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牛蒡子苷元在制備治療自身免疫性肝炎藥物中的用途

文檔序號:1244833閱讀:362來源:國知局
牛蒡子苷元在制備治療自身免疫性肝炎藥物中的用途
【專利摘要】本發(fā)明請求保護牛蒡子苷元在制備治療自身免疫性肝病中的醫(yī)藥用途,屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。牛蒡子苷元是從傳統(tǒng)中藥牛蒡子中提取得到的有效中藥單體,其用于自身免疫性肝病治療時可以顯著改善患者的免疫細胞因子之間的比例,顯著降低患者的轉(zhuǎn)氨酶含量和肝臟指數(shù),從而可以起到對自身免疫性肝病特別是自身免疫性肝炎起到標本兼治的效果。牛蒡子苷元用藥過程中毒副作用小,療效確切,價格低廉,醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景十分廣闊。
【專利說明】牛蒡子苷元在制備治療自身免疫性肝炎藥物中的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域,涉及一種牛蒡子苷元的醫(yī)藥用途,具體涉及牛蒡子苷元在制備治療自身免疫性苷元藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]自身免疫性肝病是以肝臟為相對特異性免疫病理損傷器官的一類自身免疫性疾病。隨著認識及診斷水平的提高,國內(nèi)外報道自身免疫性肝病患病率逐年升高,因而越來越受到重視和關(guān)注。其主要包括:自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎以及這三種疾病中任何兩者之間的重疊綜合征,常同時合并肝外免疫性疾病,其診斷主要依據(jù)特異性生化異常,自身抗體及干組織特征。其中自身免疫性肝炎最為常見,其肝組織改變與慢性病毒性肝炎相一致,但血清病毒標志物陰性。
[0003]自身免疫性肝炎是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進行性肝臟炎癥性疾病,其臨床特征為不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高Y -球蛋白血癥、自身抗體陽性,組織學(xué)特征為以淋巴細胞、漿細胞浸潤為主的界面性肝炎,嚴重病例可快速進展為肝硬化和肝衰竭。該病在世界范圍內(nèi)均有發(fā)生,在歐美國家發(fā)病率相對較高,在我國其確切發(fā)病率和患病率尚不清楚,但國內(nèi)文獻報道的病例數(shù)呈明顯上升趨勢。
[0004]自身免疫性肝炎的臨床表現(xiàn)與病毒性肝炎極為相似,常與病毒性肝炎混淆,但兩者的治療迥然不同。目前自身免疫性肝炎的治療方法主要有藥物治療和肝移植兩種方法。其中肝移植是用于治療終末期自身免疫性肝炎肝硬化的有效方法,肝移植后多數(shù)患者于肝移植后I年內(nèi)自身抗體轉(zhuǎn)陰,高Y-球蛋白血癥緩解,并且患者的存活率均顯著上升。但術(shù)后可有自身免疫性肝炎 復(fù)發(fā),特別是在肝移植前有暴發(fā)性肝功能衰竭患者復(fù)發(fā)率更高,且肝移植的費用昂貴,因此目前藥物治療仍然是目前治療自身免疫性肝炎的首選。單用強的松療法適合于白細胞明顯減少、妊娠、伴發(fā)腫瘤或硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷者,或僅需短程治療者。強的松與硫唑嘌呤聯(lián)合療法適用于絕經(jīng)后婦女、骨質(zhì)疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤瘡、心理不穩(wěn)定或有高血壓者的自身免疫性肝炎患者。糖皮質(zhì)激素以及環(huán)孢素A、他克莫司、布地奈德也常用于自身免疫性肝炎的替代治療。但令人惋惜的是,上述治療藥物對自身免疫性肝炎的臨床治療效果均不能令人滿意,且化學(xué)藥物的毒副作用和高昂的治療作用常常令患者痛苦不堪。因此目前尋找治療效果好、毒副作用小、價格低廉的治療藥物仍然是自身免疫性肝炎治療中亟待解決的首要課題。
[0005]牛蒡子為菊科植物牛蒡的干燥成熟果實,是常用中藥,具有疏散風(fēng)熱、宣肺透疹、解毒利咽的功能,用于風(fēng)熱感冒、咳嗽痰多、麻疹、風(fēng)疹、咽喉腫痛、癢腮丹毒、癰腫瘡毒。該中藥含有木脂素類化合物,主要是牛蒡苷(arctiin)和牛蒡子苷元(arctigenin)等?,F(xiàn)已有證據(jù)證明牛蒡子苷元比牛蒡苷具有更強的生物活性,比如顯著的抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗PAF受體及鈣拮抗活性,但是現(xiàn)有技術(shù)尚沒有報道牛蒡子苷元在制備自身免疫性肝炎藥物中的應(yīng)用。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供一種自身免疫性肝炎治療藥物,為臨床自身免疫性肝炎患者提供一種新的用藥選擇。本發(fā)明所述治療藥物的活性成分為牛蒡子苷元,牛蒡子苷元是從傳統(tǒng)中藥牛蒡子中提取得到的有效中藥單體,現(xiàn)已探明其在臨床上具有多種藥物活性,其用于自身免疫性肝炎治療時具有治療效果突出、毒副作用小和價格低廉的特點,具有廣闊的醫(yī)療應(yīng)用前景。
[0007]本發(fā)明涉及牛蒡子苷元的一種新的醫(yī)藥用途,即牛蒡子苷元在制備治療自身免疫性肝炎藥物中的用途。本發(fā)明藥效實施例11證明牛蒡子苷元可以調(diào)節(jié)自身免疫性肝炎大鼠的細胞因子之間的紊亂,具體表現(xiàn)為能夠顯著升高白細胞介素2和Y -干擾素水平,并能顯著降低白細胞介素4和白細胞介素4的水平,從而從根源上顯著降低了肝組織損傷。本發(fā)明藥效實施例12證明牛蒡子苷元可以降低自身免疫性肝炎大鼠的轉(zhuǎn)氨酶的含量和肝臟指數(shù),從而對起到顯著的治療和預(yù)防效果,其藥物治療療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有治療藥物潑尼松。
[0008]本發(fā)明中牛蒡子苷元用于自身免疫性肝炎時,給藥對象可以為動物或人,給藥途徑可以根據(jù)患者的病情和耐受程度選用合適的方式,優(yōu)選采用口服、注射方式給藥,牛蒡子苷元的給藥量會隨給藥對象或給藥途徑不同而發(fā)生變化。本發(fā)明中牛蒡子苷元用于自身免疫性肝炎且適用對象為人時,牛蒡子苷元的用量為0.01mg/kg *d~100mg/kg.(!,進一步優(yōu)選牛蒡子苷元的用量為0.016mg/kg *d~0.16mg/kg *(1。其他動物的給藥劑量可以根據(jù)人與動物的體表面積比進行換算得到,這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是容易得到的。
[0009]本發(fā)明還提供了適用上述醫(yī)藥用途的包含牛蒡子苷元的藥物制劑。具體地說,所述包含牛蒡子苷元的藥物制劑可以為口服制劑、舌下含服制劑或注射劑??诜苿┤缙瑒?、膠囊劑、顆粒劑,舌下片、緩釋片等,注射制劑如粉針劑、注射液。上述包含牛蒡子苷元的藥物制劑均可采用該種劑型的常規(guī)制備工藝制備得到。
[0010]本發(fā)明適 用上述藥物用途的藥物制劑中,所述牛蒡子苷元注射劑優(yōu)選為適用于皮下給藥的皮下注射劑,其中每一皮下注射劑中牛蒡子苷元的含量優(yōu)選為0.1mg-1Omg0上述牛蒡子苷元皮下注射劑由牛蒡子苷元、助溶劑和/或注射用水組成。作為本發(fā)明所優(yōu)選的一種實施方式,發(fā)明人提供了一種適用于皮下注射給藥的牛蒡子苷元注射劑的配方,該皮下注射劑由如下重量份的組分組成:
[0011]牛蒡子苷元5-50份
[0012]助溶劑2-5份
[0013]0.9%氯化鈉溶液或注射用水適量
[0014]其中所述助溶劑選自吐溫-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400中的一種或幾種。上述包含牛蒡子苷元的皮下注射劑的PH值為2.5-6.5,優(yōu)選為3.0-4.0。用于調(diào)節(jié)牛蒡子苷元皮下注射劑PH值的酸堿調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、氨基酸、氫氧化鈉、鹽酸、碳酸氫鈉中一種或多種。
[0015]本發(fā)明適用上述藥物用途的藥物制劑中,所述牛蒡子苷元的口服制劑優(yōu)選為牛蒡子苷元舌下含片。舌下含片由于通過粘膜給藥,藥物吸收迅速,藥物起效速度快,生物利用度高。所述牛蒡子苷元舌下含片中,每一制劑單位中牛蒡子苷元的含量為0.l-200mg。上述牛蒡子苷元舌下含片根據(jù)藥物治療效果和病情的需要還可以制備成舌下緩釋片,其可以延長牛蒡子苷元對自身免疫性肝炎的治療效果。[0016]本發(fā)明使用牛蒡子苷元用于自身免疫性肝炎藥物,與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)勢:
[0017]1.本發(fā)明所述的牛蒡子苷元用于自身免疫性肝炎治療時療效確切,不僅可以降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶含量和肝臟指數(shù),更能調(diào)節(jié)淋巴細胞細胞因子之間的失衡,降低對肝組織的損傷,起到標本兼治的效果。本發(fā)明藥效實施例11證明牛蒡子苷元可以調(diào)節(jié)自身免疫性肝炎大鼠的細胞因子之間的紊亂,具體表現(xiàn)為能夠顯著升高白細胞介素2和Y-干擾素水平,并能顯著降低白細胞介素4和白細胞介素4的水平,從而從根源上顯著降低了肝組織損傷。本發(fā)明藥效實施例12證明牛蒡子苷元可以降低自身免疫性肝炎大鼠的轉(zhuǎn)氨酶的含量和肝臟指數(shù),從而對起到顯著的治療和預(yù)防效果,其藥物治療療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有治療藥物潑尼松。
[0018]2.牛蒡子苷元為從傳統(tǒng)中藥牛蒡子中提取的天然藥物單體,不僅療效確切,而且毒副作用很低,可以顯著提高患者的用藥依從性和提高藥物的治療效果。
[0019]3.牛蒡子苷元用于預(yù)防或治療自身免疫性肝炎時價格低廉,質(zhì)量控制簡單方便,與現(xiàn)有的生物制劑相比成本低,可大幅度降低自身免疫性肝炎患者的治療費用。
【具體實施方式】
[0020]以下通過具體實施例進一步描述本發(fā)明,但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知曉,本發(fā)明實施例并不以任何方式限制本發(fā)明。
[0021 ] 實施例1牛蒡 子苷元注射劑
[0022]處方:
[0023]牛蒡子苷元IOg
[0024]PEG-4002g
[0025]0.9%氯化鈉溶液加至IOL
[0026]制備工藝:
[0027]將處方量的PEG-400加入牛蒡子苷元,攪拌溶解,加入處方量的0.9%氯化鈉溶液,攪拌均勻,檸檬酸調(diào)PH到3,加入0.5%針用活性炭,攪拌,脫炭,即得。
[0028]實施例2牛蒡子苷元注射劑
[0029]處方:
[0030]牛蒡子苷元IOg
[0031]PEG-4003g
[0032]0.9%氯化鈉溶液加至IOL
[0033]制備工藝:
[0034]將處方量的PEG-400加入牛蒡子苷元,攪拌溶解,加入0.9%氯化鈉溶液至10L,攪拌均勻,檸檬酸調(diào)PH到4,加入0.5%針用活性炭,攪拌,脫炭,即得。實施例3牛蒡子苷元注射劑
[0035]處方:
[0036]牛蒡子苷元 IOg
[0037]PEG-400Ig
[0038]注射用水加至IOL
[0039]制備工藝:[0040]將處方量的PEG-400加入牛蒡子苷元,攪拌溶解,加入注射用水至10L,攪拌均勻,檸檬酸調(diào)PH到6.5,加入0.5%針用活性炭,攪拌,脫炭,即得。
[0041 ] 實施例4牛蒡子苷元注射劑
[0042]處方:
[0043]牛蒡子苷元 20g
[0044]PEG-4004g
[0045]注射用水加至IOL
[0046]制備工藝:
[0047]將處方量的PEG-400加入牛蒡子苷元,攪拌溶解,加入注射用水至10L,攪拌均勻,檸檬酸調(diào)PH到2.5,加入0.5%針用活性炭,攪拌,脫炭,即得。
[0048]實施例5牛蒡子苷元注射劑
[0049]處方:
[0050]牛蒡子苷元 IOg
[0051]PEG-4003.3g
[0052]注射用水加至IOL
[0053]制備工藝:
[0054]將處方量的PEG-400加入牛蒡子苷元,攪拌溶解,加入注射用水至10L,攪拌均勻,檸檬酸調(diào)PH到3,加入0.5%針用活性炭,攪拌,脫炭,即得。
[0055]實施例6牛蒡子苷元舌下含片
[0056]
【權(quán)利要求】
1.牛蒡子苷元在制備治療自身免疫性肝炎藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于牛蒡子苷元的人用給藥量為0.01mg/kg.(!~100mg/kg.do
3.如權(quán)利要求2所述的用途,其特征在于牛蒡子苷元的人用給藥量為0.016mg/kg.d ~0.16mg/kg.cL
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的用途,其特征在于牛蒡子苷元為口服制劑、舌下含服制劑或注射制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的用途,其特征在于所述牛蒡子苷元的口服制劑或舌下含服制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑。
6.如權(quán)利要求4所述的用途,其特征在于所述牛蒡子苷元的口服制劑或舌下含服制劑的每一制劑單位中牛蒡子苷元的含量為0.l-200mgo
7.如權(quán)利要求4所述的用途,其特征在于所述牛蒡子苷元的注射制劑為皮下注射劑。
8.如權(quán)利要求7所述的用途,其特征在于每一單位皮下注射劑中牛蒡子苷元的含量為0.1-1Omg0
9.如權(quán)利要求7所述的用途,其特征在于所述牛蒡子苷元皮下注射劑由如下組分組成:` 牛蒡子苷元5-50份 助溶劑2-5份 0.9%氯化鈉溶液或注射用水適量; 其中所述助溶劑選自吐溫-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400中的一種或幾種;所述皮下注射劑的pH值為2.5-6.5 ;用于調(diào)節(jié)皮下注射劑pH值的酸堿調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、氨基酸、氫氧化鈉、鹽酸、碳酸氫鈉中一種或多種。
10.如權(quán)利要求7所述的用途,其特征在于所述牛蒡子苷元皮下注射劑的pH為`3.0_4.0 ο
【文檔編號】A61P29/00GK103860545SQ201210551555
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月10日
【發(fā)明者】趙志全, 王恩力, 牟麗麗 申請人:魯南制藥集團股份有限公司
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