一種含有聚電解質(zhì)的藥物涂層及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及一種含有聚電解質(zhì)的藥物涂層及其制備方法。本發(fā)明的藥物涂層由至少一種帶正電荷的材料和至少一種兩性聚電解質(zhì)交替涂覆而成，優(yōu)選還包括位于該藥物涂層之上的頂層。在球囊到達(dá)病變部位時(shí)，兩種具有相同電荷的聚電解質(zhì)由于電荷間排斥作用，迅速釋放（速釋作用）；帶正電荷的聚電解質(zhì)一端通過氫鍵連接藥物微粒，另一端吸附在帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜上，從而又可以發(fā)揮長(zhǎng)效作用。另外，藥物涂層上的頂層既保證了手術(shù)過程的順應(yīng)性又避免了藥物在到達(dá)病變部位之前釋放。
【專利說明】一種含有聚電解質(zhì)的藥物涂層及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及一種含有聚電解質(zhì)的藥物涂層及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物涂層球囊是近年來出現(xiàn)的用于腔內(nèi)治療的新興手段，與藥物支架相比它避免了藥物持續(xù)接觸所造成的內(nèi)皮化障礙，藥物涂層球囊或基于它的藥物涂層球囊聯(lián)合裸金屬支架顯示了良好的前景。但是，目前的藥物球囊產(chǎn)品仍然沒有很好地解決如下難題:[0003](I)可控的釋放性能，維持藥物對(duì)所述醫(yī)療器械的粘附至其到達(dá)靶位點(diǎn)，隨后以所需要的釋放和吸收動(dòng)力學(xué)將所述藥物遞送到所述靶組織。如果藥物非常容易從所述器械上釋放，那么它可能會(huì)在被置入到靶位點(diǎn)之前就在器械遞送過程中損失掉了，或者它可能會(huì)在與身體內(nèi)腔壁的靶組織緊密接觸之前就在最初的液充膨脹過程破裂脫落并被沖走；如果藥物粘附過強(qiáng)，則所述器械表面的藥物涂層可能會(huì)在靶組織吸收之前就已經(jīng)被撤回；
[0004](2)高效的組織吸收率，藥物球囊擴(kuò)張之后必須保證足夠的有效成分能夠粘附在血管內(nèi)壁或者直接被吸收，并發(fā)揮長(zhǎng)效作用。
[0005]聚電解質(zhì)也稱高分子電解質(zhì)，是一類線型或支化的合成和天然水溶性高分子，其結(jié)構(gòu)單元上含有能電離的基團(tuán)。通常，聚電解質(zhì)具有大量的帶電基團(tuán)，根據(jù)帶電基團(tuán)的不同，可以分為聚合物酸、聚合物堿和兩性聚合物。溶解時(shí)，聚合物酸的質(zhì)子離去形成聚合物陰離子，聚合物堿能接受質(zhì)子形成聚合物陽(yáng)離子，兩性聚合物具有一個(gè)等電點(diǎn)，當(dāng)溶液的PH為等電點(diǎn)時(shí)，該兩性聚合物的靜電荷為零，在pH高于等電點(diǎn)的溶液中，兩性聚合物失去質(zhì)子形成帶有負(fù)電荷的聚合物，當(dāng)PH低于等電點(diǎn)時(shí)，吸收質(zhì)子形成正電荷的聚合物。兩性聚合物顯示聚合物酸或者聚合物堿的特性，并取決于周圍溶液的pH。利用兩性聚電解質(zhì)的這種特性設(shè)計(jì)的涂層已有報(bào)道(Jun Zhang 等，Biomacromolecules (2005) 26:1564-1571 )。
[0006]EP 2002847A1公開了一種帶有至少兩種相反電荷的聚合物層，藥物以共價(jià)鍵的形式結(jié)合于聚合物的某一層或者兩層上。EP 2016957A1公開了一種層層組裝的涂層技術(shù)，其中藥物涂層至少含有兩層具有相反電荷的聚電解質(zhì)，藥物通過共價(jià)鍵與其結(jié)合。這些產(chǎn)品的缺點(diǎn)在于涂層過于牢固，需要經(jīng)過數(shù)天的釋放，不能滿足手術(shù)的要求。
[0007]WO 2011/151413A1公開了藥物洗脫醫(yī)療器械的涂層，具體描述了使用兩種具有相反電荷的聚電解質(zhì)材料為載體，通過層層組裝而成的藥物涂層，其中至少包含一種兩性聚電解質(zhì)材料，兩性聚電解質(zhì)在涂覆狀態(tài)下和生理狀態(tài)下所帶的電荷是完全相反的。該申請(qǐng)實(shí)現(xiàn)了速釋的效果，卻不能在病變部位定點(diǎn)釋放，大部分藥物在被置入到靶位點(diǎn)之前就在器械遞送過程中損失掉了，并且不能在病變部位長(zhǎng)時(shí)間滯留，影響藥物的治療作用。
[0008]W02004069169A2公開了一種納米粒形式的藥物凃?qū)?，納米粒包含藥物內(nèi)核和聚電解質(zhì)外殼，聚電解質(zhì)外殼經(jīng)過了特殊的修飾，具有磁性，可對(duì)磁場(chǎng)敏感性地聚集于身體某一部位。該藥物涂層的優(yōu)點(diǎn)在于能夠在一定程度上保證使用該醫(yī)療器械之后，藥物吸附于特定部位，但是缺點(diǎn)是藥物釋慢且不可控。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]為了解決以上難題，本發(fā)明開發(fā)出一種用于藥物球囊的涂層。所述涂層可以在治療過程中或之后將治療劑、藥物或者生物活性材料快速直接地遞送到局部組織區(qū)域。所述球囊可以在所需要的靶位置以高效的方式快速地釋放所述治療劑，此時(shí)所述治療劑可以快速地滲入所述靶位置以治療疾病，并且有相當(dāng)量的藥物被吸附在病變部位表面，以發(fā)揮長(zhǎng)效作用。
[0010]本發(fā)明提供一種球囊表面的藥物涂層，其特征在于:選用至少一種帶正電荷的材料和一種兩性聚電解質(zhì)材料為載體的層層組裝涂層，利用兩性聚電解質(zhì)在不同條件下(尤其是不同PH條件下)Zeta電位的不同，控制藥物的釋放以及與血管內(nèi)壁的結(jié)合。另外，具有一個(gè)在折疊條件下涂覆的頂層，該頂層可以控制藥物的定點(diǎn)釋放，減少球囊擴(kuò)張之前的藥物損失量，并 增強(qiáng)手術(shù)過程中的順應(yīng)性。
[0011]具體而言，本發(fā)明提供一種含有聚電解質(zhì)的藥物涂層，其由至少一種帶正電荷的材料和至少一種兩性聚電解質(zhì)交替涂覆而成。交替涂覆的次數(shù)視涂層厚度、治療靶位和病患程度而定，可在1-50次之間，例如1-10次，5-15次等。
[0012]根據(jù)本發(fā)明，該藥物涂層進(jìn)一步包括位于該藥物涂層之上的頂層，其中頂層材料不帶電荷而且是表面光滑的材料，例如，聚乙烯吡咯烷酮、蟲膠、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、聚丙交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚己內(nèi)酯等。
[0013]根據(jù)本發(fā)明，所述帶正電荷的材料可以是陽(yáng)離子表面活性劑或者聚陽(yáng)離子化合物。其中，所述陽(yáng)離子表面活性劑可以是季銨鹽類(R4N+x’)，例如，雙十二烷基溴化銨(DDDAB)，十六烷基三甲基溴化銨(HDTAB)，十二烷基三甲基溴化銨(DTMAB)，十四烷基三甲基溴化銨(MTMAB)，十六烷基三甲基溴化銨等烷基三甲基溴化銨類化合物，或者N-烷基吡啶鹽類化合物，或者叔銨鹽(R3NH+X’)，3 β - (N，N- 二甲基胺乙基)胺基甲酰基膽固醇(DC-Chol)。此處的X’是指具有相反電荷的離子，例如鹵離子等。其中，所述的聚陽(yáng)離子化合物包含但不限于硫酸魚精蛋白，聚丙烯胺，聚乙烯亞胺，聚二烯丙基二甲基氯化銨，殼聚糖，明膠，亞精胺等。
[0014]根據(jù)本發(fā)明，所述的兩性聚電解質(zhì)材料在涂覆狀態(tài)下攜帶有負(fù)電荷而在生理狀態(tài)下具有正電荷，優(yōu)選為等電點(diǎn)大于7.4的兩性化合物，包括堿性氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸、組氨酸，或者堿性蛋白質(zhì)，例如鮭精蛋白、鯡精蛋白、鱘精蛋白、胸腺組蛋白、珠蛋白(人)、尿促性腺激素、肌紅蛋白等，又或其他物質(zhì)，例如A型明膠。
[0015]根據(jù)本發(fā)明，所述的藥物為具有抗增殖的、抗炎的、消炎的、抗增生的、抗腫瘤的、抗有絲分裂的、抑制細(xì)胞的、具有細(xì)胞毒的、抗血管生成的、抗再狹窄的、抑制微管的、抗轉(zhuǎn)移的或者抗血栓形成的物質(zhì)，例如，阿西美辛、七葉皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、馬兜鈴酸、阿司匹林、小檗堿，銀杏酚，雷帕霉素及其衍生物，紫杉醇，多西紫杉醇，抗生素(特別是放線菌素-D)、激素、抗體治癌藥物等。其中，所述的藥物以微粒的形式存在，粒子直徑在0.01-20.Ομπι范圍內(nèi)有利于藥物的吸收。尤其是，在上述范圍內(nèi)，兩種以上具有不同粒徑的微粒更有利于組織吸收，例如，直徑為1000nm的藥物微粒占50%，直徑為300nm的藥物微粒占50%。
[0016]本發(fā)明還提供一種在醫(yī)療器械表面制備含有聚電解質(zhì)的藥物涂層的方法，包括下列步驟:首先將聚電解質(zhì)材料溶于一定PH的無機(jī)酸或者無機(jī)堿，例如NaOH水溶液或者鹽酸水溶液，然后通過浸潰、涂布、噴霧或者借助溶劑測(cè)量設(shè)備將聚電解質(zhì)材料涂布到所述器械表面，最后用雙蒸水洗去無機(jī)酸或堿的小分子，將上述涂層浸入一定濃度的藥物溶液中，通過擴(kuò)散作用，使得藥物均勻分散于聚電解質(zhì)間隙，形成0.01-20.0 μ m藥物微粒。該涂層可應(yīng)用于球囊，心血管有創(chuàng)腔內(nèi)手術(shù)用內(nèi)窺鏡，上消化道、支氣管、大腸、結(jié)腸、胰腺等電子內(nèi)窺鏡，引流管等非長(zhǎng)期植入性醫(yī)療器械表面，通過藥物涂層發(fā)揮抗炎、抗感染、抗血栓或者治療疾病的目的。
[0017]根據(jù)本發(fā)明，藥物以濃度范圍為30-100mg/ml溶于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑可以是乙醇，甲醇，丙酮，二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃等。
[0018]根據(jù)本發(fā)明，聚電解質(zhì)涂層在藥物溶液中的浸泡時(shí)間為5min-30min。[0019]根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明方法還包括構(gòu)建頂層的步驟，其中所述的構(gòu)建頂層包括:首先將涂有藥物的醫(yī)療器械(例如球囊)折疊，然后通過浸潰、涂布、噴霧或者借助溶劑測(cè)量設(shè)備將頂層材料涂布藥物涂層表面。其中，所述的頂層材料不帶電荷，并且是表面光滑的材料，例如，聚乙烯吡咯烷酮、蟲膠、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、聚丙交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚己內(nèi)酯等。
[0020]根據(jù)本發(fā)明，所述的頂層材料溶解于甲醇，乙醇，丙酮，二甲氨基甲酰胺，異丙醇等有機(jī)溶劑中。
[0021]本發(fā)明可能的機(jī)理是，藥物涂層由兩種聚電解質(zhì)交替涂覆而成，涂覆條件下，兩種涂層帶有異種電荷相互吸引，因而能夠牢固地涂覆于醫(yī)療器械表面，然而在生理?xiàng)l件下，兩種涂層帶有相同電荷互相排斥而迅速釋放。此外，又由于帶正電荷的聚電解質(zhì)與帶負(fù)電荷的病變組織細(xì)胞膜之間的結(jié)合，導(dǎo)致部分藥物在手術(shù)之后能長(zhǎng)時(shí)間滯留于病變組織部位，起到長(zhǎng)效作用。附加的頂層不帶電荷且表面光滑，遞送過程中保護(hù)藥物涂層免與體液接觸，至病變部位時(shí)，頂層受外力(例如球囊擴(kuò)張)破壞而露出藥物涂層，不僅解決了手術(shù)過程中的順應(yīng)性問題，同時(shí)能精確控制藥物的定點(diǎn)釋放。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0022]為了更清楚地描述本發(fā)明的技術(shù)方案，下面將結(jié)合附圖作簡(jiǎn)要介紹。顯而易見，這些附圖僅是本申請(qǐng)記載的一些【具體實(shí)施方式】。本發(fā)明包括但不限于這些附圖。
[0023]圖1為本發(fā)明實(shí)施例提供的一種藥物涂層局部剖視的結(jié)構(gòu)示意圖，其中1:球囊表面；2:帶正電的藥物涂層；3:帶負(fù)電的兩性聚電解質(zhì)藥物涂層；4:兩層具有相反電荷的聚合物涂層；5:藥物涂層；6藥物微粒。
[0024]圖2為本發(fā)明實(shí)施例提供的一種藥物洗脫球囊在折疊狀態(tài)下裝載頂層的局部剖視圖，其中7:球囊表面及藥物涂層；8:頂層。
[0025]圖3為本發(fā)明實(shí)施例提供的一種藥物涂層與血管內(nèi)壁結(jié)合時(shí)的示意圖，其中9:藥物微粒；10:帶正電荷的聚電解質(zhì)；11:帶負(fù)電荷的血管內(nèi)壁細(xì)胞膜。
【具體實(shí)施方式】
[0026]為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選方案進(jìn)行描述。這些描述只是舉例說明本發(fā)明藥物涂層的特征和優(yōu)點(diǎn)，而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。[0027]實(shí)施例1
[0028]分別配置濃度為0.2g/ml的聚乙烯亞胺水溶液(溶液A)，0.2g/ml的A型明膠NaOH水溶液(pH=9，溶液B)，濃度為50mg/ml的紫杉醇二氯甲烷溶液(溶液C)，30%PVP (分子量I萬)的異丙醇IPA溶液(溶液D)。球囊浸入A溶液中l(wèi)min，烘干后浸入C溶液中l(wèi)Omin，并干燥，之后浸入溶液B中l(wèi)min，并用雙蒸水沖洗3次，烘干后用浸入C溶液中l(wèi)Omin，重復(fù)上述涂層操作5次，將涂布完成的球囊折疊之后蘸入30%PVP (分子量I萬)的異丙醇IPA溶液，然后干燥，環(huán)氧乙烷滅菌，即可得藥物球囊。
[0029]實(shí)施例2
[0030]分別配置濃度為0.2g/ml的殼聚糖溶液(溶液A)，0.2g/ml的A型明膠NaOH水溶液(pH=9，溶液B)，濃度為50mg/ml的紫杉醇乙醇溶液(溶液C)，30%PVP (分子量I萬)的異丙醇IPA溶液(溶液D)。球囊浸入A溶液中l(wèi)min，烘干后浸入C溶液中l(wèi)Omin，并干燥，之后浸入溶液B中l(wèi)min,并用雙蒸水沖洗3次,烘干后用浸入C溶液中IOmin,重復(fù)上述涂層操作5次，將涂布完成的球囊折疊之后蘸入30%PVP (分子量I萬)的異丙醇IPA溶液，然后干燥，環(huán)氧乙烷滅菌，即可得藥物球囊。
[0031]實(shí)施例3
[0032]體外釋放測(cè)試
[0033]取一段6F導(dǎo)管浸入pH 7.4的磷酸鹽緩沖液中，保持37°C恒溫，藥物球囊在折疊狀態(tài)下通過該導(dǎo)管并保 lmin，取出藥物球囊，HPLC測(cè)藥物殘留量，計(jì)算遞送過程中的藥物損失率。
[0034]另取一枚球囊，重復(fù)上述操作之后將球囊擴(kuò)張，保持?jǐn)U張狀態(tài)2min，取出藥物球囊，通過HPLC測(cè)藥物殘留量，計(jì)算擴(kuò)張過程中的藥物釋放量。
[0035]組織吸收測(cè)試
[0036]取大于球囊直徑20%左右的離體豬動(dòng)脈血管段，立即浸入添加抗凝劑的豬血中，保持37°C恒溫，藥物球囊在折疊狀態(tài)下通過6F導(dǎo)管并保持lmin，然后球囊進(jìn)入血管內(nèi)腔并擴(kuò)張2min，取出球囊，該離體血管段繼續(xù)在恒溫豬血中放置lh，然后通過HPLC測(cè)組織藥物吸收量。
【權(quán)利要求】
1.一種含有聚電解質(zhì)的藥物涂層，其由至少一種帶正電荷的材料和至少一種兩性聚電解質(zhì)交替涂覆而成。
2.權(quán)利要求1所述的藥物涂層，進(jìn)一步包括位于該藥物涂層之上的頂層，其中頂層材料不帶電荷并且是表面光滑的材料，例如，聚乙烯吡咯烷酮、蟲膠、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、聚丙交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚己內(nèi)酯。
3.權(quán)利要求1或2所述的藥物涂層，其中所述帶正電荷的材料可以是陽(yáng)離子表面活性劑或者聚陽(yáng)離子化合物，優(yōu)選的，所述陽(yáng)離子表面活性劑可以是季銨鹽類(R4N+x’)，例如，雙十二烷基溴化銨(DDDAB)，十六烷基三甲基溴化銨(HDTAB)，十二烷基三甲基溴化銨(DTMAB)，十四烷基三甲基溴化銨(MTMAB)，十六烷基三甲基溴化銨等烷基三甲基溴化銨類化合物，或者N -烷基吡啶鹽類化合物，或者叔銨鹽(R3NH+X’)，3 β - (N，N- 二甲基胺乙基)胺基甲?；懝檀?DC-Chol)，其中X’是指具有相反電荷的離子，例如鹵離子，以及優(yōu)選的，所述的聚陽(yáng)離子化合物包含但不限于硫酸魚精蛋白，聚丙烯胺，聚乙烯亞胺，聚二烯丙基二甲基氯化銨，殼聚糖，明膠，亞精胺。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物涂層，其中所述的兩性聚電解質(zhì)材料在涂覆狀態(tài)下攜帶有負(fù)電荷而在生理狀態(tài)下具有正電荷，優(yōu)選為等電點(diǎn)大于7.4的兩性化合物，包括堿性氨基酸，例如，精氨酸、賴氨酸、組氨酸，或者堿性蛋白質(zhì)，例如，鮭精蛋白，鯡精蛋白，鱘精蛋白，胸腺組蛋白，珠蛋白(人)，尿促性腺激素，肌紅蛋白等，又或其他物質(zhì)，例如，A型明膠。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物涂層，其中所述的藥物為具有抗增殖的、抗炎的、消炎的、抗增生的、抗腫瘤的、抗有絲分裂的、抑制細(xì)胞的、具有細(xì)胞毒的、抗血管生成的、抗再狹窄的、抑制微管的、抗轉(zhuǎn)移的或者抗血栓形成的物質(zhì)，例如，阿西美辛、七葉皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、馬兜鈴酸、阿司匹林、小檗堿，銀杏酚，雷帕霉素及其衍生物，紫杉醇，多西紫杉醇，抗生素(特別是放線菌素-D )、激素、抗體治癌藥物。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物涂層，其中所述的藥物以微粒的形式存在，粒子直徑在0.01-20.0ym范圍內(nèi)。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的藥物涂層，其中所述藥物包含兩種以上具有不同粒徑的微粒，例如，直徑為1000nm的藥物微粒占50%，直徑為300nm的藥物微粒占50%。
8.—種在醫(yī)療器械表面制備含有聚電解質(zhì)的藥物涂層的方法，包括下列步驟:首先將聚電解質(zhì)材料溶于一定PH的無機(jī)酸或者無機(jī)堿，例如NaOH水溶液或者鹽酸水溶液，然后通過浸潰、涂布、噴霧或者借助溶劑測(cè)量設(shè)備將聚電解質(zhì)材料涂布到所述器械表面，最后用雙蒸水洗去無機(jī)酸或堿的小分子，將上述涂層浸入一定濃度的藥物溶液中，通過擴(kuò)散作用，使得藥物均勻分散于聚電解質(zhì)間隙，形成0.01-20.0 μ m藥物微粒，優(yōu)選的，藥物以濃度范圍為30-100mg/ml溶于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑選自乙醇，甲醇，丙酮，二氯甲烷，氯仿和四氫呋喃，優(yōu)選的，聚電解質(zhì)涂層在藥物溶液中的浸泡時(shí)間為5min-30min。
9.權(quán)利要求8的方法，還包括在藥物涂層之上構(gòu)建頂層，其中所述的構(gòu)建頂層包括下列步驟:首先將涂有藥物的器械折疊，然后通過浸潰、涂布、噴霧或者借助溶劑測(cè)量設(shè)備將頂層材料涂布藥物涂層表面，優(yōu)選的，所述的頂層材料不帶電荷并且是表面光滑的材料，例如，聚乙烯吡咯烷酮、蟲膠、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、聚丙交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚己內(nèi)酯，以及優(yōu)選的，所述的頂層材料溶解于選自甲醇，乙醇，丙酮，二甲氨基甲酰胺，異丙醇的有機(jī)溶劑中。
【文檔編號(hào)】A61L31/08GK103830778SQ201210484937
【公開日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月23日
【發(fā)明者】張鵬, 張琳琳, 郭芳, 趙林立, 桂流峰 申請(qǐng)人:上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團(tuán)）有限公司