在2型糖尿病患者中預防低血糖癥的制作方法【專利摘要】用于預防在2型糖尿病中的低血糖癥的方法，包括向有該需要的受試者施用(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受的鹽，以及(b)二甲雙胍或/和其藥學可接受的鹽。【專利說明】在2型糖尿病患者中預防低血糖癥[0001]說明書[0002]本發(fā)明的主題是用于治療2型糖尿病的方法，所述治療是以作為施用二甲雙胍(Metformin)的添加治療的AVE0010(利西拉來(Iixisenatide))的治療。[0003]二甲雙胍是雙胍(biguanide)降血糖劑，用于治療不響應飲食變化的2型糖尿病。二甲雙胍通過改進胰島素敏感性而改進血糖控制(glycemiccontrol)。二甲雙胍通常是口腔施用的。然而，在肥胖患者中通過二甲雙胍控制2型糖尿病可能是不夠的。因此，在這些患者中，還可能需要額外的控制2型糖尿病的措施。[0004]低血糖癥是短期和長期糖尿病的血糖管理中關(guān)鍵性的限制因素。盡管對糖尿病的血糖管理有穩(wěn)定的改善，但基于群體的數(shù)據(jù)指示，低血糖癥對患有I型和2型糖尿病的人依然是一個主要問題(Americandiabetesassociation,workgrouponhypoglycemia:DefiningandReportingHypoglycemiainDiabetes.DiabetesCare28(5)，2005，1245-1249)。[0005]本發(fā)明的第一個方面是用于治療2型糖尿病的方法，其包括向有該需要的受試者施用[0006](a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受的鹽，以及[0007](b)二甲雙胍或/和其藥學可接受的鹽。[0008]具體地，所述方法是用于在2型糖尿病患者中預防低血糖癥的方法。更具體地，所述方法是用于在2型糖尿病患者中預防癥狀性低血糖癥或重度癥狀性低血糖癥的方法。[0009]更具體地，本發(fā)明的方法是用于在具有升高的低血糖癥的風險的2型糖尿病患者中，特別是經(jīng)歷過至少一次低血糖事件的2型糖尿病患者中預防低血糖癥的方法。所述低血糖事件可以是癥狀性低血糖癥事件或重度癥狀性低血糖癥事件。[0010]在本發(fā)明中，低血糖癥是2型糖尿病患者經(jīng)歷低于60mg/dL(或低于3.3mmol/L)、低于50mg/dL、低于40mg/dL、或者低于36mg/dL的血漿葡萄糖濃度的狀況。[0011]通過本發(fā)明的方法，可將低血糖癥減少至低于接受利西拉來和二甲雙胍的組合的2型糖尿病患者的12%、低于11%、低于10%、低于9%、低于8%、低于7%、低于6%或低于5%，如在本文中所描述的。[0012]在本發(fā)明中，“癥狀性低血糖癥”或“癥狀性低血糖癥事件”是與由低血糖癥所導致的臨床癥狀關(guān)聯(lián)的狀況，其中血衆(zhòng)葡萄糖濃度低于60mg/dL(或低于3.3mmol/L)、低于50mg/dL、或低于40mg/dL。臨床癥狀可以是，例如，出汗、心個季(palpitations)、饑餓、不安(restlessness)、焦慮、疲勞、易激惹(irritability)、頭疼、集中力缺失(lossofconcentration)、嗜眠(somnolence)、精神性疾病(psychiatricdisorders)、視覺障礙(visualdisorders)、短暫感官缺陷(transientsenso`rydefects)、短暫運動缺陷(transientmotordefects)、意識錯亂(confusion)、驚厥(convulsion)、和昏迷。在本發(fā)明的方法中，可以選擇文中所指示的一種或多種癥狀性低血糖癥的臨床癥狀。癥狀性低血糖癥可以是與口服施用碳水化合物后的迅速恢復關(guān)聯(lián)的。[0013]在本發(fā)明中，“重度癥狀性低血糖癥”或“重度癥狀性低血糖癥事件”是具有如本文中所指示的由低血糖癥所導致的臨床癥狀的狀況，其中血漿葡萄糖濃度低于36mg/dL(或低于2.0mmol/L)。重度癥狀性低血糖癥可以與由低血糖癥事件所導致的急性神經(jīng)功能缺損(acuteneurologicalimpairment)關(guān)聯(lián)。在重度癥狀性低血糖癥中，如果,例如，患者由于急性神經(jīng)功能缺損不能處置或幫助他/她自己，該患者可能需要他人的協(xié)助。重度癥狀性低血糖癥的定義可以包括所有神經(jīng)障礙足夠嚴重以致無法自我處置，因此被認為會使患者有傷害自身或他人的風險的狀況。所述急性神經(jīng)功能缺損可以是選自以下的至少一種:嗜目民、精神性疾病、視覺疾病、短暫感官缺陷、短暫運動缺陷、意識錯亂、驚厥、和昏迷。[0014]重度癥狀性低血糖癥可以是與口服施用碳水化合物、靜脈施用葡萄糖、或/和施用高血糖素(glucagon)之后的迅速恢復關(guān)聯(lián)的。[0015]血糖量正常(normoglycaemia)可以與從60mg/dL到140mg/dL(對應于3.3mmol/L到7.8mmol/L)的血漿葡萄糖濃度相關(guān)。[0016]在臨床試驗中出人意料地發(fā)現(xiàn)，在以與二甲雙胍組合的利西拉來處理2型糖尿病患者期間，只有5%的患者有癥狀性低血糖癥事件,而在比較試驗(comparativetrial)中，在相同的時間段，14.6%的以艾塞那肽(exenatide)和二甲雙胍的組合治療的2型糖尿病患者報道了癥狀性低血糖癥。該結(jié)果指示，利西拉來和二甲雙胍的組合可以用于預防低血糖癥。[0017]如本文中所描述的的利西拉來和二甲雙胍的組合還可以用于在2型糖尿病患者中減少或/和預防抗糖尿病治療的副作用。[0018]在本發(fā)明中，在以與二甲雙胍組合的利西拉來治療2型糖尿病患者的臨床試驗中，調(diào)查了利西拉來和二甲雙胍的組合的副作用(實施例2)。在該試驗中，用治療中出現(xiàn)的不良事件(treatmentemergentadverseevent,TEAE)描述副作用。[0019]所述副作用可以是胃腸螺動(gastrointestinalmotility)和通便(defaecation)狀況,例如腹灣、非感染性腹灣(non-1nfectivediarrhoea)、胃腸松弛性和運動不足病癥NEC(agastrointestinalatonicandhypomotilitydisorderNEC)、便秘(constipation)、胃食管反流病(gastrooesophagealrefluxdisease)。所述副作用還可以是胃腸征候(sign)和癥狀,例如消化不良征候和癥狀(dyspepticsignandsymptom)、消化不良(dyspepsia)、腸胃氣脹(flatulence)、胃氣脹(bloating)、膨脹(distension)、腹脹(abdominaldistension)、胃腸和腹痛(gastrointestinalandabdominalpain)(例如，不包括口腔和咽痛)、腹痛(abdominalpain)、上腹的疼痛(painoftheupperabdomen)、腹部不適(abdominaldiscomfort)、惡心或/和嘔吐癥狀(anauseaor/andvomitingsymptom)、惡心、或嘔吐。具體地,所述副作用是惡心或嘔吐。更加具體地，所述副作用是惡心。[0020]已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，在臨床試驗中，相比于以艾塞那肽和二甲雙胍的組合治療2型糖尿病患者的比較試驗，副作用例如惡心(見，例如，實施例2的表29)降低了。[0021]所述副作用還可以是胰腺炎(pancreatitis)。在臨床試驗的治療期間,5名(1.6%)利西拉來治療的患者和9名(2.8%)艾塞那肽治療的患者報道了胰酶或脂肪酶或淀粉酶改變以致于“懷疑為胰腺炎”的事件(實施例2的表23和24)。然而，沒有觀察到急性胰腺炎的病例。[0022]所述副作用還可以是提高的血液降鈣素(calcitonin)濃度。在臨床試驗中，八名患者(每組中4名[1.3%])報道了≥20ng/L的降鈣素值(表25)。沒有報道≥50ng/L的值。在治療期間，利西拉來組中的五名(1.8%)患者和艾塞那肽組中的八名(3.0%)患者具有≥20ng/L的降鈣素值(表26)。[0023]這些結(jié)果指示，利西拉來和二甲雙胍的組合可以用于在2型糖尿病患者中減少或/和預防抗糖尿病治療的副作用。具體地，這些結(jié)果指示，利西拉來和二甲雙胍的組合可以用于減少或/和預防惡心、胰腺炎、或/和提高的血液降鈣素濃度。[0024]可以以足以引起治療效果的量向有該需要的患者施用(a)和(b)的化合物。[0025]化合物desPro36毒蜥外泌肽(Exedin)_4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉來)是毒蜥外泌肽-4的衍生物。AVE0010是如W001/04156中的SEQIDNO:93所公開的:[0026]SEQIDN0:1AVE0010(44AS)[0027]H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2[0028]SEQIDN0:2毒蜥外泌肽_4(39AS)[0029]H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2[0030]毒蜥外泌肽是一組可以降低血糖濃度的肽。毒蜥外泌肽類似物AVEOO10以天然毒蜥外泌肽-4序列的C-末端截短為特征。AVE0010包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的六個C-末端賴氨酸殘基。[0031]在本發(fā)明的語境中，AVE0010包括其藥學可接受的鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉AVEOO10的藥學可接受的鹽。在本發(fā)明中使用的優(yōu)選的AVE0010的藥學可接受的鹽是乙酸鹽。[0032]AVEOO10(desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其藥學可接受的鹽可以通過皮下注射而施用。合適的注射裝置是已知的，例如所謂的“筆”，其包括含有活性成分的筆芯，和注射針頭。AVE0010或/和其藥學可接受的鹽可以以合適的量施用，所述合適的量是例如每天10到15iig每劑或15到20iig每劑的范圍(從10到15和20iig/日的遞增滴定。20iig是有效的維持劑量)。[0033]在本發(fā)明中，AVE0010或/和其的藥學可接受的鹽可以以每日10到15iig的范圍或15到20iig的范圍為日劑量來施用(從10到15和20iig/日的遞增滴定。20iig是有效的維持劑量)。AVE0010或/和其的藥學可接受的鹽可以通過每日一次注射來施用。[0034]在本發(fā)明中，可以使用包含desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其的藥學可接受的鹽的液態(tài)組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉適用于非消化道施用的AVE0010的液態(tài)組合物。本發(fā)明的液態(tài)組合物可以具有酸性或生理pH。酸性pH優(yōu)選是pHl-6.8、pH3.5-6.8、或PH3.5-5的范圍。生理口11優(yōu)選是口112.5-8.54114.0至8.5、或口冊.0至8.5的范圍?？梢砸运帉W可接受的稀釋的酸(通常為HCl)或藥學可接受的稀釋的堿(通常為NaOH)調(diào)節(jié)。優(yōu)選的PH是pH3.5到5.0的范圍。[0035]所述液態(tài)組合物可以含有緩沖劑，如磷酸、檸檬酸、乙酸。優(yōu)選地，其含有最多到5V-g/mL、最多到g/mL、或最多到2yg/mL的量的乙酸緩沖劑。[0036]本發(fā)明的液態(tài)組合物可以包含合適的防腐劑。合適的防腐劑可以選自苯酚、間甲釀(m-cresol)、苯甲醇(benzylalcohol)和對羥基苯甲酸酷(p-hydroxybenzoicacidester)。優(yōu)選的防腐劑是間甲酚。[0037]本發(fā)明的液態(tài)組合物可以包含張度劑(tonicityagent)。合適的張度劑可以選自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有鈣或鎂的化合物如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的濃度可以在100-250mM的范圍中。NaCl的濃度可最多達150mM。優(yōu)選的張度劑是甘油。[0038]此外，所述液態(tài)組合物還可以含有從0.5μg/mL至20μg/mL、優(yōu)選從Iμg/mL至5μg/mL的L-甲硫氨酸。優(yōu)選地，其包含L-甲硫氨酸。[0039]二甲雙狐(Metformin)是1，1-二甲雙狐(1，1-dimethylbiguanide)(CAS號657-24-9)的國際無產(chǎn)權(quán)名。在本發(fā)明中，術(shù)語“二甲雙胍”包括其任何藥學可接受的鹽。[0040]在本發(fā)明中，二甲雙胍可以口服施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉適于通過口服施用治療2型糖尿病的二甲雙胍的配制劑?？梢砸灾辽?.0g/日或至少1.5g/日的劑量施用二甲雙胍。對于口服施用，二甲雙胍可以配制為固體劑型，如片劑(tablet)或丸劑(pill)。[0041]在本發(fā)明中，desPiO36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其的藥學可接受的鹽是在施用二甲雙胍的療法的附加療法中施用的。[0042]在本發(fā)明中，術(shù)語“附加(add-on)”、“附加治療(add-ontreatment)”和“附加療法(add-ontherapy)”涉及以二甲雙胍和AVE0010治療2型糖尿病。二甲雙胍和AVE0010可以相隔24h的時間施用。二甲雙胍和AVE0010都可以以每天一劑(once-a_day-dosage)施用。二甲雙胍和AVE0010可以通過不同的施用途徑施用。二甲雙胍可以口服施用，且AVE0010可以皮下施用。[0043]患有2型糖尿病的要通過本發(fā)明的方法治療的受試者可以是肥胖受試者。在本發(fā)明中，肥胖受試者可以具有至少30的體重指數(shù)。[0044]要通過本發(fā)明的方法治療的受試者可以具有在7%_10%的范圍內(nèi)的HbAlc值。[0045]要通過本發(fā)明的方法治療的受試者可以具有至少8%的HbAlc值。具體地，要通過本發(fā)明的方法治療的受試者可以具有在8%到10%的范圍內(nèi)的HbAlc值。[0046]要通過本發(fā)明的方法治療的受試者可以具有低于8%的HbAlc值。具體地，要通過本發(fā)明的方法治療的受試者可以具有在7%到8%的范圍內(nèi)的HbAlc值。[0047]要通過本發(fā)明的方法治療的受試者可以是成年受試者。所述受試者年齡可在18到50歲的范圍內(nèi)。[0048]本發(fā)明的方法優(yōu)選是治療患有2型糖尿病的受試者的方法，該受試者中2型糖尿病通過單獨的二甲雙胍治療，例如3個月的至少1.0g/日的二甲雙胍或至少1.5g/日的二甲雙胍，不能得到充分的控制。在本發(fā)明中，不能充分地控制的2型糖尿病的患者可以具有在7%到10%范圍之間的HbAlc值。[0049]本發(fā)明的另一個方面是包含以下的藥物學組合:[0050](a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受的鹽，以及[0051](b)二甲雙胍或/和其藥學可接受的鹽。[0052]優(yōu)選地，本發(fā)明的組合用于治療2型糖尿病的。[0053]優(yōu)選的，本發(fā)明的組合用于如本文中所描述地在2型糖尿病患者中預防低血糖癥。[0054]更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合用于在具有升高的低血糖癥風險的2型糖尿病患者中，特別是已經(jīng)經(jīng)歷過至少一次低血糖癥事件的2型糖尿病患者中預防低血糖癥。所述低血糖癥事件可以是癥狀性低血糖癥事件或重度癥狀性低血糖癥事件。[0055]優(yōu)選地，本發(fā)明的組合用于在2型糖尿病或者中，如本文所描述的，預防抗糖尿病治療的副作用。具體地，所述副作用是惡心、胰腺炎或/和升高的血液降鈣素濃度。[0056]本發(fā)明的組合可以在本發(fā)明的方法的語境中如本文中所描述地施用。在本發(fā)明的方法的語境中，本發(fā)明的組合中的化合物(a)和(b)可以如本文中所描述地配制。[0057]本發(fā)明的又一個方面是包含[0058](a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受的鹽，以及[0059](b)二甲雙胍或/和其藥學可接受的鹽，[0060]用于生產(chǎn)用于治療2型糖尿病的藥物的用途。[0061]如本文中所描述的，所述藥物將desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2和二甲雙胍包含在各別的配制物中。[0062]本發(fā)明的組合物可以用于生產(chǎn)用于在2型糖尿病患者中如在本文中所描述地預防低血糖癥的藥物。[0063]本發(fā)明的組合物可以用于生產(chǎn)用于在2型糖尿病患者中如在本文中所描述地預防抗糖尿病治療的副作用的藥物。具體地，所述副作用是惡心、胰腺炎或/和提高的血液降鈣素濃度。[0064]本發(fā)明進一步由以下的實施例和圖所例示。[0065]附圖簡述[0066]圖1.實施例2的研究設(shè)計。[0067]圖2.由于任何原因中止治療前的時間的Kaplan-Meier曲線圖——隨機化人群。[0068]圖3.每次訪視時以及終點處的HbAlC(%)相對于基線的平均變化的作圖_mITT群體。EOT=治療期間最后測定值(lastvalueon-treatment)(LOCF)。LOCF=末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)(Lastobservationcarryforward)。注意:該分析排除了在引入急救藥物之后、和/或治療停止加上3日之后的測量結(jié)果。對于第24周(LOCF)，該分析包括了到第11次訪視(第24周)(或者若第11次訪視(第24周)不可用的話，第169日)當日或之前的最后一劑研究中產(chǎn)品注射之后3日為止獲得的測量結(jié)果。[0069]圖4.每次訪視時以及終點處的空腹血糖(mmol/L)相對基線的平均變化的作圖-mITT群體。EOT=治療期間最后測定值(LOCF)。LOCF=末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)。注意:該分析排除了在引入急救藥物之后、和/或治療停止加上3日之后的測量結(jié)果。對于第24周(L0CF)，該分析包括了到第11次訪視(第24周)(或者若第11次訪視(第24周)不可用的話，第169日)當日或之前的最后一劑研究中產(chǎn)品注射之后I日為止所獲得的測量結(jié)果。[0070]圖5.每次訪視時以及終點處的體重(kg)相對基線的平均變化的作圖-mITT群體。EOT=治療期間最后測定值(LOCF)。LOCF=末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)。注意:該分析排除了在引入急救藥物之后和/或治療停止加上3日之后的測量結(jié)果。對于第24周(LOCF)，該分析包括了到第11次訪視(第24周)(或者若第11次訪視(第24周)不可得的話，第169日)當日或之前的最后一劑研究中產(chǎn)品注射3日后為止所獲得的測量結(jié)果。`[0071]實施例1:[0072]在小于50歲的肥胖的2型糖尿病患者中將利西拉來(AVE0010)和西他列汀(sitagliptin)比較的24周研究,其中利西拉來(AVE0010)和西他列汀作為二甲雙胍的附加(add-on)[0073]本實施例的主題是一個隨機化、雙盲、雙模擬、2-組別平行組(2-armparallel-group)、多中心(multicenter)、24周的研究,其在患者中將利西拉來(AVE0010)的功效和安全性與西他列汀(CAS號486460-32-6)作比較，其中利西拉來(AVE0010)和西他列汀作為二甲雙胍的附加，并且其中所述患者是小于50歲的、且二甲雙胍不能充分控制的肥胖的2型糖尿病患者。西他列汀是一種抗糖尿病藥，其是一種二肽基肽酶4(dipeptidylpeptidase4,DPP4)抑制劑，導致高血糖素樣妝I(Glucagon-LikePeptidel)的水平升高，由此在糖尿病患者中降低血糖水平。[0074]研究的主要目標[0075]本研究的主要目標是評價利西拉來相比于西他列汀在血糖控制(HbAlc)和體重的復合終點(compositeendpoint)上的功效,所述利西拉來和西他列汀作為在小于50歲的肥胖的2型糖尿病患者中的為期24周的二甲雙胍的附加療法。[0076]研究的次要目標是評價利西拉來對于以下的效果:[0077].HbAlc和體重的絕對變化[0078]?空腹血糖[0079]?在2小時的標準化餐試驗(standardizedmealtest)期間的血衆(zhòng)葡萄糖、胰島素、C肽、高血糖素和胰島素原(proinsulin)[0080]?通過H0MA-1R評價的膜島素抗性(insulinresistance)[0081]?通過HOMA-beta評價的β-細胞功能[0082]?評價利西拉來安全性和耐受性[0083]?使用群體PK法評價利西拉來PK以及評價抗利西拉來抗體發(fā)生[0084]特定敏感群體(Specificvulnerablepopulations):[0085]使用避孕的有生育可能的婦女。[0086]納入標準(Inclusioncriteria)[0087]如WH0(21)所定義的患有2型糖尿病的患者(男性和女性)，在篩選訪視時已確診至少一年，在篩選訪視前已接受1.5g/日的穩(wěn)定劑量的二甲雙胍至少3個月而不能充分控制?；加蟹逝?BMI≥30kg/m2)且年齡從18歲到小于50歲的患者。排除標準(Exclusioncriteria)[0088]?在篩選時HbAlc〈7.0%或HbAlc>10%[0089].I型糖尿病[0090]?懷孕或哺乳[0091]?無有效避孕方法的有生育可能的婦女[0092]?在篩選時空腹血漿葡萄糖>250mg/dL(>13.9mmol/L)[0093]?在篩選訪視之前3個月期間體重變化大于5kg[0094]?原因不明的胰腺炎、慢性胰腺炎、胰臟切除、胃外科手術(shù)(stomach/gastricsurgery)、炎性腸病(inflammatoryboweldisease)的病史[0095]?代謝性酸中毒，包括篩選前一年內(nèi)的糖尿病性酮酸中毒(diabeticketoacidosis)的病史[0096]?篩選之前3個月內(nèi)的血紅蛋白病(hemoglobinopathy)或溶血性貧血(hemolyticanemia)或者接受輸血或血衆(zhòng)制品[0097]?在篩選前6個月內(nèi):需要入院的心肌梗死、中風或心力衰竭的病史[0098]?在篩選前6個月內(nèi)的藥物或酒精濫用的已知歷史[0099]?在篩選時在體格檢查、實驗室試驗、心電圖(ECG)或生命體征中鑒別出的，根據(jù)研究者或任何助理研究者的判斷可能會妨礙該研究的安全完成或限制對功效的評價的臨床顯著的異常，如嚴重系統(tǒng)性疾病(majorsystemicdiseases)、臨床顯著的糖尿病性視網(wǎng)膜病(diabeticretinopathy)的存在、或可能需要在研究期間激光治療的黃斑水腫(macularedema)的存在[0100]?在篩選時不受控的或不充分受控的高血壓，其靜止收縮壓或舒張壓分別為>180mmHg或>110mmHgn[0101]?在篩選時有以下的實驗室發(fā)現(xiàn):[0102]-淀粉酶和/或脂肪酶>正常實驗室范圍的上限的3倍[0103]-總膽紅素:>正常實驗室范圍的上限的1.5倍(除了吉耳伯氏綜合征的情況)[0104]-血紅蛋白〈llg/dL和/或中性白細胞〈1，500/mm3和/或血小板〈100，000/mm3[0105]-乙型肝炎病毒表面抗原和/或丙型肝炎病毒抗體測試呈陽性[0106]-有生育可能的婦女的血清妊娠測試(pregnancytest)呈陽性[0107]?在篩選前3個月內(nèi)使用了除二甲雙胍以外的其它口服或注射的抗糖尿病或低血糖癥劑(例如，磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制劑、噻唑啉二酮、艾塞那肽、DPP-1V抑制劑、胰島素等等)。[0108]?在篩選前3個月內(nèi)不穩(wěn)定的飲食或不穩(wěn)定的抗肥胖治療[0109]?在篩選前3個月內(nèi)使用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素(排除局部施用或吸入形式)一周或更久[0110]?在篩選前3個月內(nèi)使用任何研究中新藥(investigationaldrug)[0111]?在篩選前6個月內(nèi)的與長期惡心和嘔吐關(guān)聯(lián)的胃腸疾病，包括并不限于需要內(nèi)科治療的胃輕癱(gastroparesis)和胃食管反流疾病，的臨床相關(guān)病史[0112]?任何先前的利西拉來治療(例如，參加了先前的使用利西拉來的研究)[0113]?過去對于任何GLPl激動劑(例如,艾塞那肽、利拉魯肽(Iiraglutide))或間甲酌.(metacresol)的變應反應[0114]?對西他列汀的嚴重的超敏感性的病史[0115]?中度或重度的腎臟障礙(低于50ml/min的肌酸酐清除率)[0116]每個受試者的研究的持續(xù)時間[0117]最長研究時間為27周±7日(3周篩選+24周雙盲、雙模擬、主動控制治療+3日追蹤觀察)[0118]研究中產(chǎn)品[0119]?ΝΝI化合物代碼I藥物形式I施用途徑利西拉來AVE0010WM【權(quán)利要求】1.一種用于預防2型糖尿病中的低血糖癥的方法，包括向有該需要的受試者施用(a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受的鹽，以及(b)二甲雙胍或/和其藥學可接受的鹽。2.權(quán)利要求1的方法,其中desPro36毒蜥外泌肽_4(1_39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受的鹽是皮下施用的。3.權(quán)利要求1或2的方法，其中二甲雙胍是口服施用的。4.前述任一項權(quán)利要求的方法,其中desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和藥學可接受的鹽是在對二甲雙胍施用的附加療法中施用的。5.前述任一項權(quán)利要求的方法，其中要治療的受試者是肥胖的。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述受試者具有至少30的體重指數(shù)。7.前述任一項權(quán)利要求的方法，其中要治療的受試者是成年受試者。8.前述任一項權(quán)利要求的方法，其中單獨的二甲雙胍不足以控制2型糖尿病。9.權(quán)利要求8的方法，其中單獨以至少1.5g/日的劑量的二甲雙胍治療三個月不足以控制2型糖尿病。10.前述任一項權(quán)利要求的方法，其中要治療的受試者具有范圍從7%到10%的HbAlc值。11.前述任一項權(quán)利要求的方法，其中所述低血糖癥與低于60mg/dL、低于50mg/dL、低于40mg/dL、或低于36mg/dL的血衆(zhòng)葡萄糖濃度關(guān)聯(lián)。12.前述任一項權(quán)利要求的方法，其中所述低血糖癥是癥狀性低血糖癥。13.前述任一項權(quán)利要求的方法，其中所述癥狀性低血糖癥與選自下組的至少一種癥狀關(guān)聯(lián):出汗、心t季、饑餓、不安、焦慮、疲勞、易激惹、頭疼、集中力缺失、嗜眠、精神性疾病、視覺障礙、短暫感官缺陷、短暫運動缺陷、意識錯亂、驚厥、和昏迷。14.前述任一項權(quán)利要求的方法，其中所述低血糖癥是重度癥狀性低血糖癥。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述低血糖癥與低于36mg/dL的血漿葡萄糖濃度關(guān)聯(lián)。16.權(quán)利要求14或15的方法，其中所述重度癥狀性低血糖癥與急性神經(jīng)功能缺損關(guān)聯(lián)。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述急性神經(jīng)功能缺損是選自以下的至少一種:嗜眠、精神性疾病、視覺障礙、短暫感官缺陷、短暫運動缺陷、意識錯亂、驚厥、和昏迷。18.包含(a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受的鹽，以及(b)二甲雙胍或/和其藥學可接受的鹽的藥物組合，用于在2型糖尿病患者中預防低血糖癥。19.包含(a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受的鹽，以及(b)二甲雙胍或/和其藥學可接受的鹽的組合在制造用于在2型糖尿病患者中預防低血糖癥的藥物中的用途?！疚臋n編號】A61K38/22GK103458919SQ201280015883【公開日】2013年12月18日申請日期:2012年2月1日優(yōu)先權(quán)日:2011年2月2日【發(fā)明者】L.西爾維斯特里,G.博卡,P.米奧塞克申請人:賽諾菲-安萬特德國有限公司