專利名稱：羅他夫辛在制備治療基因缺陷型原發(fā)性高血壓的藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，特別涉及羅他夫辛在制備治療α -內收蛋白和哇巴因調節(jié)基因缺陷型原發(fā)性高血壓的藥物中的用途。
背景技術：
高血壓病是一種嚴重危害人類身體健康最常見的心血管疾病，已成為全球范圍內的重要公共衛(wèi)生問題，可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類。在絕大多數(shù)患者中，高血壓的病因不明，稱之為原發(fā)性高血壓，占總高血壓患者的95%以上。原發(fā)性高血壓是一種多因子的復雜疾病，是頸動脈粥樣硬化的危險因素，隨著高 血壓分級增高、病程延長、頸動脈內中膜增厚及斑塊發(fā)生，最終形成頸動脈狹窄。原發(fā)性高血壓患者除血壓異常升高外，往往伴有血脂、血糖代謝異常，以及炎癥激活和血管內皮功能損傷，最終直接的靶器官損傷就是心、腦、腎，以致發(fā)生高血壓性心臟病、腎小動脈硬化、腎功能減退、腦動脈硬化、心力衰竭、眼底病變以及腦血管意外等一系列并發(fā)癥，嚴重威脅生命O原發(fā)性高血壓及相關的器官損傷的機制包括α -內收蛋白(adducin)變異突變及高濃度的內源性哇巴因(ouabain)。內收蛋白是一種異源二聚體細胞骨架蛋白，由α螺旋及β和Y折疊組成。在鼠和人體中，α螺旋的突變會激發(fā)腎臟管狀細胞Na-K泵和ATP合成酶活性，增加腎臟對Na的再吸收，最終導致高血壓。哇巴因是由下丘腦、腎上腺釋放的一類激素。在腎臟管狀細胞中，哇巴因可以調節(jié)Na-K-ATP酶活性，并調節(jié)尿鈉排泄。血漿中的哇巴因水平隨著突變的內收蛋白α螺旋等位基因的復制本的增加而升高。內收蛋白α螺旋突變導致高血壓的致病機制在于Gly460Trp突變，該突變是多態(tài)性的，并且其與哇巴因的相互作用為高血壓的治療提供了藥學基礎。任何能特異性影響這些相關機制的治療手段均可能降低這些患者的血壓。羅他夫辛為一種毛地黃毒素衍生物，可選擇性置換結合在Na-K-ATP酶受體的毒毛花苷，且不會影響其他調節(jié)血壓或激素的受體功能，可a)在納摩爾濃度條件下選擇性阻斷由高血壓α -內收蛋白等位基因和細胞基質中哇巴因低濃度所致的Na-K-ATP酶的增多；b)能在IC5tl為2. 5X KT5M的條件下抑制離體和純化的試驗犬腎臟Na-K-ATP酶；c)在MHS大鼠和哇巴因依賴性高血壓大鼠中降低血壓和提高腎臟Na-K-ATP酶活性。而羅他夫辛不影響血壓正常大鼠的血壓或腎Na-K-ATP酶活性。所以，羅他夫辛是一種能有效平衡哇巴因引起的血壓和Na-K泵活性變化的化合物，是一類新的抗壓藥物的原型，對伴隨內源性哇巴因水平增加和Na-K泵變化的高血壓有效。但是，目前羅夫他辛治療高血壓患者僅中度減少心血管危險，高血壓控制不夠滿
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發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供羅他夫辛在制備治療α -內收蛋白和哇巴因調節(jié)基因缺陷型原發(fā)性高血壓的藥物中的用途，大量研究表明，羅他夫辛對特定基因譜的患者人群有效，這些基因譜與內收蛋白和哇巴因的調節(jié)基因有關。羅他夫辛，化學名稱17β_ (3-呋喃基)-5β_雄[甾]烷_3β，14β，17α-三醇，分子式C23H3404,相對分子質量374. 52,結構式如下
權利要求
1.羅他夫辛在制備治療α-內收蛋白和哇巴因調節(jié)基因缺陷型原發(fā)性高血壓的藥物中的用途。
2.根據權利要求I所述的用途，其特征在于，所述α-內收蛋白和哇巴因調節(jié)基因缺陷為涉及α-內收蛋白和哇巴因蛋白表達、合成或轉運的基因LSS、HSD3B1、MDR1、ADD1、ADD2、ADD3突變。
3.根據權利要求I所述的用途，其特征在于，所述α-內收蛋白和哇巴因調節(jié)基因缺陷型為 LSS rs2254524AA。
4.根據權利要求I所述的用途，其特征在于，所述α-內收蛋白和哇巴因調節(jié)基因缺陷型為基因型 I (HSD19-rs4309483、MDRl-rs2131127、ADD2-rsl0502933、LSS-WNK1+ADD1-ADD3, MDR1-HSD18、LSS-MDRU LSS_ADDl+rsl6893522、rs3315088、rs2461911、rsl6877182、rsl2513375)、基因型 2 (ADD1-ADD3、MDR1-HSD18、LSS-MDR1、LSS-ADD1)或基因型 3 (rsl6893522、rs3315088、rs2461911、rsl6877182、rsl2513375)。
5.根據權利要求I所述的用途，其特征在于，所述a-內收蛋白和哇巴因調節(jié)基因缺陷型為 LSS rs2254524AA&ADDlrs4961GT+TT、ADDlrs4961GT+TT&ADD3rs3731566GG、LSSrs2254524CA+AA&MDRlrsl045642CC 或 MDRlrsl045642TT&HSD3Blrsl0923835AT+TT。
6.根據權利要求I所述的用途，其特征在于，所述藥物為口服制劑。
7.根據權利要求I所述的用途，其特征在于，所述藥物為片劑、膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，公開了羅他夫辛在制備治療α-內收蛋白和哇巴因調節(jié)基因缺陷型原發(fā)性高血壓的藥物中的用途。
文檔編號A61P9/12GK102940640SQ201210519208
公開日2013年2月27日 申請日期2012年12月6日 優(yōu)先權日2012年12月6日
發(fā)明者李小羿, G·畢安褀, 張國輝, 戴向榮 申請人:中國生命藥物治療有限公司