專利名稱：阿莫西林顆粒及其制備工藝的制作方法
阿莫西林顆粒及其制備工藝技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及阿莫西林顆粒制劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
阿莫西林(Amoxicillin)又名羥氨芐青霉素，為半合成的廣譜青霉素，對(duì)于溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、青霉素G敏感金黃色葡萄菌、淋球菌、流感嗜血桿菌、 腸球菌、沙門氏菌、傷寒桿菌及變形桿菌等均有抗菌作用。因耐酸性強(qiáng)、抗菌譜廣、療效確切而廣泛用于臨床。
由于青霉素類抗生素分子中β -內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性，阿莫西林極易發(fā)生分子間的聚合反應(yīng)，形成具有致敏性的高分子雜質(zhì)，使得其制劑的過敏反應(yīng)成為臨床上一個(gè)不容忽視的問題。對(duì)于口服阿莫西林，制劑中高分子雜質(zhì)(高聚物)小于O. 2%時(shí)，一般不會(huì)產(chǎn)生青霉素過敏反應(yīng)。因此控制阿莫西林制劑中的高分子雜質(zhì)含量，是減少此類抗生素過敏反應(yīng)的根本途徑。
阿莫西林的高分子聚合反應(yīng)極易在高溫高熱狀態(tài)下發(fā)生，尤其在制粒干燥過程中產(chǎn)生。專利CN102000033B中采用90%以上乙醇和糖漿進(jìn)行制粒，干燥溫度控制在55_65°C 之間，但是由于溶劑量較大，高濃度乙醇安全風(fēng)險(xiǎn)極大。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種阿莫西林顆粒，可提高生產(chǎn)安全性、降低了分子雜質(zhì)，提高顆粒溶解度以及穩(wěn)定性。
所述阿莫西林顆粒采用聚維酮的純水溶液作為黏合劑溶液進(jìn)行制粒，所述聚維酮與阿莫西林的用量按重量比計(jì)算為I :25 I :10，優(yōu)選為I :20 I :12。
所述阿莫西林顆粒，其中聚維酮在純水溶液中的質(zhì)量濃度為5% 15%，優(yōu)選為 6 10%,所述的聚維酮為優(yōu)選為聚維 酮K30
所述的阿莫西林顆粒，最好制粒后使用沸騰干燥機(jī)進(jìn)行干燥，其沸騰干燥的溫度為40 70°C，優(yōu)選為45 65°C，干燥時(shí)間< 40min，優(yōu)選< 30min。
所述的阿莫西林顆粒，還含有填充劑、崩解劑，進(jìn)一步還可含有矯味劑、矯色劑與防腐劑。
所述的填充劑最好為乳糖、甘露醇、蔗糖，崩解劑最好為羧甲基纖維素鈉，矯味劑可選自甜菊甙、甜橙香精，矯色劑可選自檸檬黃，防腐劑可選自尼泊金乙酯。
所述的顆粒中，所述的乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纖維素鈉與阿莫西林的投料按重量比為 170 130 80 120 :1700 1400 :3 8 :125，優(yōu)選為 170 80 :1700 3 :125、 150 :100 :1500 5 :125,130 :120 :1400 8 :125。
所述的顆粒中，所述乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纖維素鈉、甜菊甙、甜橙香精、尼泊金乙酯、檸檬黃與阿莫西林的投料按重量比為170 130 80 120 :1700 1400 :3 8 : 4 6 :0. 8 1.2 :0. I O. 3 :0. I O. 3 :125，優(yōu)選為 170 80 :1700 3 4 :0.8 0. I 0. 13 125,150 100 :1500 5 :5 :1 :0. I :0. 12 :125,130 :120 :1400 :8 :6 :1. 2 :0. 12 :0. 30 :125。本發(fā)明同時(shí)提供一種上述阿莫西林顆粒的制備方法，其步驟如下將各輔料粉碎過篩后，先制備黏合劑溶液，然后將阿莫西林和除黏合劑溶液外的其他輔料混合，再加入黏合劑溶液制軟材，制濕顆粒，將濕顆粒沸騰干燥后整粒，干燥的溫度為40 70°C，優(yōu)選為45 65°C，干燥時(shí)間< 40min，優(yōu)選干燥時(shí)間< 20min。本發(fā)明提供的阿莫西林顆粒及其制備方法，避免使用有機(jī)溶劑作為粘合溶液，可提高生產(chǎn)安全性；所制備的得到的顆粒不僅降低了高分子雜質(zhì)，同時(shí)提高了溶解度。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但對(duì)發(fā)明保護(hù)范圍不構(gòu)成限制。 參考例I專利CN102000033B 中實(shí)施例 I。
阿莫西林I25g
枸櫞酸2.8g
枸櫞酸鈉4'4g
檸檬黃0.2g
羧甲基纖維素鈉 30.2g蔗糖粉27.7g
蔗糖加至2000g
95% 乙醉180^
香精適量
制成〗00袋制備工藝(I)稱取阿莫西林。(2)將枸櫞酸、枸櫞酸鈉、檸檬黃和蔗糖混合粉碎過80目篩。(3)制備黏合劑溶液，按比例配制成l.Owt %的羧甲基纖維素鈉的95 %乙醇溶液和66. 52界七％的糖漿。(4)將阿莫西林和輔料混合，加入黏合劑溶液，置于高效濕法制粒機(jī)料斗內(nèi)，封閉料箱，開啟轉(zhuǎn)槳和切刀低速攪切混合5分鐘，停止攪切，加入95 %乙醇適量，開啟轉(zhuǎn)槳攪拌和切刀，慢速攪切120秒，停止攪切，加入I %羧甲基纖維素鈉漿，高速攪切至60秒時(shí)，從觀察口中加入糖漿，高速攪切至180秒 240秒，用經(jīng)清洗消毒的物料桶接收濕顆粒，再用YK-160型搖擺式顆粒機(jī)過14目篩網(wǎng)制粒。(5)顆粒干燥先在沸騰干燥機(jī)的干燥鍋中加入一薄層已干燥好的顆粒，將制粒后的濕顆粒置沸騰干燥機(jī)中，將進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)定為55°C，進(jìn)風(fēng)溫度顯示在55±5°C (若進(jìn)風(fēng)溫度顯示在30秒內(nèi)超出溫度范圍，視為在可接受范圍內(nèi))，將每鍋約2/3量濕顆粒倒入鍋內(nèi)開啟攪拌55 °C預(yù)烘3分鐘，顆粒稍成型后倒入每鍋剩余量濕顆粒，開始計(jì)時(shí)，開啟攪拌，烘干27分鐘(開始、10min、20min、結(jié)束時(shí)各記錄進(jìn)風(fēng)出風(fēng)溫度一次)。干燥結(jié)束取出顆粒。
(6)經(jīng)55°C干燥后整粒，加香精總混。
(7)裝袋。
參考例2阿莫西林125g乳糖15()g甘露醇200g鹿糖IOOOg羧甲基纖維素鈉25g
甜菊試5g甜橙香精I(xiàn)g尼泊金乙酯O. Ig檸檬黃0.12g聚維酮K3020g
制成1000袋
制備工藝
(I)稱取阿莫西林，乳糖、甘露醇、甜菊甙、蔗糖、羧甲基纖維素鈉備用；
(2)黏合劑溶液的配置
將聚維酮K30、尼泊金乙酯、檸檬黃、甜橙香精，置于80g的純化水中攪拌溶解，配制粘合劑溶液。
(3)將阿莫西林、乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纖維素鈉、甜菊甙投入濕法制粒機(jī)中，開啟攪拌漿電機(jī)，攪拌混合時(shí)間10分鐘；打開機(jī)蓋，加入粘合劑溶液，制粒時(shí)間約3分鐘。
(4)制粒完成后，打開出料活塞，點(diǎn)動(dòng)攪拌漿將濕顆粒排出。濕顆粒用濕法造粒機(jī)制粒(篩網(wǎng)目數(shù)為16目)。
(5)開動(dòng)鼓風(fēng)機(jī)將物料吸入沸騰干燥機(jī)內(nèi)。進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)定在60°C ±5°C，出風(fēng)溫度設(shè)定在50°C ±5°C，物料溫度彡55°C，干燥時(shí)間約25分鐘。
(6)將M-1000型振蕩篩裝上16目和40目篩網(wǎng)，投料過篩。將大于16目的顆粒投入粉碎整粒機(jī)中。將整粒過的顆粒再次投入到振蕩篩中，所收集的16目到40目顆粒。
(7)總混，袋裝。
實(shí)施例I阿莫西林I25g
乳糖150g
甘露醇IOOg
鹿糖1500g
羧甲基纖維素鈉5g甜策)武5g
甜橙香精I(xiàn)g
尼泊金乙醋O.lg
檸檬黃0 I2g
聚維酮K308g
制成1000袋制備工藝(I)稱取阿莫西林，乳糖、甘露醇、甜菊甙、蔗糖、羧甲基纖維素鈉備用；(2)黏合劑溶液的配置將聚維酮K30、尼泊金乙酯、檸檬黃、甜橙香精，置于80g的純化水中攪拌溶解，配制粘合劑溶液。(3)將阿莫西林、乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纖維素鈉、甜菊甙投入濕法制粒機(jī)中，開啟攪拌漿電機(jī)，攪拌混合時(shí)間10分鐘；打開機(jī)蓋，加入粘合劑溶液，制粒時(shí)間約3分鐘。(4)制粒完成后，打開出料活塞，點(diǎn)動(dòng)攪拌漿將濕顆粒排出。濕顆粒用濕法造粒機(jī)制粒(篩網(wǎng)目數(shù)為16目)。(5)開動(dòng)鼓風(fēng)機(jī)將物料吸入沸騰干燥機(jī)內(nèi)。進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)定在60°C ±5°C，出風(fēng)溫度設(shè)定在50°C ±5°C，物料溫度彡55°C，干燥時(shí)間約25分鐘。(6)將M-1000型振蕩篩裝上16目和40目篩網(wǎng)，投料過篩。將大于16目的顆粒投入粉碎整粒機(jī)中。將整粒過的顆粒再次投入到振蕩篩中，所收集的16目到40目顆粒。(7)總混，袋裝。實(shí)施例2阿莫西林I25g乳糖HOg 甘露醇 80g鹿糖1700g 羧甲基纖維素鈉 3g
5 €4g甜橙香精0.8g尼泊金乙醋O.Ig梓檬黃0.13g聚維酮K306g制成1000袋
制備工藝
(I)稱取阿莫西林，乳糖、甘露醇、甜菊甙、蔗糖、羧甲基纖維素鈉備用；
(2)黏合劑 溶液的配置
將聚維酮K30、尼泊金乙酯、檸檬黃、甜橙香精，置于90g的純化水中攪拌溶解，配制粘合劑溶液。
(3)將阿莫西林、乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纖維素鈉、甜菊甙投入濕法制粒機(jī)中，開啟攪拌漿電機(jī)，攪拌混合時(shí)間13分鐘；打開機(jī)蓋，加入粘合劑溶液，制粒時(shí)間約4分鐘。
(4)制粒完成后，打開出料活塞，點(diǎn)動(dòng)攪拌漿將濕顆粒排出。濕顆粒用濕法造粒機(jī)制粒(篩網(wǎng)目數(shù)為16目)。
(5)開動(dòng)鼓風(fēng)機(jī)將物料吸入沸騰干燥機(jī)內(nèi)。進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)定在60°C ±5°C，出風(fēng)溫度設(shè)定在50°C ±5°C，物料溫度彡55°C，干燥時(shí)間約20分鐘。
(6)將M-1000型振蕩篩裝上16目和40目篩網(wǎng)，投料過篩。將大于16目的顆粒投入粉碎整粒機(jī)中。將整粒過的顆粒再次投入到振蕩篩中，所收集的16目到40目顆粒。
(7)總混，袋裝。
實(shí)施例3阿莫西林I25g
乳糖BOg
甘露醇120g
鹿糖1400g
羧甲基纖維素鈉8g甜菊武6§
甜橙香精1.2g
尼泊金乙酯0.12g
梓檬黃0.3g
聚維酮K30IOg
制成1000袋制備工藝(I)稱取阿莫西林，乳糖、甘露醇、甜菊甙、蔗糖、羧甲基纖維素鈉備用；(2)黏合劑溶液的配置將聚維酮K30、尼泊金乙酯、檸檬黃、甜橙香精，置于120g的純化水中攪拌溶解，配制粘合劑溶液。(3)將阿莫西林、乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纖維素鈉、甜菊甙投入濕法制粒機(jī)中，開啟攪拌漿電機(jī)，攪拌混合時(shí)間13分鐘；打開機(jī)蓋，加入粘合劑溶液，制粒時(shí)間約4分鐘。(4)制粒完成后，打開出料活塞，點(diǎn)動(dòng)攪拌漿將濕顆粒排出。濕顆粒用濕法造粒機(jī)制粒(篩網(wǎng)目數(shù)為16目)。(5)開動(dòng)鼓風(fēng)機(jī)將物料吸入沸騰干燥機(jī)內(nèi)。進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)定在60°C ±5°C，出風(fēng)溫度設(shè)定在50°C ±5°C，物料溫度彡55°C，干燥時(shí)間約20分鐘。(6)將M-1000型振蕩篩裝上16目和40目篩網(wǎng)，投料過篩。將大于16目的顆粒投入粉碎整粒機(jī)中。將整粒過的顆粒再次投入到振蕩篩中，所收集的16目到40目顆粒。(7)總混，袋裝。實(shí)施例4穩(wěn)定性測(cè)定將參考例I、參考例2以及實(shí)施例I、實(shí)施例2的樣品于40°C，75%條件下，放置6個(gè)月進(jìn)行加速穩(wěn)定性考察，于0、1、2、3、6取樣測(cè)定高聚物。阿莫西林中高聚物測(cè)定，參照中國(guó)藥典2010版阿莫西林標(biāo)準(zhǔn)，按照分子排阻色譜法(附錄V H)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用葡聚糖凝膠G-IO (40 120Mm)為填充劑，玻璃柱內(nèi)徑I. 0 I. 6cm,柱高度30 40cm。以pH8. 0的0. 05mol/L憐酸鹽緩沖液
為流動(dòng)相A，以水為流動(dòng)相B，流速為每分鐘I. 5ml，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。分別以流動(dòng)相A、B為流動(dòng)相，取O. lmg/ml藍(lán)色葡聚糖 2000溶液200μ1注入液相色譜儀，理論板數(shù)按藍(lán)色葡聚糖2000峰計(jì)算均不低于500。拖尾因子均應(yīng)小于2. O。在兩種流動(dòng)相系統(tǒng)中藍(lán)色葡聚糖2000峰保留時(shí)間的比值應(yīng)在O. 93 I. 07之間，對(duì)照溶液主峰和供試品溶液中聚合物峰與相應(yīng)色譜系統(tǒng)中藍(lán)色葡聚糖2000峰的保留時(shí)間的比值均應(yīng)在O. 93 I. 07之間。稱取阿莫西林約O. 2g置IOml量瓶中，加2% 無水碳酸鈉溶液4ml使溶解后，用O. 3mg/ml的藍(lán)色葡聚糖2000溶液稀釋至刻度，搖勻。量取200 μ I注入液相色譜儀，用流動(dòng)相A進(jìn)行測(cè)定，記錄色譜圖。高聚體的峰高與單體與高聚體之間的谷高比應(yīng)大于2. O。另以流動(dòng)相B為流動(dòng)相，精密量取對(duì)照溶液200μ1，連續(xù)進(jìn)樣5次,峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于5. 0%。
對(duì)照溶液的制備取青霉素對(duì)照品適量，精密稱定，用水溶解并定量稀釋制成每 Iml中約含O. 2mg的溶液。
測(cè)定法取本品約O. 2g，精密稱定，置IOml量瓶中，加2%無水碳酸鈉溶液4ml使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取200μ1注入色譜儀，以流動(dòng)相A為流動(dòng)相進(jìn)行測(cè)定，記錄色譜圖。另精密量取對(duì)照溶液200μ1注入色譜儀，以流動(dòng)相B為流動(dòng)相，同法測(cè)定。
結(jié)果如下表
權(quán)利要求
1.一種阿莫西林顆粒，其特征在于該顆粒采用含聚維酮的純水溶液作為黏合劑溶液進(jìn)行制粒，所述聚維酮與阿莫西林的用量按重量比計(jì)算為I :25 I :10。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿莫西林顆粒，其特征在于所述聚維酮與純水溶液中的質(zhì)量濃度為5% 15%，優(yōu)選為6 10%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿莫西林顆粒，其特征在于所述聚維酮與阿莫西林的用量按重量比計(jì)算為I :20 I 12o
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿莫西林顆粒，其特征在于所述聚維酮為聚維酮Κ30。
5.據(jù)權(quán)利要求I所述的阿莫西林顆粒，其特征在于制粒后使用沸騰干燥機(jī)進(jìn)行干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿莫西林顆粒，其特征在于所述沸騰干燥的溫度為40 70°C，優(yōu)選為45 65°C，干燥時(shí)間< 40min，優(yōu)選< 30min。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿莫西林顆粒，其特征在于該顆粒還含有填充劑、崩解劑， 進(jìn)一步還含有矯味劑、矯色劑與防腐劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的阿莫西林顆粒，其特征在于所述的填充劑為乳糖、甘露醇、蔗糖，崩解劑為羧甲基纖維素鈉，矯味劑選自甜菊甙、甜橙香精，矯色劑選自檸檬黃，防腐劑選自尼泊金乙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的阿莫西林顆粒，其特征在于所述的乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纖維素鈉與阿莫西林的投料按重量比為170 130 80 120 :1700 1400 :3 8 :125， 優(yōu)選為 170 80 :1700 3 :125,150 :100 :1500 5 :125,130 :120 :1400 8 :125。
10.權(quán)利要求1-9所述的阿莫西林顆粒的制備工藝，其特征在于將各輔料粉碎過篩后，先制備黏合劑溶液，然后將阿莫西林和除黏合劑溶液外的其他輔料混合，再加入黏合劑溶液制軟材，制濕顆粒，將濕顆粒沸騰干燥后整粒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿莫西林顆粒及其制備工藝，該顆粒采用聚維酮的純水溶液作為黏合劑溶液進(jìn)行制粒，所述聚維酮與阿莫西林的用量按重量比計(jì)算為125～110。本發(fā)明提高生產(chǎn)安全性，極大的提高了阿莫西林顆粒的溶解度以及穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K31/43GK102973519SQ20121057139
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月26日
發(fā)明者吳小濤, 吳蘇敏, 宋祥珍, 薛曉兵, 朱月, 劉經(jīng)輝, 曹芳, 李緯, 黃海燕, 楊曉兵 申請(qǐng)人:南京長(zhǎng)澳制藥有限公司, 南京長(zhǎng)澳醫(yī)藥科技有限公司