專利名稱：抗炎組合物的制作方法
抗炎組合物
本申請是申請日為2008年8月I日、申請?zhí)枮?00880106238. 5、發(fā)明名稱為“抗炎組合物”的中國發(fā)明專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及3_(2'，2' -二甲基丙?；被?_四氫吡啶-2-酮，及其藥物組合物和用于制備藥物的用途，所述藥物意在用于預(yù)防或治療炎性障礙。
炎癥是生理學(xué)宿主防御的重要組成部分。然而，越來越明顯的是，在時間上或空間上不適當(dāng)?shù)难仔苑磻?yīng)在多種疾病中起作用，所述疾病包括具有明顯的白細(xì)胞組分的疾病 (例如，自身免疫疾病、哮喘或動脈粥樣硬化)，而且在傳統(tǒng)上尚未被認(rèn)為涉及白細(xì)胞的疾病(例如，骨質(zhì)疏松癥或阿爾茨海默氏病)中起作用。
趨化因子是一個與白細(xì)胞介素_8具有同源性的信號分子的大家族，其涉及在生理學(xué)和病理學(xué)二者條件下調(diào)節(jié)白細(xì)胞運(yùn)輸。借助在趨化因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中涉及的超過五十種配體和二十種受體，該系統(tǒng)具有必要的信息密度以通過復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)過程從骨髓，到外周，然后通過次級淋巴器官返回，傳遞至白細(xì)胞。然而，趨化因子系統(tǒng)的這種復(fù)雜性首先妨礙了通過趨化因子受體阻斷來調(diào)節(jié)炎性響應(yīng)的藥理學(xué)方法。已經(jīng)證明，在給定的炎性疾病中難以確定應(yīng)該抑制哪種趨化因子受體來產(chǎn)生治療益處。
新近，已經(jīng)描述了同時通過多種趨化因子阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一個因子家族 Reckless等人，Biochem J. (1999)340:803-811。第一個這樣的因子是一種被稱為“肽3” 的肽，發(fā)現(xiàn)其抑制由5種不同的趨化因子所誘導(dǎo)的白細(xì)胞遷移，而響應(yīng)于其它化學(xué)引誘物 (例如fMLP或TGF-β )的遷移未被改變。這種肽、及其類似物例如NR58-3. 14. 3 (即序列 ID No. I c (DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH2)被統(tǒng)稱為 “廣譜趨化因子抑制劑” (BSCI)。Grainger 等人，Biochem. Pharm. 65 (2003) 1027-1034 隨后顯示，BSCI在多種疾病的動物模型中具有潛在有用的抗炎活性。令人感興趣的是，多種趨化因子的同時阻斷并不明顯與急性或慢性毒性相關(guān)，這表明這種方法可能是一種用于開發(fā)具有與甾體化合物相似的益處但是副作用減少的新抗炎藥物的有用策略。
然而，肽和類肽衍生物例如NR58-3. 14. 3對于體內(nèi)應(yīng)用來說可能不是最佳的。它們的合成相當(dāng)昂貴并且具有相對不利的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)。例如，NR58-3. 14. 3不是口服生物可利用的，并且在靜脈內(nèi)注射之后以不到30分鐘的半衰期從血漿清除。
已經(jīng)采用了兩個平行的策略來鑒別保持肽3和NR58-3. 14. 3的抗炎性質(zhì)但是用作藥物的特征得到改善的新的制備物。首先，已經(jīng)開發(fā)了一系列的肽類似物，其中有一些具有比NR58-3. 14. 3更長的血漿半衰期并且合成顯著更便宜。其次，已經(jīng)進(jìn)行了肽的結(jié)構(gòu)活性分析以發(fā)現(xiàn)藥效團(tuán)，以便提出可能保持原始肽的有利性質(zhì)的小的非肽結(jié)構(gòu)。
這第二種方法得到了保持所述肽的抗炎性質(zhì)的幾個結(jié)構(gòu)上不同的化合物系列，包括生物堿育亨賓的16-氨基和16-氨基烷基衍生物，以及多種N-取代的3-氨基戊二酰亞胺類。(參考文獻(xiàn):Fox 等人，J MedChem 45(2002)360-370 ；W0 99/12968 和 WO 00/42071)。 所有這些化合物都是廣譜的趨化因子抑制劑，保持了相對于非趨化因子化學(xué)引誘物的選擇性并且它們中有許多已經(jīng)表現(xiàn)出在體內(nèi)阻斷急性炎癥。
這些化合物中效力最強(qiáng)和選擇性最大的是(S) -3-(十一碳-10-烯?；?-氨基戊二酰亞胺(NR58，4)，其以5nM的ED5(l體外抑制趨化因子誘導(dǎo)的遷移。然而，進(jìn)一步的研究顯示，氨基戊二酰亞胺環(huán)在血清中易受酶促開環(huán)的影響。因此，對于一些應(yīng)用(例如，其中所治療的炎癥是慢性的，例如在自身免疫疾病中)，這些化合物可能不具有最佳的性質(zhì)，具有類似抗炎性質(zhì)的更穩(wěn)定的化合物可能是更好的。
作為鑒別這類穩(wěn)定的類似物的一個方法，已經(jīng)測試了(S)-3-(十一碳-10-烯?；?-氨基戊二酰亞胺的多種衍生物在血清中的穩(wěn)定性。一種這樣的衍生物是6-脫氧代類似物(S)-3-(十一碳-10-烯?；?_四氫吡啶-2-酮，它在人血清中在37°C在至少7天的時間內(nèi)是完全穩(wěn)定的，但是與母體分子相比效力顯著減弱。
穩(wěn)定的廣譜趨化因子抑制劑(BSCI)的一個這樣的家族是3-氨基己內(nèi)酰胺類， 其具有七元的單內(nèi)酰胺環(huán)(參見，例如，W02005/053702和W02006/016152)。然而，還從具有不同環(huán)大小的其它3-氨基內(nèi)酰胺類產(chǎn)生了其它有用的抗炎化合物(參見，例如 W02006/134385)。對內(nèi)酰胺環(huán)的其它修飾，包括引入雜原子和雙環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)系統(tǒng)，也得到了具有BSCI活性的化合物(參見，例如，W02006/018609和W02006/085096)。
到目前為止，已經(jīng)基于BSCI活性的最佳效力對具有BSCI活性并由此具有體內(nèi)抗炎性質(zhì)的廣泛類別的藥物進(jìn)行了鑒別。例如，前述文獻(xiàn)公開的內(nèi)容教導(dǎo)了引入2，2_雙取代(在?；?3-氨基內(nèi)酰胺的?；鶄?cè)鏈中的α碳原子或關(guān)鍵碳原子處)導(dǎo)致在急性炎癥模型中的體外和體內(nèi)作為BSCI效力的顯著增加，無論所述2，2-雙取代的?；鶊F(tuán)是開鏈的(參見W02005/053702)、單環(huán)的(參見W02006/134384)，還是多環(huán)的(參見 W02006/016152)。
然而，期望的藥理學(xué)作用的效力僅僅是確定藥劑是否會制備有用的人用藥物的一個因素，盡管它是一個重要的因素。特別地，藥物動力學(xué)(或藥物在身體內(nèi)的處置)對特定藥物的效用產(chǎn)生重要影響。藥物動力學(xué)(以其最廣泛的含義定義，是研究身體對藥物的作用，其與藥效學(xué)相對應(yīng)，藥效學(xué)是研究藥物對身體的作用)取決于許多復(fù)雜的生理學(xué)過程， 包括(但不限于)吸收、血漿穩(wěn)定性、分布容積(特別是平衡到‘靶’組織中的速率)、代謝轉(zhuǎn)化(包括肝臟代謝，例如細(xì)胞色素Ρ450同工酶介導(dǎo)的氧化和II期代謝例如硫酸化和葡糖醛酸化，以及肝外代謝，例如血清酶的修飾)以及排泄(例如腎清除進(jìn)入尿液中和糞便清除)。這些過程通常被統(tǒng)稱為藥物的‘ADME’性質(zhì)(ADME是吸收、分布、代謝和排泄的首字母縮寫詞)。
確定藥物作為人用藥物的效用的另一個重要因素是安全性。給予的許多(如果不是所有的)化合物都引起對機(jī)體的多種作用，其中期望的藥理學(xué)作用通常僅僅是一個子集。其余的作用可能導(dǎo)致對患者的傷害(毒性作用)或麻煩(副作用)。對候選藥用物質(zhì)的這類性質(zhì)的研究被稱為毒理學(xué)或安全性藥理學(xué)。不希望的作用大體上可以分為兩種類型。類別作用與期望的藥理作用有緊密聯(lián)系，并且(在更大或更小程度上)是操縱所選擇的分子靶標(biāo)的必然結(jié)果。例如，設(shè)計(jì)用于預(yù)防病理性炎癥的藥物在一定程度上可以導(dǎo)致免疫抑制和感染的危險增加。這是因?yàn)檠仔越M織損傷和感染都不可避免地與免疫系統(tǒng)活性的程度有關(guān)聯(lián)。結(jié)果，共享相同的藥理學(xué)靶標(biāo)的所有分子都在更大或更小程度上共享類別作用。相比之下，化合物作用特異性地與特定的化合物結(jié)構(gòu)相關(guān)，通常是與(不同于預(yù)定的藥理學(xué)靶標(biāo)的)靶標(biāo)的相互作用(經(jīng)常是意想不到的)的結(jié)果。原則上，找到具有相同的預(yù)定藥理學(xué)作用但是完全沒有化合物特異性副作用的另一中分子是可能的。一些化合物作用5是共同的(例如hERG相互作用，其可以導(dǎo)致危險的心臟搏動期間QT間隔的延長，導(dǎo)致潛在致命的心臟節(jié)律失調(diào))，而其它化合物作用可能顯然是特定化合物所特有的。
嚴(yán)峻的是，盡管有數(shù)十年的藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，但是仍然沒有被廣泛接受的用于預(yù)測藥物的ADME和藥物動力學(xué)性質(zhì)或其毒理學(xué)和安全性藥理學(xué)方法。因?yàn)檫@種原因，首先使用體外測定系統(tǒng)(例如，表達(dá)hERG的細(xì)胞系)，然后在動物中，最后在人體中進(jìn)彳丁 I期臨床試驗(yàn)的明確試驗(yàn)在全世界都是新藥物開發(fā)的管理要求。
已經(jīng)描述了用于從對分子結(jié)構(gòu)的檢查來預(yù)測ADME的某些方面的方法，并且?guī)缀鯖]有疑問的是，有經(jīng)驗(yàn)的藥物化學(xué)家可以基于純粹的理論理由可靠地排除許多結(jié)構(gòu)。這種 “經(jīng)驗(yàn)法則”(因?yàn)樗⒉槐惹笆龇椒ǜ咭蕾囆?的一個實(shí)例是Lipinsky的“Rules of Five”，其基于如下的觀察結(jié)果大多數(shù)經(jīng)過批準(zhǔn)的藥物滿足了與分子量、可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)目和極性有關(guān)的某些標(biāo)準(zhǔn)。類似地，通常公知的是，具有大的疏水基團(tuán)的分子更有可能表現(xiàn)出不合乎要求的與hERG通道的相互作用。
這類一般性指南，即使是合起來使用時，可用于排除不適合的分子，但是仍有許多非常不適合的分子(由于種種原因)而漏網(wǎng)。現(xiàn)在，沒有人會嚴(yán)肅地支持基于純粹的理論理由從一類活性化合物選擇藥物候選物。結(jié)果，從具有特別有利的ADME、藥物動力學(xué)、毒理學(xué)和安全性藥理學(xué)性質(zhì)的類別中發(fā)現(xiàn)特定的化合物需要在好的候選物之間進(jìn)行相當(dāng)多的實(shí)踐性實(shí)驗(yàn)，并且是不能被預(yù)測的新發(fā)現(xiàn)，即使是本領(lǐng)域技術(shù)人員也不能預(yù)測到。
在這里，我們描述了先前沒有報道過的新化合物3_(2'，2' -二甲基丙?；被?_四氫吡啶-2-酮(I)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療炎性障礙
2.式(r)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療炎性障礙
3.藥學(xué)上可接受的組合物，其包含作為活性成分的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體
4.藥學(xué)上可接受的組合物，其包含作為活性成分的式(r)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體
5.通式⑴的化合物
6.通式(r )的化合物
7.權(quán)利要求I或2中任一項(xiàng)的式(I)或(r)的化合物的用途，其中所述炎性障礙是哮喘、變應(yīng)性鼻炎或慢性阻塞性肺病。
8.權(quán)利要求7的式(I)或(I')的化合物的用途，其中所述炎性障礙是哮喘。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-(2′，2′-二甲基丙?；被?-四氫吡啶-2-酮、及其藥物組合物和用于制備藥物的用途，所述藥物意在用于預(yù)防或治療炎性障礙。
文檔編號A61P29/00GK102973562SQ20121048257
公開日2013年3月20日 申請日期2008年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日
發(fā)明者D·J·戈蘭格, D·?？怂?申請人:劍橋企業(yè)有限公司