術(shù)可需要熔煉、熱加工、冷加工、熱處理、高溫退火、析出退火、研磨、燒蝕、濕式蝕刻、干式蝕刻、切割及焊接。所有這些處理步驟具有包含以下各項的缺點:污染、材料性質(zhì)降級、最終可實現(xiàn)的配置、尺寸及公差、生物兼容性及成本。舉例來說，常規(guī)鍛造工藝不適于制作具有大于約20_的直徑的管，此些工藝也不適于制作具有帶子μ m公差的低到約I μ m的壁厚度的材料。
[0031]本文中所揭示的實施例利用在界定并分布于血液接觸表面上的化學或物理化學活性幾何生理功能特征之間發(fā)現(xiàn)的關(guān)系及可植入材料的血液接觸表面上方的增強的內(nèi)皮細胞結(jié)合、增殖及遷移。本文中所揭示的實施例涉及在細胞移動期間的病灶粘著點形成及已知為定著依賴性的充分確立的觀察:擴散細胞比非擴散細胞增殖較快。具有相對于在其上添加幾何生理功能特征的·表面的疏水性、親水性或表面能差的幾何生理功能特征的經(jīng)圖案化陣列的添加增強到幾何生理功能特征及在幾何生理功能特征之間以及跨越表面的內(nèi)皮細胞結(jié)合、增殖及遷移。
[0032]本文中所揭示的幾何生理功能特征可形成于一個或一個以上真空沉積的生物兼容材料層上、形成于其中或穿過其形成。在第一實施例中，所述一個或一個以上真空沉積的生物兼容材料層沉積于塊體材料層上。在第二實施例中，多個真空沉積的生物兼容材料層彼此上下疊置地沉積以形成自支撐多層結(jié)構(gòu)。第一及第二實施例中的每一者包含數(shù)個方面。在第一方面中，幾何生理功能特征可具有對應于真空沉積的材料的一個或一個以上層的厚度的非零厚度?；蛘?，在其它方面中，幾何生理功能特征可具有零厚度或大于真空沉積的材料的一個或一個以上層的厚度。
[0033]在厚度上低于約3 μ m,內(nèi)皮細胞與幾何生理功能特征之間的互相作用主要為化學及電化學的。還可采用具有大于3 μ m且高達約20 μ m的厚度的幾何生理功能特征，應理解，隨著幾何生理功能特征的厚度增加，在幾何生理功能特征與內(nèi)皮細胞之間存在減小的化學及/或電化學互相作用及增加的物理互相作用(形貌引導效應)。
[0034]另外，已發(fā)現(xiàn)，通過對經(jīng)氧化鈦或鈦合金表面采用UV輻射，表面鈦氧化物的光化學更改更改經(jīng)暴露鈦氧化物的疏水性且充當跨越鈦或鈦合金表面的內(nèi)皮細胞附著及增殖的親和結(jié)合及遷移點。在采用UV輻射的情況下，出于所有實際目的，鈦氧化物的光化學更改的區(qū)域的厚度為ομπι。因此，在本申請案的上下文內(nèi)，術(shù)語“幾何生理功能特征”打算包含物理部件及具有低到O μ m或Onm與1000nm之間的厚度的光化學更改的區(qū)域兩者。
[0035]在圖1中，圖解說明可植入材料10的展示具有所描述升高的幾何生理功能特征14的表面材料12的一部分。所述幾何生理功能特征從所述可植入材料的表面升高到介于從約Inm到約20 μ m之間的高度。優(yōu)選地,幾何生理功能特征14的高度介于從約Inm到約3μπι之間。幾何生理功能特征的形狀可為圓形、正方形、矩形、三角形、平行線、直線或曲線或者其任何組合。幾何生理功能特征中的每一者在特征寬度16或特征直徑(如果幾何生理功能特征為圓形)上優(yōu)選地為從約Inm到約75 μ m,且優(yōu)選地從約Inm到50 μ m。幾何生理功能特征中的每一者之間的間隙距離18可小于、約等于或大于特征寬度16，即，邊緣到邊緣在約Inm到約75 μ m之間。
[0036]圖2是沿圖1中的線2-2的橫截面圖。升高的幾何生理功能特征14中的一者展示為在可植入材料的表面12上。
[0037]在圖3中，鈦或鈦合金材料層20經(jīng)加熱以氧化且在材料20的表面上形成二氧化鈦。在一個實施例中，鈦或鈦合金材料層20沉積于自支撐多層結(jié)構(gòu)中的一個或一個以上真空沉積的材料層上方。在另一實施例中，鈦或鈦合金材料層20沉積于其上可沉積有一個或一個以上真空沉積的材料層的塊體材料上方。
[0038]幾何生理功能特征24通過穿過圖案掩模將材料層20暴露于UV而形成。UV輻射更改幾何生理功能特征24的區(qū)中的鈦氧化物，借此相對于材料20的材料層的周圍表面區(qū)22在化學上更改幾何生理功能特征24。幾何生理功能特征的形狀可為圓形、正方形、矩形、三角形、平行線、相交線或任何組合。幾何生理功能特征中的每一者在特征寬度16或特征直徑(如果幾何生理功能特征 為圓形)上為從約I納米到約75 μ m,且優(yōu)選地從約I納米到約50 μ m。幾何生理功能特征的每一組件之間的間隙距離28可小于、約等于或大于特征寬度26。
[0039]圖4是圖3的沿線4-4的橫截面圖。所描述幾何生理功能特征24由點線指示，所述點線指示幾何生理功能特征24在周圍表面22的同一水平面處。參考圖5A，其展示可植入材料46的具有表面42及44的一部分。參考圖5B，經(jīng)機械加工掩模48具有遍及可植入材料46的至少一個表面42的涂層圖案化的介于從約Inm到約75nm且優(yōu)選地從約Inm到50 μ m之間的經(jīng)界定大小的激光切割的孔40且緊密粘著到經(jīng)覆蓋表面42。參考圖5C，材料薄膜14通過薄膜沉積程序沉積到由掩模48中的如圖5B中所見的孔40界定的空間中。參考圖在沉積之后，掩模被移除以顯露跨越可植入材料46的至少一個表面42圖案化的幾何生理功能特征49。
[0040]如上文所描述，掩模中的孔的形狀可呈針對幾何生理功能特征所描述的形狀中的任一者，包含:圓形、正方形、矩形、三角形、平行線及相交線或其任何組合。在制造幾何生理功能特征的薄膜沉積實施例中，使幾何生理功能特征從可植入材料的表面升高。幾何生理功能特征的厚度基于掩模中的孔的厚度，所述厚度介于從約Inm到約20微米之間。優(yōu)選地，掩模中的孔的厚度介于從約Inm到約3微米之間。
[0041]可通過在可植入生物兼容材料的表面上真空沉積一或若干生物兼容材料層而向所述表面添加幾何生理功能特征的變化形式。在一個實施例中，所述所沉積材料層的幾何形狀界定幾何生理功能特征。舉例來說，可植入材料100具有表面104，如圖7A中所圖解說明。在一個實施例中，可植入生物兼容材料可包括形成為自支撐結(jié)構(gòu)的一個或一個以上真空沉積的材料層102,如展不第一層102a、第二層102b、第三層102c、第四層102d及第五層102e的圖7A所圖解說明。在另一實施例中，可植入生物兼容材料包含塊體材料(單獨塊體材料或由一個或一個以上真空沉積的生物兼容材料層102a到102e覆蓋的塊體材料)。圖解說明五個真空沉積的材料層102a到102e ;然而，可視需要或視情況包含任何數(shù)目個層。
[0042]一個或一個以上層102可視需要或視情況具有相同或不同的厚度。每一層可具有在從約I納米到約20微米、從約I納米到約10微米、從約I納米到約5微米或從約I納米到約3微米的范圍內(nèi)的厚度。變化厚度的交替層102可經(jīng)施加以便容納幾何生理功能特征。
[0043]在此實施例中，可通過添加一個或一個以上真空沉積的材料層102而向表面104添加幾何生理功能特征。舉例來說，參考圖7B到7E，在一個過程中，掩模106具有穿過其安置且遍及涂層圖案化的經(jīng)界定大小的孔108且緊密粘著到表面104的至少第一部分。舉例來說，可通過使用激光或如此項技術(shù)中已知的用于穿過一材料形成孔的其它方法穿過掩模106切割孔108，或者可如此項技術(shù)中可能已知將掩模106制作為包含孔108。孔108的厚度可介于約I納米到約20微米、從約I納米到約10微米、從約I納米到約5微米或從約1納米到約3微米之間。
[0044]如圖7C中所見或如在箭頭110的方向上觀看，孔108的形狀可展現(xiàn)針對幾何生理功能特征所描述的形狀中的任一者，包含:圓形、正方形、矩形、三角形、多邊形、六邊形、八邊形、橢圓形、平行線及相交線或其任何組合?？?08可具有在約I納米與約75微米之間、約I納米與約50微米之間、約I納米與約2000納米之間或約I納米與約200納米之間的范圍內(nèi)的寬度112或直徑112 (如果所述孔為圓形)。鄰近孔108可間隔開在從約I納米到約20微米、從約I納米到約10微米、從約I納米到約5微米或從約I納米到約3微米的范圍內(nèi)的距離D。距離D可小于、約等于或大于寬度112。在另一實施例(未展示)中，孔108中的每一者的寬度112及/或鄰近孔108之間的距離D可在大小上變化以形成孔108的經(jīng)圖案化陣列。
[0045]參考圖7D，材料層114通過真空沉積而沉積到由掩模106中的孔108界定的空間中。層114具有與掩模106的厚度基本上相同的厚度。在一些實施例中，掩模的厚度可跨越掩模106為變化的。在移除掩模106之后，顯露跨越可植入材料100的表面104圖案化的幾何生理功能特征116。幾何生理功能特征116中的每一者包含頂部表面118。幾何生理功能特征116中的每一者具有上文中針對掩模106中的孔108所描述的尺寸。
[0046]在其中所沉積材料層的幾何形狀界定幾何生理功能特征的另一實施例中，可形成各自具有疏水性、親水性或表面能差的凹部(目對于向其中添加所述凹部的表面(意指所沉積層的最頂部表面)來說)的經(jīng)圖案化陣列，所述差增強到凹部、凹部之間及跨越凹入的且最頂部的表面的內(nèi)皮細胞的結(jié)合、增殖及遷移。通過舉例方式，可通過2009年4月23日提出申請的第12/428,981號共同讓與的美國專利申請案中所揭示的方法中的任一者形成相對于表面的疏水性、缺水性或表面能差，所述專利申請案以引用的方式并入本文中。
[0047]在此實施例中，可通過到表面上的一或若干層的沉積的相對缺乏或通過穿過真空沉積到表面上的一或若干材料層機械加工凹部而形成凹部。舉例來說，為產(chǎn)生類似于圖7E中所圖解說明的幾何生理功能特征116的圖案的凹部圖案，在一個實例中，一過程通過執(zhí)行用以產(chǎn)生圖7E中所圖解說明的幾何生理功能特征116的圖案的上文中關(guān)于圖7A到7E所描述的步驟開始，除了在此實施例中，材料層114為在后續(xù)步驟中移除的犧牲材料層。
[0048]參考圖8A及SB，材料層120通過真空沉積而沉積到幾何生理功能特征116之間的空間中。層120具有與幾何生理功能特征116的厚度基本上相同的厚度。在此實施例中，在真空沉積層120之后，舉例來說，通過化學蝕刻或此項技術(shù)中已知的其它方法移除犧牲層114的幾何生理功能特征116以顯露跨越可植入材料100的表面104圖案化的幾何生理功能特征122。幾何生理功能特征122中的每一者為具有層120的表面124與表面104之間的厚度或深度的凹部。
[0049]如在圖8B中的箭頭126的方向上觀看所見，凹部122的形狀可為針對幾何生理功能特征所描述的形狀中的任一者，包含:圓形、正方形、矩形、三角形、多邊形、六邊形、八邊形、橢圓形、平行線及相交線或其任何組合。凹部122可具有在約I納米與約75微米之間、或者約I納米與約50微米之間、或者約I納米與約2000納米之間、或者約I納米與約200納米之間的范圍內(nèi)的寬度112或直徑(如果凹部122為圓形)。鄰近凹部122可間隔開在從約I納米到約20微米、從約I納米到約10微米、從約I納米到約5微米或從約I納米到約3微米的范圍內(nèi)的距離D。距離D可小于、約等于或大于寬度112。在另一實施例(未展示)中，凹部122中的每一者的寬度112及/或鄰近凹部122之間的距離D可在大小上變化以形成凹部122的經(jīng)圖案化陣列。
[0050]在另一實施例中，可通過穿過一或若干真空沉積的材料層128機械加工凹部122而形成具有如上文中關(guān)于圖8A及SB所描述的寬度及間距的凹部122。舉例來說，具有表面132的可植入材料130可包括塊體材料134、一個或一個以上真空沉積的材料層128或塊體材料134及一個或一個以上真空沉積的材料層128，如圖9A中所圖解說明。
[0051]或者，如圖SC中所展示，幾何生理功能特征116自身包含多個所沉積層，其中幾何生理功能特征116包含第一層102a、第二層102b及第三層102c。幾何生理功能特征116穿過如先前所指示的掩模沉積于包含所沉積層102d及102e的支架或其它醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)材料的頂部上?；蛘撸瑤缀紊砉δ芴卣?16包含穿過掩模沉積的第一層102a及第二層102b，借此支架或其它醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)材料包含層102e到102d。或者，幾何生理功能特征116包含第一層102a、第二層102b、第三層102c及第四層102d，借此支架或其它醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)材料包含第五層102e。當在幾何生理功能特征116中包含額外層102a到102d時，所沉積的所述層的厚度可修改為較窄或減小的厚度以便允許幾何生理功能特征116調(diào)整為特定厚度。不同真空沉積的材料層可經(jīng)沉積以形成具有固有不同材料性質(zhì)的升高的表面。或者，可沉積具有在顆粒大小、顆粒相位及/或表面形貌上的差異或相對于支架或結(jié)構(gòu)材料的表面的疏水性、親水性或表面能差的變化的相同真空沉積的材料層。[0052]或者，如圖8D中所展示，凹部122可包含多個層102以提供在顆粒大小、顆粒相位及/或表面形貌上的差異或相對于支架或結(jié)構(gòu)材料的表面的疏水性、親水性或表面能差的變化。凹部122可通過穿過掩模沉積表面124以便形成產(chǎn)生具有壁123的多個凹部122的層120而形成。如此，凹部122包含內(nèi)壁123，所述內(nèi)壁包含第一層102a、第二層102b及第三層102c，借此表面104在暴露于凹部122的底部的層102d上且表面124在層102a的頂部上?；蛘撸疾?22可包含第一層102a及第二層102b的壁，借此穿過掩模沉積表面124，且支架或其它醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)材料包含層102d到102e?；蛘撸疾?22包含第一層102a、第二層102b、第三層102c及第四層102d的壁，且穿過掩模沉積表面124，借此表面102e充當醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)材料的表面104。當額外層102a到102d包含為幾何生理功能特征116中的壁時，所沉積的所述層的厚度可修改為較窄或減小的厚度以便允許幾何生理功能特征116調(diào)整為特定厚度。不同真空沉積的材料層可經(jīng)沉積以形成具有固有不同材料性質(zhì)的凹部?；蛘?可沉積具有在顆粒大小、顆粒相位及/或表面形貌上的差異或者相對于支架或結(jié)構(gòu)材料的表面的疏水性、親水性或表面能差的變化的相同真空沉積的材料層。
[0053]參考圖9B，可將凹部136機械加工到可植入材料130的表面132中以具有大于第一材料層128a的厚度的深度，或者可將凹部138機械加工到可植入材料130的表面132中以具有大于第一材料層128a及第二材料層128b的厚度的深度。為了方便解釋及說明而圖解說明兩個層；然而，可視需要或視情況使用任何數(shù)目個材料層128。在此方面中，凹部136中的每一者具有層128a的表面132與在第二層128b內(nèi)的表面140之間的厚度或深度。類似地，凹部138中的每一者具有層128a的表面132與在塊體材料134內(nèi)的表面142之間的厚度或深度。
[0054]包含包括一或若干真空沉積的材料層的幾何生理功能特征(如圖7E中的幾何生理功能特征116所圖解說明)、穿過一個或一個以上真空沉積的材料層安置的凹部(如圖8B中的凹部122或者圖9B中的凹部136或138所圖解說明)的可植入材料具有與具有切割到其中的凹部的材料塊固有不同的結(jié)構(gòu)。此固有差異的原因在于構(gòu)成由凹部暴露的表面的材料的差異。舉例來說，在材料塊的情形中且關(guān)于材料性質(zhì)假設所述材料塊為均勻的，所述塊的未被擾動的表面與切割到所述塊中的凹部或凹槽內(nèi)的表面具有相同材料性質(zhì)。
[0055]相比來說，不同真空沉積的材料層可經(jīng)沉積以形成具有固有不同材料性質(zhì)的凹入及/或升高的表面。事實上，可沉積具有在顆粒大小、顆粒相位及/或表面形貌上的差異的相同真空沉積的材料層。通過舉例的方式，可通過2009年4月23日提出申請的第12/428，981號共同讓與的美國專利申請案中所揭示的方法中的任一者包含或形成替代顆粒大小、顆粒相位及/或表 面形貌，所述專利申請案以引用的方式并入本文中。舉例來說，凹部122、136的表面可經(jīng)沉積以具有粗糙表面形貌及大的顆粒大小，且界定凹部122、136的所沉積材料的表面(舉例來說，圖8B中所圖解說明的層120)可具有相對光滑表面形貌及/或較小顆粒大小。
[0056]除利用上文所描述的幾何生理功能特征之外，還可通過在幾何上修剪可植入裝置的結(jié)構(gòu)部件的前緣及后緣表面及/或通過向其添加表面結(jié)構(gòu)特征而進一步促進內(nèi)皮遷移。舉例來說，參考圖10，其圖解說明具有動脈壁202的動脈200。可植入醫(yī)療裝置(舉例來說，支架204)圖解說明為安置于動脈200內(nèi)與動脈壁202接合。支架204可包含互連的多個結(jié)構(gòu)部件206。從圖10中所圖解說明的橫截面圖顯而易見，結(jié)構(gòu)部件206相對于動脈壁202的正確放置產(chǎn)生在結(jié)構(gòu)部件206之間突出的多個組織堆208。
[0057]圖10進一步圖解說明通常平行于動脈200的縱軸212的流體流動的示范性方向210。流體流可為任何類型的流體，包含但不限于，體液、血液流、空氣流、尿流、水、細胞內(nèi)流體、細胞外流體、間隙流體、淋巴液、羊水、水狀液及玻璃狀液、膽汁、血清、母乳、腦脊髓液、耳垢(耳蠟)、內(nèi)淋巴及外淋巴、女性射精、胃液、粘液(包含鼻涕及痰)、腹膜液、胸膜液、唾液、皮脂(皮膚油)、精液、汗水、淚水、陰道分泌物、嘔吐物、尿、來源于活人體內(nèi)的液體、可為將注入到活人體內(nèi)的合成流體的來源于體外的液體等等。動脈壁202的內(nèi)皮再生在植入結(jié)構(gòu)部件206之后以多中心方式繼續(xù)。然而，由于與流體流動的方向210相關(guān)聯(lián)的應力，內(nèi)皮再生可包含優(yōu)選遷移方向。此外，取決于個別結(jié)構(gòu)部件206相對于流體流動的方向210的定向，個別結(jié)構(gòu)部件206可具有經(jīng)歷不同類型的應力的相異表面區(qū)域。
[0058]參考圖10及11，結(jié)構(gòu)部件206 (在圖10中圈出)包含相對于流體流動方向210的前緣214及相對于流體流動方向210的后緣216。前緣214為將經(jīng)歷流體流動210或與所述流體流動互相作用的第一邊緣，而后緣216在流體流動210離開前緣214之后隨后與流體流動210互相作用。參考圖11，結(jié)構(gòu)部件206可在前緣214上具有由于流體流動的方向210而經(jīng)歷剪切應力的表面區(qū)域218。流體的剪切應力為跨過一區(qū)的橫截面施加的平行或切向力。此剪切應力取決于流體流動的速度。取決于支架的位置、血壓、血管柔性等等，流體流動的速度可介于約0.05m/s到0.2m/s之間。
[0059]結(jié)構(gòu)部件206的前緣214可具有經(jīng)受與流體流動的方向210相關(guān)聯(lián)的剪切及/或法向應力的多個表面區(qū)域218、222。舉例來說，參考圖10，表面區(qū)域218處的剪切應力由流體流的沿前緣214的分量220提供。增加在表面區(qū)域218的前緣214與流體流動的方向210之間測量的角度減小流體流的分量220的量值，且因此減少表面區(qū)域218處的剪切應力。大體法向于流體流動定向的前緣可經(jīng)歷具有很少剪切分量或不具有剪切分量的實質(zhì)上法向的應力。舉例來說，在圖10中所圖解說明的表面區(qū)域222處，流體流的分量220與分量224可抵消，從而僅留下與沿縱軸212引導的流體流動的方向210相關(guān)聯(lián)的大體法向應力。
[0060]類似地，結(jié)構(gòu)部件206的后緣216可具有經(jīng)受與流體流動的方向210相關(guān)聯(lián)的剪切及/或法向應力的多個表面區(qū)域226。舉例來說，參考圖10，表面區(qū)域226處的剪切應力由流體流的沿后緣216的分量228提供。增加在表面區(qū)域226的后緣216與流體流動的方向210之間測量的角度減小流體流的分量228的量值，且因此減少表面區(qū)域226處的剪切應力。大體法向于流體流動定向的后緣(參見圖13A)可在低流動性渦流區(qū)域中且可經(jīng)歷很少或不經(jīng)歷與沿縱軸212引·導的流體流動的方向210相關(guān)聯(lián)的應力。
[0061]參考圖12A，結(jié)構(gòu)部件206的前緣214包含圖解說明為實質(zhì)上法向于流體流動的方向210定向的大體圓角矩形橫截面。參考圖12B，結(jié)構(gòu)部件206的前緣214包含圖解說明為實質(zhì)上法向于流體流動的方向210定向的大體六邊形橫截面。參考圖12A及12B兩者且不受理論約束，流體在到達前緣214之前圍繞組織堆208流動，如箭頭230所圖解說明。接近前緣214，血液圍繞結(jié)構(gòu)部件206轉(zhuǎn)向(如箭頭232所指示)且在第一表面區(qū)域242、接著前緣214的第二表面區(qū)域234上方流動，借此在第二表面區(qū)域234處產(chǎn)生剪切應力。第一表面區(qū)域242鄰近于組織堆208，而第二表面區(qū)域234大致呈O度與180度之間的角度。血液繼續(xù)在結(jié)構(gòu)部件206的第三表面區(qū)域236 (其與表面234為持續(xù)的)上方流動(如箭頭238所圖解說明)，借此在第三表面區(qū)域236處產(chǎn)生剪切應力。
[0062]注意，具有大體圓角矩形橫截面的結(jié)構(gòu)部件可導致如圖12A中的彎曲箭頭240所指示的渦流區(qū)域的形成。渦流區(qū)域240表示低流動性區(qū)域且可與第一表面區(qū)域242處的法向及/或剪切應力僅弱關(guān)聯(lián)。因此，在此幾何形狀中，在第一表面區(qū)域242上方的EC遷移將不像第二表面區(qū)域234及第三表面區(qū)域236上方的EC遷移一樣受益于經(jīng)受剪切應力。在不希望受理論約束的情況下，預期將通過從組織堆208施加到第三表面區(qū)域236的連續(xù)剪切應力增強從EC源到表面區(qū)域(例如從組織堆208到第三表面區(qū)域236)的EC遷移。此連續(xù)剪切應力不能在圖12A中所圖解說明的幾何形狀中顯而易見。
[0063]現(xiàn)在參考圖12B，也可借助此橫截面幾何形狀形成如彎曲箭頭240所指示的渦流區(qū)域；然而，在此幾何形狀中，渦流區(qū)域240與比圖12A中所圖解說明的渦流區(qū)域240小的第一表面區(qū)域242相關(guān)聯(lián)。因此，雖然結(jié)構(gòu)部件206的六邊形橫截面幾何形狀可為對圖12A中所圖解說明的大體圓角矩形橫截面的改進，但第一表面區(qū)域242將不經(jīng)受剪切應力。因此，從組織堆208到第三表面區(qū)域236的連續(xù)剪切應力不能在圖12B中所圖解說明的幾何形狀中顯而易見。
[0064]參考圖12C，結(jié)構(gòu)部件206的前緣214包含圖解說明為實質(zhì)上法向于流體流動的方向210定向的經(jīng)修改橫截面。第一邊緣211接合鄰近于組織堆208的前緣214以形成包含大體J形橫截面或者橢圓形、曲線或圓形橫截面的第二表面區(qū)域234以耦合來自組織堆208的流體流且在第二表面區(qū)域234處形成剪切應力。在此橫截面幾何形狀中，在不希望受理論約束的情況下，流體在到達前緣214之前圍繞組織堆208流動，如箭頭230所圖解說明。接近前緣214，流體流圍繞結(jié)構(gòu)部件206轉(zhuǎn)向(如箭頭232所指示)且在前緣214的第二表面區(qū)域234上方流動，借此在第二表面區(qū)域234處產(chǎn)生剪切應力。血液繼續(xù)在結(jié)構(gòu)部件206的第三表面區(qū)域236 (其與表面234為持續(xù)的)上方流動(如箭頭238所圖解說明)，借此在第三表面區(qū)域236處產(chǎn)生剪切應力。優(yōu)選地，由從第二表面區(qū)域到第三表面區(qū)域的流體流動導致的增加的剪切應力為約15達因/cm2，借此EC將粗略地以25 μ m/hr或約為EC的直徑(名義上為10 μ m)的2.5倍的速率遷移。已在流動流動的方向上觀察到其它此類遷移，其中觀察到逆著所述流動的很少遷移?；蛘?，第二表面區(qū)域234的配置產(chǎn)生從正常流體流動(其為約1.5達因/cm2的壓力)增加的剪切應力。如此，所述配置經(jīng)優(yōu)化以在第三表面區(qū)域236處將流體流動的剪切應力增加到約5達因/cm2與25達因/cm2之間的壓力。
[0065]注意，具有圖12C中所圖解說明的經(jīng)修改橫截面幾何形狀的結(jié)構(gòu)部件206的前緣214上方的流體流動完全缺乏渦流區(qū)域。所述結(jié)構(gòu)部件因此保持呈大體六邊形、梯形、多邊形或箭頭配置的大體橫截面。在此幾何形狀中，流體在組織堆208上方且在第二表面區(qū)域234上方流動，所述第二表面區(qū)域在組織堆208與第三表面區(qū)域236之間為持續(xù)的。此流體流動持續(xù)地提供到組織堆208及第二表面區(qū)域234的剪切應力。因此，在此幾何形狀中，EC遷移受益于連續(xù)經(jīng)受從組織堆208到第三表面區(qū)域236的剪切應力。在一個實施例中，后緣216與前緣214對稱且包含圖解說明為實質(zhì)上法向于流體流動的方向210定向的經(jīng)修改橫截面以包含大體J形橫截面或者橢圓、曲線或圓形橫截面以耦合流體流。后緣216可包含類似于前緣214及第二表面區(qū)域234的曲率半徑的曲率半徑。優(yōu)選地，后緣216包含表面區(qū)域以便在第三表面區(qū)域上強加剪切應力且維持后緣216的表面區(qū)域上的剪切應力?；蛘?，后緣216可為不對稱的。
[0066]如圖12D中所展示，第二表面區(qū)域234包含曲率半徑Rs。優(yōu)選地，曲率半徑Rs為半徑的倒數(shù)(大致Ι/Rs),其中Rs在約I μ m到約75mm、或者從約I μ m到約50mm、或者從約Inm到約2000 μ m且優(yōu)選地從約Inm到約200mm之間。可針對可能鄰近于結(jié)構(gòu)部件206的特定組織堆208選擇第二表面區(qū)域234的曲率半徑Rs。舉例來說，可在其中發(fā)現(xiàn)組織堆208在大于結(jié)構(gòu)部件206的高度、厚度或?qū)挾鹊母叨菻t處生長的情況下將曲率半徑Rs選擇為較大。具有大于結(jié)構(gòu)部件206的高度或厚度的高度Ht的此組織堆208將需要較大曲率度數(shù)來保持從組織堆208在第二表面區(qū)域234上方且到達第三表面區(qū)域236的持續(xù)流體流動，以便提供到組織堆208的剪切應力以供在此些區(qū)域上方的連續(xù)EC遷移。優(yōu)選地，第二表面區(qū)域236的高度高于前緣214與第一邊緣211的連接點的高度且高于后緣216與第三邊緣216的連接點的高度。第二表面區(qū)域236的高度的差異還可提供從第一表面區(qū)域234到第二表面區(qū)域236的連續(xù)剪切應力。
[0067]如圖12C中所展示，第二表面區(qū)域234的前緣214與第一邊緣211組合以形成角度As。優(yōu)選地，角度As小于90度，或者在約I度與80度之間，或者在約10度與75度之間，或者在約20度與60度之間。角度As為大體銳角，以便提供在約大體有角度或傾斜配置上使組織堆208生長到第一邊緣211中。第二表面區(qū)域234連接到第三表面區(qū)域236以形成角度At。優(yōu)選地，角度At大于90度，或者在約90度與179度之間，或者在約100度與160度之間，或者在約120度與140度之間。角度At為大體鈍角，以便將持續(xù)剪切應力238從結(jié)構(gòu)部件206的表面234提供到第三表面區(qū)域236。在一個實施例中，第三表面區(qū)域236的長度Lt小于第二表面區(qū)域236的長度Ls，以便在第二表面區(qū)域236上方維持持續(xù)剪切應力。長度Ls及長度Lt可在約I μ m到約75mm、或者從約Inm到約50mm、或者從約Inm到約2000 μ m且優(yōu)選地從約Inm到約200mm之間。優(yōu)選地，針對適當內(nèi)皮化，支柱厚度低于250 μ m0
[0068]在一個實施例中，第一邊緣211接合第二邊緣215 ;借此第二邊緣215接合第三邊緣217，如圖12C到12D中所展示。第三邊緣217接合后緣216以形成實質(zhì)上六邊形橫截面配置。盡管展示六邊形配置，但可利用維持使在組織堆208上方及在第二表面區(qū)域234上方的流體流動在組織堆208與第三表面區(qū)域236之間持續(xù)且持續(xù)提供到組織堆208及第二表面區(qū)域234的剪切應力的幾何形狀的替代多邊形配置。在一個實施例中，第一邊緣211以大體鈍角接合第二邊緣215，所述鈍角優(yōu)選地大于90度，或者在約90度與179度之間，或者在約100度與160度之間，或者在約120度與140度之間。在一個實施例中，第二邊緣215以大體鈍角接合第三邊緣217，所述鈍角優(yōu)選地大于90度，或者在約90度與179度之間，或者在約100度與160度·之間，或者在約120度與140度之間。
[0069]參考圖13A，結(jié)構(gòu)部件206的后緣216包含在一個實施例中圖解說明為實質(zhì)上法向于流體流動的方向210定向的大體圓角矩形橫截面。在不希望受理論約束的情況下，流體在結(jié)構(gòu)部件206的第四表面區(qū)域336上方流動340(如箭頭338所圖解說明)，借此在表面區(qū)域336處產(chǎn)生剪切應力。在一個實施例中，所述表面區(qū)域?qū)嵸|(zhì)上垂直于結(jié)構(gòu)部件206的縱軸。流體在后緣216上方流動340且繼續(xù)經(jīng)過組織堆208，如箭頭340所圖解說明。隨著組織堆208之間的結(jié)構(gòu)部件206形成如箭頭342所表示的渦流區(qū)域。渦流區(qū)域342表示低流動性區(qū)域且可與實質(zhì)上垂直于表面區(qū)域336的第五表面區(qū)域344處的法向及/或剪切應力僅弱關(guān)聯(lián)。因此，在此幾何形狀中，在第五表面區(qū)域344上方的EC遷移將不像第四表面區(qū)域336上方的EC遷移一樣受益于經(jīng)受剪切應力。在不希望受理論約束的情況下，將通過從表面區(qū)域(例如第五表面區(qū)域344)上方的血液流產(chǎn)生的剪切應力增強其上方的EC遷移。表面區(qū)域344的此剪切應力不能在圖13A中所圖解說明的幾何形狀中顯而易見。
[0070]參考圖13B，其將具有經(jīng)修改橫截面的結(jié)構(gòu)部件206的后緣216的一個實施例圖解說明為實質(zhì)上法向于流體流動340的方向210定向。在不希望受理論約束的情況下，流體在結(jié)構(gòu)部件206的第四表面區(qū)域336上方流動(如箭頭338所圖解說明)，借此在第四表面區(qū)域336處產(chǎn)生剪切應力。第四表面區(qū)域336實質(zhì)上垂直于結(jié)構(gòu)部件206的縱軸。流體在后緣216上方流動且繼續(xù)經(jīng)過組織堆208，如箭頭340所圖解說明。在此實施例中，后緣216包含曲線或橢圓形橫截面以形成第六表面區(qū)域346，所述表面區(qū)域相對于組織堆208為曲線或橢圓形。注意，流體在具有圖13B中所圖解說明的經(jīng)修改橫截面幾何形狀的結(jié)構(gòu)部件206的后緣216上方流動340且完全缺乏渦流區(qū)域。因此，在此幾何形狀中，流體在后緣216的第六表面區(qū)域346上方流動。第六表面區(qū)域346上方的EC遷移借此受益于像表面區(qū)域336上方的EC遷移一樣經(jīng)受剪切應力。在不希望受理論約束的情況下，將通過由第六表面區(qū)域346上方的血液流340產(chǎn)生的剪切應力增強其上方的EC遷移。
[0071]如圖13C中所展示，第六表面區(qū)域346包含曲率半徑Rr。優(yōu)選地，曲率半徑Rr為半徑的倒數(shù)(大致1/Rsl,其中Rr在約Inm到約75 μ m、從約I μ m到約75mm、或者從約Inm到約50mm、或者從約Inm到約2000 μ m且優(yōu)選地從約Inm到約200mm之間。優(yōu)選地，曲率半徑使結(jié)構(gòu)部件的厚度維持低于250 μ m以便維持內(nèi)皮化。可針對可能鄰近于結(jié)構(gòu)部件206的特定組織堆208選擇第六表面區(qū)域346的曲率半徑Rr。舉例來說，可在其中發(fā)現(xiàn)組織堆208在大于結(jié)構(gòu)部件206的高度、厚度或?qū)挾鹊母叨菻t處生長的情況下將曲率半徑Rs選擇為較大。具有大于結(jié)構(gòu)部件206的高度或厚度的高度Ht的此組織堆208將需要較大曲率度數(shù)來保持從組織堆208在第三表面區(qū)域336上方且到達第六表面區(qū)域346的持續(xù)流體流動，以便提供到組織堆的剪切應力以供此些區(qū)域上方的連續(xù)EC遷移。優(yōu)選地，第二表面區(qū)域336的高度高于前緣214與第一邊緣211的連接點的高度且高于后緣216與第三邊緣216的連接點的高度。第二表面區(qū)域336的高度的差異還可提供從第二表面區(qū)域336到第四表面區(qū)域346的連續(xù)剪切應力。
[0072]如圖13C中所展示，第六表面區(qū)域346的后緣214與第三邊緣217組合以形成角度Ar。優(yōu)選地，角度Ar小于90度，或者在約I度與80度之間，或者在約10度與75度之間，或者在約20度與60度之間。角度Ar為大體銳角，以便提供在約大體有角度或傾斜配置上使組織堆208生長到第三邊緣217中。第三表面區(qū)域336連接到第四表面區(qū)域346以形成角度As。優(yōu)選地，角度A·s大于90度，或者在約90度與179度之間，或者在約100度與160度之間，或者在約120度與140度之間。角度As為大體鈍角，以便將持續(xù)剪切應力340從結(jié)構(gòu)部件206的表面336提供到第四表面區(qū)域346。在一個實施例中，第三表面區(qū)域336的長度Lt小于第四表面區(qū)域236的長度Lr，以便維持第四表面區(qū)域346上方的持續(xù)剪切應力，如圖13B中所展示。
[0073]在一個實施例中，第三邊緣217接合第二邊緣215，借此第二邊緣215接合第一邊緣217，如圖13B到13C中所展示。第一邊緣211接合前緣214以形成實質(zhì)上六邊形橫截面配置。盡管展示六邊形配置，但可利用維持使流體在第四表面區(qū)域336上方流動且在第六表面區(qū)域346與組織堆208之間持續(xù)且持續(xù)提供到組織堆208及第二表面區(qū)域234的剪切應力的幾何形狀的替代多邊形配置。
[0074]替代在幾何上修剪結(jié)構(gòu)部件206的前緣及后緣表面(如上文中關(guān)于圖12A到13C所描述)或除此之外，還可通過向可植入裝置的表面添加凹槽而促進跨越所述可植入裝置的內(nèi)皮遷移。當在血管內(nèi)支架的表面上或在所述表面中安置或提供凹槽時，可使所述表面上的內(nèi)皮細胞遷移率增加到超過如果不給所述表面提供凹槽將獲得的遷移率。此外，隨流體流動定向的凹槽內(nèi)的EC直接經(jīng)歷流體流動的剪切應力且因此將期望在流體流動的方向上遷移，如上文中所描述。可通過2001年5月10日提出申請的第09/861,219號及2011年5月3日提出申請的第13/099,980號共同讓與的美國專利申請案中的方法實現(xiàn)凹槽的形成，所述專利申請案兩者以引用的方式并入本文中。
[0075]參考圖14A，結(jié)構(gòu)部件206包含腔表面436以及相對于流體流動的方向210的前緣414及后緣416。參考圖14B,任何或所有腔表面436、前緣414及后緣416可包含安置于其中或其上的凹槽。舉例來說，在一個實施例中，腔表面436可具有安置于其中的凹槽418。凹槽418可在相對于流體流動的方向210的任何方向上定向；然而，凹槽418的定向平行于流體流動的方向210 (如圖14B中所圖解說明)，使凹槽418內(nèi)的EC經(jīng)受由流體流動導致的剪切應力。如上文中所提及，使EC經(jīng)受剪切應力增加EC的遷移率。
[0076]在一個實施例中，結(jié)構(gòu)部件206的前緣414可包含安置于其中或其上的凹槽420。凹槽420可在相對于流體流動的方向210的任何方向上定向。在一個實施例中，如圖14B中所圖解說明，凹槽420經(jīng)定向使得流體流沿前緣414的分量(舉例來說，參見圖10中的分量220及/或224)使凹槽420內(nèi)的EC經(jīng)受由流體流動導致的剪切應力。類似地，在一個實施例中，結(jié)構(gòu)部件206的后緣416可包含安置于其中或其上的凹槽422。凹槽422可在相對于流體流動的方向210的任何方向上定向。在一個實施例中，如圖14B中所圖解說明，凹槽422經(jīng)定向使得流體流沿后緣416的分量(舉例來說，參見圖10中的分量228)使凹槽422內(nèi)的EC經(jīng)受由流體流動導致的剪切應力。
[0077]應注意，可替代上文中關(guān)于圖1到9B所描述的幾何生理功能特征的任何實施例或除所述實施例之外，還向表面436、414、416中的一者或一者以上添加凹槽418、420、422。舉例來說，圖14中所圖解說明的任何或所有凹槽418、420、422可安置于包含同質(zhì)分子分布圖案的一或若干真空沉積的材料層。此外，凹槽418、420、422可穿過具有顆粒大小、顆粒相位及/或表面形貌上的差異的一個或一個以上真空沉積的材料層安置。
[0078]還可在后緣、前緣或表面區(qū)域中包含幾何功能特征或凹部中的任一者以增強內(nèi)皮遷移及到此些表面的附著。
[0079]一種可植入裝置可包含可抵抗內(nèi)皮化或可以其它方式相對緩慢進行內(nèi)皮化的問題表面。所述問題表面可由于(舉例來說)以下原因而不利于細胞粘著:血液動力學原因，例如經(jīng)由紊流或低剪切應力的破壞(其可在厚支架(舉例來說，大于約ΙΟΟμπι)中發(fā)生)；或化學原因，例如抗有絲分裂藥物及/或抗炎藥。舉例來說，所述問題表面可為以逆流體流動的各種角度安置的支架橋。
[0080]參考圖15，預期適當定向的凹槽的組合可促進到問題表面的EC遷移及/或促進其上的細胞穩(wěn)定性。舉例來說，在一個實施例中，凹槽418的主要通路500可安置于結(jié)構(gòu)部件406的腔表面436中且大體平行于流體流動的方向210定向，如圖15中所圖解說明。主要通路500可提供充裕遷移EC，所述遷移EC可從所述主要通路轉(zhuǎn)向到問題表面(舉例來說，可植入裝置的橫向安置的結(jié)構(gòu)部件506上的表面502)。
[0081]進一步預期，遷移EC從主要通路500的轉(zhuǎn)向可適用于具有特定功能的表面，所述特定功能可能或可能不以其它方式有益于EC遷移。舉例來說，參考圖16，結(jié)構(gòu)部件506可包含若干表面，所述表面包含可能在(舉例來說)藥物洗脫支架中找到的多個小孔508。
[0082]預期，增加植入醫(yī)療裝置的表面的內(nèi)皮化的一個因素可為所述表面的清潔度。在此上下文中，清潔度指存在或缺乏鍵合到表面處的在其它方面不飽和的化學鍵的污染物分子。完全清潔的表面(舉例來說，可能存在于真空中)包括所述表面處的不飽和鍵。不飽和鍵給表面提供比具有較少不飽和鍵的受污染的表面高的表面能量。
[0083]本文中所揭示的方法包含形成相對于可植入生物兼容材料的表面升高、相對于所述表面凹入或安置于所述表面上的幾何生理功能特征的經(jīng)圖案化陣列。舉例來說，根據(jù)替代實施例，可植入生物兼容材料由鈦、鎳-鈦合金或其它富含鈦的合金金屬的塊體材料或沉積于所述塊體材料上方的鈦、鎳-鈦合金或其它富含鈦的合金金屬的最頂部層形成。鈦、鎳-鈦合金或其它富含鈦的合金金屬經(jīng)氧化以將表面鈦轉(zhuǎn)換為二氧化鈦，接著用圖案掩模覆蓋且暴露于高強度UV輻射。眾所周知，二氧化鈦(TiO2)吸收UV輻射且已在各種應用中用作UV抑制劑以阻止跨越TiO2勢壘層的UV透射。已發(fā)現(xiàn)，在暴露于UV輻射時，最初疏水且親油鈦氧化物層變得具雙親性。
[0084]據(jù)信，UV輻射對鈦氧化物表面的影響由于T1-O鍵的不對稱斷裂以將Ti3+離子留在一些區(qū)域的表面上而發(fā)生。當前，這些雙親性表面用于一系列技術(shù)應用中，例如自清潔涂料及抗霧玻璃。已認識到，這些雙親性鈦氧化物層具有醫(yī)療應用中的用途。扎巴克什(Zarbakhsh), A.,光子控制的鈦氧化物表面的特性描述(Characterization ofphoton-controlled titanium oxide surfaces), ISIS 實驗報告，盧瑟福阿普爾頓實驗室(Rutherford Appelton Laboratory), 2000 年5 月 I6 日(其可在 www.1sis.rl.ac.uk/isis2001/rerorts/11144.pdf 下在因特網(wǎng)上找至Il)。
[0085]UV輻射的鈦氧化物的雙親性狀態(tài)可用作將經(jīng)圖案化升高或凹入的幾何生理功能特征沉積到可植入生物兼容材料上的替代方案。用具有穿過其的多個開口的圖案掩模遮蔽制作有塊體襯底或最頂部真空沉積的鈦或鈦合金層的可植入生物兼容材料。如同上文所描述的實施例，所述多個開口優(yōu)選地具有經(jīng)選擇以界定用于促進跨越襯底表面的內(nèi)皮細胞結(jié)合及增殖的親和結(jié)合域及細胞遷移點的大小及特殊陣列。
[0086]圖案掩模中的所述多個開口中的每一者的敞開表面區(qū)優(yōu)選地在約Inm到約75μηι之間的范圍內(nèi)，且其中鄰近對的開口呈間隔開的關(guān)系使得在所述開口之間存在約Inm到約75 μ m的距離，開口間大于、約等于或小于開口的大小。通過在UV源與可植入生物兼容材料的表面之間插入圖案掩模，對表面可植入生物兼容材料賦予UV輻射的區(qū)域的圖案，借此更改存在于所輻射區(qū)域處的二氧化鈦并在表面可植入生物兼容材料處形成親和域。
[0087]參考圖6A，由鈦或鈦合金制成的可植入材料56的一部分展示為具有通過加熱或所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的等效方式氧化的至少一個表面52及54。
[0088]參考圖6B，經(jīng)機械加工掩模48具有遍及可植入材料56的至少一個表面52的涂層圖案化的從約Inm到約75 μ m、從約Inm到約50 μ m、從約Inm到約2000nm且優(yōu)選地從約Inm到約200nm的經(jīng)界定大小的激光切割的孔40且緊密粘著到經(jīng)覆蓋表面52。
[0089]參考圖6C，接著，通過紫外線照射用掩模48覆蓋的可植入材料56。由于TiO2對紫外線敏感，因此孔58中的化學組合物不同于由掩模覆蓋的區(qū)。與圖5C、7E、8B及9B中所圖解說明的幾何生理功能特征相比，圖6C中的幾何生理功能特征59未升高且因此相對于可植入材料的周圍表面具有零厚度。[0090]參考圖6D，在紫外線輻射之后，移除掩模以顯露環(huán)繞通過紫外線輻射形成的幾何生理功能特征59的表面52。如上文所描述，由于掩模48中的孔58的形狀可呈針對幾何生理功能特征所描述的形狀中的任一者，包含:圓形、正方形、矩形、三角形、平行線及相交線以及其組合，因此幾何生理功能特征58相應地也采用此些形狀。
[0091]實例I
[0092]將鎳-鈦片加熱以氧化存在于所述片的表面處的鈦。將由經(jīng)機械加工金屬制作的圖案掩模激光鉆孔為具有介于從15 μ m到50 μ m之間的直徑的孔圖案，其中在每一圖案掩模上具有單個直徑的孔。將單個圖案掩模放置于單個鎳-鈦片上方且將組合件暴露于高強度紫外線輻射。在UV輻射之后，將經(jīng)輻射鎳-鈦片放置于完全內(nèi)皮化測試表面上且在所模擬體內(nèi)流動條件下及在靜態(tài)流動條件下維持在37°C下。周期性地做出定性觀察，且已發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞通過跨越UV輻射的親和域的圖案增殖而結(jié)合到所述親和域圖案且跨越鎳-鈦片遷移，最終在鎳-鈦片上完全播種內(nèi)皮。
[0093]實例2
[0094]人動脈EC在固定及姬姆薩染色之后遷移到lXl-cm316L不銹鋼平面取樣片上。EC經(jīng)播種及生長以匯合于銨交聯(lián)的穩(wěn)固膠原凝膠上，從而覆蓋矩形聚酯膜片。接著，將薄(600 μ m)取樣片植入到經(jīng)內(nèi)皮化表面中，使得頂部表面與凝膠表面齊平。接著，將整個片放置到平行板流動室中且在4天內(nèi)使其經(jīng)受流體強加的動脈級剪切力(15達因/cm2)(如圖16A中所展示)及低剪切力(1.5達因/cm2)(如圖16B中所展示)(右側(cè)的壁應力)。圖16A到16B包含指示流動方向的箭頭。在高剪切力的情況下，所有細胞遷移在流動方向上發(fā)生。在低剪切力的情況下，遷移減弱且在所有方向上發(fā)生。
[0095]在靜態(tài)培養(yǎng)條件中，金屬表面(例如不銹鋼或鎳鈦諾)上的EC遷移率最初為10 μ m/h且10天后增加到15μΛ。在存在以正常剪切速率流動的情況下，遷移率7天增加到25m/h。在正常剪切力的情況下，EC在流動方向上遷移，其中觀察到逆流的很少遷移。在低剪切力的情況下，遷移為緩慢的且趨向于在每一方向上發(fā)生，如圖16A到16B中所展示。此觀察與在對內(nèi)皮具有最小損傷的情況下放置的冠狀動脈支架可需要僅幾天來內(nèi)皮化的事實一致。相比來說，在放置·于完全阻塞血管中或在大的內(nèi)皮損傷之后(例如在導尿管動脈內(nèi)膜切除術(shù)或激光心肌血管重建術(shù)之后)放置的支架中，內(nèi)皮化時間可從數(shù)周延長到幾個月。
[0096]除流動剪切力之外，表面的形貌也在EC覆蓋中起作用。高出血管的內(nèi)表面的平面的障礙物(例如血管內(nèi)支架)以與其高度成比例的方式阻礙細胞前進。由于支架具有復雜幾何形狀，因此將支架的實驗模型制作為具有平面材料的簡單形狀，所述平面材料具有與血管支架的厚度相稱的厚度。在生理壁剪切應力(15達因/cm2)下，將從25μπι到250μπι的漸進增加的高度的碎片放置于層狀流動室中的單層EC上。能夠接近障礙物的頂部上的細胞的數(shù)目在ΙΟΟμπι的高度的情況下顯著減小且與25 μ m相比較大。在250 μ m厚障礙物的頂部上未找到細胞，如圖17中所展示。這些實驗結(jié)果與關(guān)于隨增加的壁厚度具有增加的失敗率的血管內(nèi)支架的臨床實驗一致。相同設計且具有50 μ m及140 μ m的壁厚度的兩個冠狀動脈支架后者遇到顯著較高臨床及造影再狹窄率。此反映在因較厚支架支柱造成的較大障礙物的情況下的受損內(nèi)皮化及增加的內(nèi)膜形成。
[0097]借助EC在流動下在平面表面上遷移的緩慢運動視頻記錄，細胞不在直線上而是以之字形圖案向下游遷移。此運動增加遇到其它遷移細胞的可能性。細胞碰撞由于接觸抑制而減小遷移速度。多個碰撞使遷移停止且允許匯合。如果遷移細胞在表面上遇到線性特征(例如與流動方向成一角度安置的劃痕)，那么其跟隨所述特征，如圖18中所展示。如果在表面上做出多個平行劃痕，那么細胞沿所述劃痕在直線上遷移，如圖19中所展示。遷移速度由于左右移動被抑制而因此增加。反映在材料的前緣上的細胞計數(shù)上的遷移速度的增加取決于凹槽的寬度，這是因為凹槽寬度與細胞大小相關(guān)，如圖20中所展示。窄凹槽阻止細胞前進，且過大凹槽允許細胞游走，因此減慢遷移速度。借助在內(nèi)表面上形成有微觀平行凹槽的支架，在放置之后的I周在豬的頸動脈支架中發(fā)現(xiàn)顯著加速的內(nèi)皮化速率。在假設不會因支架放置產(chǎn)生內(nèi)皮損壞的情況下，鄰近于升高的支架支柱的EC由于表面微流擾動而脫落。通過在將幾何障礙物放置于EC單層上不久之后測量EC的面積缺失而以實驗方式展示此情況。對象的側(cè)相對于流動方向的角度影響內(nèi)皮脫落的程度。鄰近于沿流的邊緣觀察到最低EC損失，且在橫向放置的邊緣的下流側(cè)上觀察到最大EC損失。在橫向上游邊緣上及在45度邊緣上發(fā)現(xiàn)中間程度的EC損失。此發(fā)現(xiàn)支持針對具有實質(zhì)上垂直于流動方向的支柱的纏繞型支架的較高再狹窄率的臨床實驗。
[0098]還評估支架支柱在垂直軸(血管腔中的徑向方向)上的邊緣角度的影響。垂直于流安置的對象中的淺角度允許最大數(shù)目個細胞在障礙物的頂部上遷移。此觀察指示支架支柱應具有鈍角邊緣或(甚至更佳地)梯形橫截面，如上文所指示。
[0099]支架網(wǎng)孔的密度具有對內(nèi)膜增生響應的影響。具有遠遠間隔開的較少支柱的支架比圓周周圍的較多支柱(如果其均勻分布)產(chǎn)生較多內(nèi)膜增生。此與具有產(chǎn)生多邊形而非圓周腔的較少支架支柱的壁凹痕相關(guān)。然而，增加的支柱密度可以較大金屬表面為代價，且此又可影響通暢。當然，受支架設計影響的許多變量(例如總金屬表面、輻射不透性、徑向強度、擴張率、縮短及柔性)彼此影響。通常，必須達到折中以在技術(shù)限制內(nèi)獲得最佳可能結(jié)果。
【權(quán)利要求】
1.一種具有經(jīng)增強內(nèi)皮遷移特征的可植入醫(yī)療裝置，其包括: 結(jié)構(gòu)部件，其包含具有通過第三表面區(qū)域互連的前緣及后緣的橫截面，所述前緣包含呈大體曲線橫截面的第二表面區(qū)域，且所述后緣包含呈大體曲線橫截面的第四表面區(qū)域，借此所述第二表面區(qū)域上方的流體流動在于所述第二表面區(qū)域中不具有渦流區(qū)域的情況下在所述第二表面區(qū)域處產(chǎn)生剪切應力。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入醫(yī)療裝置，其中在所述第二表面區(qū)域處產(chǎn)生的所述剪切應力在約5達因/cm2與25達因/cm2之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入醫(yī)療裝置，其中所述第二表面區(qū)域包含曲率半徑Rs，其中Rs在約Inm到約75mm之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的可植入醫(yī)療裝置，其中所述第二表面區(qū)域接合第一邊緣以形成角度As，其中所述角度As小于90度。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的可植入醫(yī)療裝置，其中第二表面區(qū)域以角度At接合所述第三表面區(qū)域，其中所述角度At大于90度。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的可植入醫(yī)療裝置，其中所述第三表面區(qū)域的長度小于所述第二表面區(qū)域的長度。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的可植入醫(yī)療裝置，其中所述第一邊緣接合第二邊緣且所述第二邊緣接合第三邊緣，借此所述第三邊緣接合所述后緣以形成所述結(jié)構(gòu)部件的實質(zhì)上六邊形橫截面配置。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的可植入醫(yī)療裝置，其中所述第四表面區(qū)域包含曲率半徑Rs，其中Rs在約Inm到約75mm之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的可植入醫(yī)療裝置，其中所述第四表面區(qū)域接合所述第三邊緣以形成角度Ar，其中所述角度Ar小于90度。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的可植入醫(yī)療裝置，其中第四表面區(qū)域以角度As接合所述第三表面區(qū)域，其中所述角度As大于90度。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的可植入醫(yī)療裝置，其中所述第三表面區(qū)域的所述長度小于所述第四表面區(qū)域的長度。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的可植入醫(yī)療裝置，其中所述第二表面區(qū)域及所述第四表面區(qū)域包含多個幾何生理功能特征，所述幾何生理功能特征包含用于內(nèi)皮細胞的親和結(jié)合的病灶粘著點。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的可植入醫(yī)療裝置，其中所述前緣及所述后緣包含安置于其上的多個凹槽。
14.一種形成具有經(jīng)增強內(nèi)皮遷移特征的可植入醫(yī)療裝置的方法，其包括: 形成包含具有通過第三表面區(qū)域互連的前緣及后緣的橫截面的結(jié)構(gòu)部件， 將所述前緣形成為包含呈大體曲線橫截面的第二表面區(qū)域， 及將所述后緣形成為包含呈大體曲線橫截面的第四表面區(qū)域，借此所述第二表面區(qū)域上方的流體流動在于所述第二表面區(qū)域中不具有渦流區(qū)域的情況下在所述第二表面區(qū)域處產(chǎn)生剪切應力。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其進一步包括將所述第二表面區(qū)域形成為包含曲率半徑Rs,其中Rs在約Inm到約75mm之間。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其進一步包括將所述第二表面區(qū)域接合到第一邊緣以形成角度As，其中所述角度As小于90度。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其進一步包括以角度At將所述第二表面區(qū)域接合到所述第三表面區(qū)域，其中所述角度At大于90度。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其進一步包括將所述第一邊緣接合到第二邊緣及將所述第二邊緣接合到第三邊緣，借此所述第三邊緣接合所述后緣以形成所述結(jié)構(gòu)部件的實質(zhì)上六邊形橫截面配置。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述第四表面區(qū)域包含曲率半徑Rs，其中Rs在約Inm到約75mm之間。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其進一步包括將所述第四表面區(qū)域接合到所述第三邊緣以形成角度Ar，其中所述角度Ar小于90度。
【文檔編號】A61F2/06GK103635159SQ201280033015
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年5月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月9日
【發(fā)明者】朱利奧·C·帕爾馬斯 申請人:帕爾瑪茲科學公司