一種酰胺類化合物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種如式(I)所示的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法。該制備方法包括：方法一、惰性氣體下，無(wú)水溶劑中，在縮合試劑的作用下，將化合物II與化合物III進(jìn)行偶合反應(yīng)即可。此外，還公開了一種如式(I)所示的化合物在制備抑制凝血酶的試劑，或者在制備治療和/或預(yù)防凝血酶介導(dǎo)的和/或與凝血酶有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了如(I)所示的化合物在制備調(diào)制或抑制類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶的活性藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，其包含式(I)所示的化合物和藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明的酰胺類化合物具有優(yōu)異的抑制凝血酶的活性，適用于制備多種藥物制劑。
【專利說(shuō)明】一種酰胺類化合物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種酰胺類化合物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]世界上心腦血管疾病的死亡率一直居于第二位，其中血栓栓塞是造成高比率心腦血管疾病發(fā)病和死亡的主要原因。隨著人們生活方式的變化以及人口老齡化程度日益加劇，這類疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢(shì)。這使得探索和研究有效防治此類疾病的藥物顯得尤為緊迫，無(wú)論在臨床應(yīng)用還是基礎(chǔ)研究方面都具有重大意義。
[0003]目前臨床使用的傳統(tǒng)抗凝藥物如肝素、華法林和水蛭素等在療效和安全性方面存在嚴(yán)重缺陷，使其應(yīng)用受到很大限制。如肝素必須注射使用，且對(duì)血凝塊中的凝血酶無(wú)作用，并可引起血小板減少癥狀；華法林由于沒(méi)有明確的藥物靶標(biāo)，個(gè)體抗凝反應(yīng)差異較大，影響因素多，需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)。因此研究開發(fā)人工合成的具有口服活性的新抗凝藥物十分重要。 [0004]血液凝固是復(fù)雜的系列酶作用的結(jié)果，其中關(guān)鍵的一步是凝血酶原活化生成凝血酶。凝血酶是一種類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶，主要作用是水解纖維蛋白原生成不溶性的纖維狀凝合物。在血液凝固級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。在臨床上已經(jīng)證明直接凝血酶抑制劑(DTI)能阻斷血栓的形成，并能克服傳統(tǒng)抗凝藥的應(yīng)用局限性。很明顯，對(duì)血栓行程的方便治療控制、有效的選擇性且具有口服生物藥效的凝血酶抑制劑代表了一個(gè)具吸引力的目標(biāo)。
[0005]在過(guò)去三十多年里，以人工合成的凝血酶抑制劑作為抗凝血活性研究取得許多重大的進(jìn)步，大量的高活性和高選擇性的小分子凝血酶抑制劑被報(bào)導(dǎo)。如在US47030368中報(bào)道了 D-Phe-Pro-Arg-H和Me-D-Phe-Pro-Arg-H三肽醛類凝血酶抑制劑。近來(lái)，在US4346078和TO9311152中描述了 D-Phe-Pro-胍丁胺及其衍生物作為凝血酶抑制劑。后來(lái)，又在W09429336和W09523609中報(bào)道了一種三肽型抑制劑，在Pl位摻入4-脒基芐胺以代替胍丁
肢寸寸。
[0006]Trigen 公司在 US2007185060 公開了一類硼酸類抑制劑，其中 f1vagatransodium具有強(qiáng)效抑制凝血酶活性且選擇性好，被開發(fā)為注射制劑。I期臨床試驗(yàn)顯示本品靜脈滴注給藥后吸收迅速，血藥濃度快速增加，停止靜脈滴注后，其血藥濃度會(huì)迅速下降(DrugsFut，2007，32，310)。于2006年開展III期臨床研究。
[0007]在US4101653中，Okamoto等公開了以N-對(duì)甲苯磺?；彼峒柞?TAMA)為凝血酶底物，設(shè)計(jì)合成了系列精氨酸衍生物，發(fā)現(xiàn)阿加曲班(argatroban)具有很好的抑制凝血酶活性。經(jīng)藥理臨床研究已于2001年FDA批準(zhǔn)作為注射劑上市，阿加曲班是一種可逆競(jìng)爭(zhēng)性凝血酶抑制劑，與凝血酶的活性部位結(jié)合而發(fā)揮作用，對(duì)凝血酶有高度選擇性。臨床用于治療外周血栓病和急性腦卒中，也可用于肝素誘發(fā)的血小板減少和血栓綜合征。
[0008]同樣，Stiirzebecher等按TAMA的結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)合成系列苯甲脒類化合物,進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)NAPAP的抑制凝血酶活性比阿加曲班強(qiáng)一倍(J MedChem, 1994，37，3889)。將NAPAP的苯甲脒改為哌啶甲脒的系列化合物也有較高的抑制凝血酶活性，其中Hoffmann-LaRoche 公司合成的 napsagatran 活性最強(qiáng)(Bioorg Med Chem Lett, 1999,9,1957),對(duì)血纖維原蛋白酶也有作用，曾進(jìn)行II期臨床研究，但半衰期短，口服生物利用度差。
[0009]Astra公司在W09429336公開了一類苯甲脒類似物，其中美拉加群(melagatran)有強(qiáng)效抑制凝血酶活性，無(wú)明顯出血問(wèn)題可安全地用于深度靜脈血栓(DVT)，但口服生物利用度低，進(jìn)一步合成其雙前體藥希美拉加群(ximelagatran),于2004年上市。是繼華法林后的60多年里第一個(gè)口服的抗凝血藥物，但上市后在臨床中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，于2006年2月終止。
[0010]另外，W09311152、W09715190、US5510369中報(bào)道了一類在P3位上帶有獨(dú)特的 D-二苯基甘氨酸的凝血酶抑制劑。據(jù)報(bào)道這類化合物與相應(yīng)的D-苯基甘氨酸類似物相比，抗凝血酶活性更高(J Med Chem，1997，40，830)，其中的一些化合物具有較好的口服生物利用率(J Med Chem，1997，40，3687 ；J Med Chem，1997，40，3726 ；J Med Chem，1998，41，1011 ；J MedChem，2003，46，3612)。
[0011]Boehringer ingelheim公司在W09837075中公開了系列苯甲脒類擬肽衍生物，其中達(dá)比加群(dabigatran)強(qiáng)效抑制凝血酶，且與蛋白結(jié)合率低。合成其前藥達(dá)比加群酯(dabigatran etexilate)，可以口服(J Med Chem，2002，45，1757)。于 2008 年上市。
[0012]已報(bào)道的化合物中只有少數(shù)具有適合的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)。迄今為止，凝血酶抑制劑的研究仍然是目前藥物化學(xué)領(lǐng)域中的熱門研究課題之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于，為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的凝血酶抑制劑口服生物利用度低，副作用明顯，個(gè)體差異性較大等缺陷，而提供一種酰胺類化合物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明的酰胺類化合物具有優(yōu)異的抑制凝血酶的活性，適用于制備多種藥物制劑。
[0014]本發(fā)明的目的之一在于，提供一種如式(I)所示的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種如式(I)所示的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: A代表(:卜6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、5~6元芳雜環(huán)、-SO2R1, -COR1, -C1^6烷基-環(huán)烷基'-C1^6烷基-雜環(huán)烷基、-C1-6烷基-芳基、-(:卜6烷基-5~6元芳雜環(huán)、-C1-.6 烷基-SO2R1、-C1 ~6 烷基-COR1 或-C1 ~6 烷基-CO2R1 ； B代表氫； Z1和Z2獨(dú)立的代表氧、鹵素、羥基、氣基或帶上述基團(tuán)的Cll^6的烷基； η代表0-2 ； m代表0_2 ； k代表0-3 ；R代表R4、R5或
3.如權(quán)利要求2所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: A代表(:卜6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、5~6元芳雜環(huán)、-SO2R1, -COR1, -C1^6烷基-環(huán)烷基'-C1^6烷基-雜環(huán)烷基、-(:卜6烷基-芳基、-C卜4烷基-5~6元芳雜環(huán)、-C卜6 烷基-SO2R1、-C1 ~6 烷基-COR1 或-C1 ~6 烷基-CO2R1 ； R1代表氫、(:卜6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、5~6元芳雜環(huán)、-Ch6烷基-環(huán)烷基、-C1~6烷基-雜環(huán)烷基、-C1~6烷基-芳基、-(:卜6烷基-5~6元芳雜環(huán)或-NR2R3 ；R2和R3獨(dú)立的代表氫*、C1 _6烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； B代表氫； Z1和Z2獨(dú)立的代表氧、鹵素、羥基、氣基或帶上述基團(tuán)的Cll^6的烷基； η代表0-2 ； m代表0_2 ； k代表0-3 ； R代表R5 ；R5代表鹵素、二氟甲基、三氟甲基或5~6元芳雜環(huán)。
4.如權(quán)利要求3所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:A代表(:卜6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、5~6元芳雜環(huán)、-SO2R1, -COR1, -C1^6烷基-環(huán)烷基'-C1^6烷基-雜環(huán)烷基、-(:卜6烷基-芳基、-(:卜6烷基-5~6元芳雜環(huán)、-C卜6烷基-SO2R1、-C1 ~6 烷基-COR1 或-C1 ~6 烷基-CO2R1 ； R1代表氫、(:卜6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、5~6元芳雜環(huán)、-Ch6烷基-環(huán)烷基、-C1^6烷基-雜環(huán)烷基、-(:卜6烷基-芳基、-Ch6烷基-5-6元芳雜環(huán)或-NR2R3 ；R2和R3獨(dú)立的代表氧、C1烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； B代表氫； Z1和Z2獨(dú)立的代表氧、鹵素、羥基、氣基或帶上述基團(tuán)的Cll^6的烷基； η代表0-2 ； m代表0_2 ； k代表0-3 ； R代表R5 ；R5代表5~6元芳雜環(huán)。
5.如權(quán)利要求4所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述的如(I)所示的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為如下編號(hào)I~81所述的任一具體化合物，
6.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)A為-SO2R1時(shí)，所述的-SO2R1為鹵代芳基_S02_、C1 _ 4烷基擴(kuò)酸基、C1 _ 4烷基取代的氨基磺?；⒎蓟酋；h4烷基苯基-so2-、鹵代C1~3烷基苯基-so2-、c2_4酰胺基苯基_S02_、氛基苯基-SO2-、蔡橫酸基、喧琳橫酷基、烷基氣基取代的蔡橫酸基或-S02_C3~6環(huán)烷基; 當(dāng)A為-COR1時(shí)，所述的-COR1為C2~6烷基酰基、鹵代C2~6烷基?；?、Ph (CH2)。~3C0_、取代基取代的Ph (CH2) ο~,CO-X1~3烷氧基取代的苯基乙?；?、鹵素取代的苯基乙?；?、C2~6酰胺基取代的苯基乙?；3^6環(huán)烷基乙?；-C1^6烷基取代的哌啶甲?；?、氫化萘基甲酰基、取代基取代的稠環(huán)雜芳基甲酰基； 當(dāng)A為-C卜6烷基-環(huán)烷基時(shí)，所述的-C1~6烷基-環(huán)烷基為-C1~3烷基_C3~6環(huán)燒基; 當(dāng)A為-(:卜6烷基-芳基時(shí)，所述的-(:卜6烷基-芳基為取代基取代的苯基-C1烷基-;當(dāng)A為-Ch 6烷基-5~6元芳雜環(huán)時(shí)，所述的-C1~6烷基-5~6元芳雜環(huán)為取代基取代的5~6元芳雜環(huán)-C卜3烷基-; 當(dāng)A為-(:卜6烷基-SO2R1時(shí)，所述的-C1~6烷基-SO2R1為-C1~3烷基-SO2R1 ； 當(dāng)A為-(:卜6烷基-COR1時(shí)，所述的-C1~6烷基-COR1為-(:卜3烷基-COR1 ； 當(dāng)A為-C卜6烷基-CO2R1時(shí)，所述的-C卜6烷基-CO2R1為-C1烷基-C02H、-C1烷基-CO2C (CH3) 3、-C2 烷基-CO2H 或-C2 烷基-CO2C2H5。
7.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)R1為(:卜6烷基時(shí)，所述的C1~6烷基為C1~4烷基或鹵代(:卜4烷基； 當(dāng)R1為環(huán)烷基時(shí)，所述 的環(huán)烷基為C3~C6環(huán)烷基； 當(dāng)R1為芳基時(shí)，所述的芳基為苯基、鹵代苯基、(:卜4烷基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、氰基取代的苯基、C2^6酰胺基取代的苯基、萘基、氫化萘基、喹啉基、氫化喹啉基、取代基取代的喊唳基、取代基取代的桐雜環(huán)芳基； 當(dāng)R1為-(:卜6烷基-芳基時(shí)，所述的-(:卜6烷基-芳基為-(:卜4烷基苯基、-氨基取代的(:卜4烷基苯基、C1~4烷氧基取代的苯基-(:卜4烷基-、鹵代苯基-(:卜3烷基-或C卜6酰胺基苯基-Ch3烷基-。
8.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)Z1和Z2為Ch 6烷基，所述的C1~6烷基為Ch 3烷基； 當(dāng)Z1和Z2為鹵素，所述的鹵素為氟。
9.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)R5為鹵素時(shí)，所述的鹵素為氯； 當(dāng)R5為5~6元芳雜環(huán)時(shí)，所述的5~6元芳雜環(huán)為5~6元氮雜芳環(huán)或5~6元氮硫雜芳環(huán)。
10.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:當(dāng)R6為(:卜6烷基時(shí)，所述的(:卜6烷基為(:卜3烷基或鹵代(:卜3烷基。
11.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)R7為(:卜6烷基時(shí)，所述的C1~6烷基為(:卜3烷基； 當(dāng)R7為環(huán)烷基時(shí)，所述的環(huán)烷基為C3環(huán)烷基； 當(dāng)R7為雜環(huán)烷基時(shí)，所述的雜環(huán)烷基為氮雜環(huán)烷基； 當(dāng)R7為-Cu烷基-環(huán)烷基時(shí)，所述的-Cu烷基-環(huán)烷基為-Cu烷基_C3環(huán)燒基; 當(dāng)R7為-(:卜6烷基-芳基時(shí)，所述的-C1~6烷基-芳基為-C1烷基-苯基。
12.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)A為-SO2R1時(shí)，所述的-SO2R1為甲烷磺?；?、乙烷磺?；，N- 二甲氨基磺酸基、苯石黃酸基、P-F-Ph-SO2-> P-CH3^h-SO2-> p_C (CH3) 3_Ph_S02_、p_CF3_Ph_S02_、P-CH3CON1-1-Ph-SO2-, P-CN-Ph-SO2-、4-溴-2-氟-苯磺?；?、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基、8-喹啉磺酰基、I，2，3，4-四氫-7-喹啉磺酰基、5-N，N- 二甲基-1-奈磺酰基或環(huán)丙烷磺?；?
當(dāng) A 為-COR1 時(shí)，所述的-COR1 為-COCH3、-COCHF2、-COPh、-COCH2PK-CO (CH2)2PK-COCH2CH (NH2) Ph、P-OCH3-Ph-CH2CO-、p-Br-Ph_CH2C0-、p-CH3C0NH_Ph-CH2C0-、m-0CH3-Ph_CH2-C0-、3,4-二甲氧基苯基乙?；h(huán)戊基乙?；-甲基-哌啶-4-甲?；?、1，2，3，4-四氫-7-萘甲?；?-甲基-咪唑[1，2-α]并吡啶-3-甲?；?； 當(dāng)A為-C卜6烷基-環(huán)烷基時(shí)，所述的-C1烷基-環(huán)烷基為-C1-環(huán)己基； 當(dāng)A為-(:卜6烷基-芳基時(shí)，所述的-C1~6烷基-芳基為苯基-C1烷基-; 當(dāng)A為-Ch 6烷基-5~6元芳雜環(huán)時(shí)，所述的-C1~6烷基-5~6元芳雜環(huán)為-C1烷基-2-吡啶基或-C1烷基-5-甲基-2-噻吩基； 當(dāng)A為-(:卜6烷基-COR1時(shí)，所述的-C1~6烷基-COR1為-C1烷基-CONH2。
13.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng) R1 為芳基時(shí)，所述的芳基為苯基、p-F-Ph-、p-CH3-Ph、P-C(CH3)3-PK p-CF3_Ph-、P-CN-Ph-> P-CH3CONH-Ph->4_ 漠 _2_ 氣-苯基、1-蔡基、2_ 蔡基、8_ 喧琳基、1，2，3，4_ 四氫-7-喹啉基、5-N，N-二甲基-1-奈基、N-甲基-4-哌啶基、1，2，3，4-四氫_7_萘基、2-甲基-咪唑[1，2-α]并吡啶-3-基)、5~6元芳雜環(huán)、-C卜6烷基-環(huán)烷基； 當(dāng)R1為-(:卜6烷基-芳基時(shí)，所述的-(:卜6烷基-芳基為-C1烷基-苯基、-C2烷基-苯基、-CH2CH(NH2)PK P-OCH3-Ph-CH2-、p-Br-Ph_CH2-、p-CH3C0NH_Ph-CH2-、Ii1-OCH3-Ph-CH2-或3，4_ 二甲氧基苯基甲基。
14.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:當(dāng)R5為5~6元芳雜環(huán)時(shí)，所述的5~6元芳雜環(huán)為4-噻重氮基、1-吡唑基、2-咪唑基、1-三氮唑基、1-四氮唑基、1-甲基-5-四氮唑基、2-吡嗪基。
15.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:當(dāng)R6為Cu烷基時(shí)，所述的Cp6烷基為甲基或-CH2CF3。
16.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于: 當(dāng)R7為雜環(huán)烷基時(shí)，所述的雜環(huán)烷基為哌啶-3-基； 當(dāng)R7為-C卜6烷基-環(huán)烷基時(shí)，所述的-C1~6烷基一環(huán)烷基為-C1烷基-環(huán)已基。
17.如權(quán)利要求13所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:當(dāng)R1為芳基時(shí)，所述的-Cp6烷基一環(huán)烷基為-(:卜3烷基-Cp6環(huán)烷基。
18.如權(quán)利要求13所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:當(dāng)R1為芳基時(shí)，所述的-C1~6烷基-環(huán)烷基為-C1烷基-環(huán)戍基。
19.如權(quán)利要求1所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述的藥學(xué)上可接受的鹽包括藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽；所述的無(wú)機(jī)酸鹽為硫酸鹽、亞硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽或高氯酸鹽；所述的有機(jī)酸鹽為醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、庚酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基丁酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、乳酸鹽或扁桃酸鹽。
20.如權(quán)利要求1所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，為下述任一方法: 方法一、惰性氣體下，無(wú)水溶劑中，在縮合試劑的作用下，將化合物II與化合物III進(jìn)

行偶合反應(yīng)即可；其中，R為R4、R5R4代表氫或
21.一種如權(quán)利要求1~19任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抑制凝血酶的試劑，或者在制備治療和/或預(yù)防凝血酶介導(dǎo)的和/或與凝血酶有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
22.—種如權(quán)利要求1~19任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備調(diào)制或抑制類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶的活性藥物中的應(yīng)用。
23.如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的凝血酶介導(dǎo)的和/或與凝血酶有關(guān)的疾病包括:靜脈血栓形成和肺栓塞、動(dòng)脈血栓形成例如心肌缺血、心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、血栓形成引起的中風(fēng)和末梢動(dòng)脈形成；動(dòng)脈粥樣硬化疾病如冠狀動(dòng)脈病、腦動(dòng)脈病和末梢動(dòng)脈??；所述的抑制凝血酶的試劑為抗凝劑。
24.如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的抑制凝血酶的試劑用于血液、血漿及其他血液產(chǎn)品的離體保存。
25.一種藥物組合物，其特征在于:包含如權(quán)利要求1~19任一項(xiàng)所述的酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的添加劑。
【文檔編號(hào)】A61P7/02GK103833827SQ201210490498
【公開日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月27日
【發(fā)明者】黃雨, 單漢濱, 朱雪焱, 俞雄, 袁哲東, 李敏 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 李敏