一種高滲復(fù)蘇液的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及了一種高滲氯化鈉右旋糖酐70復(fù)蘇液的制備方法及該高滲復(fù)蘇液的應(yīng)用。具體的說(shuō)，本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有的高滲復(fù)蘇液的制備工藝做了進(jìn)一步的改進(jìn)，簡(jiǎn)化了工藝步驟，優(yōu)化了工藝參數(shù)，從而制造出了質(zhì)量更加穩(wěn)定、成本更加低廉的高滲氯化鈉右旋糖酐70復(fù)蘇液產(chǎn)品。
【專利說(shuō)明】一種高滲復(fù)蘇液的制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種高滲復(fù)蘇液的制備方法及該高滲復(fù)蘇液的應(yīng)用，具體的說(shuō)本發(fā)明提供了一種高滲氯化鈉右旋糖酐70復(fù)蘇液的制備方法及該高滲復(fù)蘇液的應(yīng)用。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003]失血性休克(hemorrhagic shock,簡(jiǎn)稱HS)是一種常見(jiàn)的休克，因失血引起循環(huán)血量驟減，常繼發(fā)于創(chuàng)傷或其他疾病，為低血容量性休克(hypovolemic shock)的一種。失血性休克常發(fā)生在創(chuàng)傷后出血、消化道出血、手術(shù)后出血或凝血功能異常。在治療失血性休克中，需要使用復(fù)蘇液或代血漿。本發(fā)明所指的高滲復(fù)蘇液即高滲氯化鈉右旋糖酐70(7.5%NaCl和6%右旋糖酐70的注射用水溶液)，該產(chǎn)品是目前臨床上廣泛使用的復(fù)蘇液之
O
[0004]右旋糖酐是由路易.巴斯德以一種微生物產(chǎn)品的形式首先發(fā)現(xiàn)的，是一種高分子葡萄糖聚合物，目前國(guó)內(nèi)外主要是通過(guò)腸膜明串珠菌發(fā)酵蔗糖后合成的，由于聚合的葡萄糖分子數(shù)目不同，而產(chǎn)生不同分子量的產(chǎn)品，有高分子右旋糖酐(平均分子量10萬(wàn)-20萬(wàn))、中分子右旋糖酐(平均分子量6萬(wàn)-8萬(wàn))、低分子右旋糖酐(平均分子量2萬(wàn)-4萬(wàn))和小分子右旋糖酐(平均分子量I萬(wàn)-2萬(wàn))。不同分子量的產(chǎn)品其藥用功能是不同的。低、小分子右旋糖酐，能改善微循環(huán)，預(yù)防或消除血管內(nèi)紅細(xì)胞聚集和血栓形成等，用于各種休克所致的微循環(huán)障礙、彌漫性血管內(nèi)凝血、心絞痛、急性心肌梗塞及其他周圍血管疾病等，在藥用方面，它被作為抗血栓藥(抗血小板)以降低血液黏性。中分子右旋糖酐，主要用作血漿代用品，具體是用作治療出血`性休克、創(chuàng)傷性休克及燒傷性休克過(guò)程中的復(fù)蘇液，這類膠體制品可仿效血漿蛋白的功能提供適當(dāng)?shù)臐B透壓，同時(shí)恢復(fù)和維持血管內(nèi)基本的等滲成分。右旋糖酐70的平均分子量約為70 000，屬于中分子右旋糖酐。低、小分子右旋糖酐亦有擴(kuò)充血容量作用，但作用較中分子右旋糖酐短暫，且作為復(fù)蘇液使用時(shí)較右旋糖酐70更易引起過(guò)敏反應(yīng)等副作用。
[0005]目前高滲氯化鈉右旋糖酐70復(fù)蘇液的制備方法雖有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，其中，本發(fā)明的 申請(qǐng)人:就曾在專利申請(qǐng)200410091454.0中公開了一種制備方法，但是，在此生產(chǎn)過(guò)程中，有些難題還是沒(méi)能解決，生產(chǎn)工藝還是有許多可以優(yōu)化的地方，例如，生產(chǎn)過(guò)程中需要使用大量的活性碳去除右旋糖酐原料中含有的菌體蛋白及其代謝殘留物等熱源物質(zhì)，從而增加了本來(lái)粘度較大的右旋糖酐70溶液過(guò)濾的難度，使得工藝變得繁瑣，相應(yīng)的也增加了成本，同時(shí)大量的活性碳和多次的過(guò)濾工藝會(huì)大大的降低右旋糖酐70的含量，降低了生產(chǎn)出的產(chǎn)品的質(zhì)量；此外，右旋糖酐70在高溫下易降解，而右旋糖酐70的穩(wěn)定性又恰恰是影響高滲復(fù)蘇液藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，即在在生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用過(guò)程中，需要保證高滲復(fù)蘇液中右旋糖酐70盡可能少的降解，平均分子量盡可能發(fā)生小的變化，但是右旋糖酐70在高溫下溶解性才更好，所以在制備高滲復(fù)蘇液的整個(gè)工程中，總是需要在高溫溶液環(huán)境下進(jìn)行操作。因此，發(fā)明人再次經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的摸索、大量的實(shí)踐和創(chuàng)造性的勞動(dòng)后，進(jìn)一步簡(jiǎn)化了該生產(chǎn)工藝，并優(yōu)化了工藝參數(shù)，從而制造出了質(zhì)量更加好而穩(wěn)定、成本更加低廉的高滲復(fù)蘇液產(chǎn)品。
[0006]
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種高滲復(fù)蘇液的制備方法。
[0008]一種高滲氯化鈉右旋糖酐70復(fù)蘇液的制備方法，包括以下步驟:
(1)將計(jì)算量的氯化鈉加入溶解罐，再加入注射用水，配制成7.5%的氯化鈉水溶液，攪拌溶解，加熱至800C，調(diào)節(jié)ρΗ4.8-5.5 ；
(2)加入計(jì)算量的右旋糖酐70，配成6%的右旋糖酐70溶液；攪拌使之完全溶解；按配制體積0.8%加入針用活性炭，保持藥液溫度在85°C附近、ρΗ4.8-5.5，攪拌5分鐘；依次用I μ m鈦棒濾器和0.2 μ m濾膜，于85°C保溫脫碳除菌過(guò)濾；
(3)調(diào)節(jié)pH6.0-7.0,檢查澄明度合格后灌裝；
(4)上膜、上塞、壓塞翻蓋、扎蓋；
(5)110°C，熱壓滅菌15分鐘；
(6)燈檢、包裝,入庫(kù)。
[0009]本發(fā)明的另一目的是提供高滲復(fù)蘇液作為治療制備出血性休克、創(chuàng)傷性休克或燒傷性休克藥物中的應(yīng)用。
該應(yīng)用中，所述復(fù)蘇液使用劑量在4~6ml/kg體重的范圍內(nèi)；所述復(fù)蘇液一般在5分鐘內(nèi)輸注完畢，在治療未控制性出血時(shí)，用更慢的輸注速度，10-20分鐘內(nèi)輸注完畢。采用如上技術(shù)方案，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，本發(fā)明的提供的高滲復(fù)蘇液在治療創(chuàng)傷失血性休克中效果明顯。
[0010]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益技術(shù)效果:
(1)通過(guò)優(yōu)化制備過(guò)程中溶液的PH值和溫度，增加了右旋糖酐70的穩(wěn)定性，有效抑制了原料的降解反應(yīng)，使得產(chǎn)品中右旋糖酐70的分子量分布變化大大的降低，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量;
(2)通過(guò)優(yōu)化制備過(guò)程中溶液的pH值和溫度，增加了右旋糖酐70的溶解度，使得溶液易于過(guò)濾，減少了過(guò)濾的次數(shù)，大大的簡(jiǎn)化了制備工藝，降低了成本；
(3)通過(guò)優(yōu)化制備過(guò)程中溶液的pH值和溫度，增強(qiáng)了右旋糖酐70的溶解度和活性炭的吸附雜質(zhì)的能力，減少了活性炭的用量，易于后期的過(guò)濾，簡(jiǎn)化了制備工藝，降低了成本的同時(shí)提聞了廣品的質(zhì)量；
(4)通過(guò)優(yōu)化制備過(guò)程中活性炭的加入量，在減少了活性炭的用量的同時(shí)增強(qiáng)了其去除雜質(zhì)的能力，同時(shí)也減少了對(duì)右旋糖酐70的吸附，易于后期的過(guò)濾，簡(jiǎn)化了制備工藝，降低了成本的同時(shí)提高了產(chǎn)品的質(zhì)量；
(5)通過(guò)優(yōu)化制備過(guò)程中溶液的pH值和溫度，以及活性炭的用量，有效的去除了藥液中的熱源物質(zhì)等雜質(zhì)，使得熱壓滅菌的溫度和時(shí)間得以下調(diào)，從而進(jìn)一步增強(qiáng)了右旋糖酐70的穩(wěn)定性，有效抑制了原料的降解反應(yīng)，使得產(chǎn)品中右旋糖酐70的分子量分布變化大大的降低，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量；
(6)除非另有說(shuō)明，本發(fā)明涉及液體與液體之間的百分比時(shí)，所述的百分比為體積/體積百分比；本發(fā)明涉及液體與固體之間的百分比時(shí)，所述百分比為體積/重量百分比；本發(fā)明涉及固體與液體之間的百分比時(shí)，所述百分比為重量/體積百分比；其余為重量/重量百分比。
[0011]
【具體實(shí)施方式】
[0012][0010]以下將結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
[0013]實(shí)施例1本發(fā)明所提供的高滲復(fù)蘇液的制備方法 1.準(zhǔn)備工作:
(I)注射用水制備
以去離子水為水源經(jīng)過(guò)終極超濾得到新鮮無(wú)菌、無(wú)熱原的注射用水作為本品的配液用水。
[0014](2)內(nèi)包裝材料及生產(chǎn)環(huán)境的處理
a.洗瓶:管制抗生素玻璃瓶用去離子水和注射用水沖洗至澄明度合格，干燥滅菌后備用。
[0015]b.膠塞、膜和鋁蓋:按常規(guī)處理滅菌備用。
[0016]c.活性炭:高溫180°C干烤2小時(shí)備用。
[0017]d.車間:生產(chǎn)加工管道、板框、除菌濾器、除菌膜和凈化服等按常規(guī)處理，分裝間常規(guī)消毒。
[0018]2.高滲氯化鈉右旋糖酐70復(fù)蘇液的制備方法，包括以下步驟:
(1)將計(jì)算量的氯化鈉加入溶解罐，再加入注射用水，配制成7.5%的氯化鈉水溶液，攪拌溶解，加熱至800C，調(diào)節(jié)ρΗ4.8-5.5 ；
(2)加入計(jì)算量的右旋糖酐70，配成6%的右旋糖酐70溶液；攪拌使之完全溶解；按配制體積0.8%加入針用活性炭，保持藥液溫度在85°C附近、ρΗ4.8-5.5，攪拌5分鐘；依次用I μ m鈦棒濾器和0.2 μ m濾膜，于85°C保溫脫碳除菌過(guò)濾；
(3)調(diào)節(jié)pH6.0-7.0,檢查澄明度合格后灌裝；
(4)上膜、上塞、壓塞翻蓋、扎蓋；
(5)110°C，熱壓滅菌15分鐘；
(6)燈檢、包裝,入庫(kù)。
[0019]測(cè)試?yán)齀
本測(cè)試?yán)脕?lái)說(shuō)明實(shí)施例的制備過(guò)程中步驟(1)和(2)中溶液的pH值和加熱溫度對(duì)右旋糖酐70穩(wěn)定性的影響，其中只改變步驟中相應(yīng)的pH值和溫度。測(cè)試方法:按照實(shí)施例的制備過(guò)程中步驟(1)和(2)制備一批小樣，照多糖的相對(duì)分子質(zhì)量與相對(duì)分子質(zhì)量分布測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2000年版II部附錄V H)測(cè)定，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。
[0020]表1
【權(quán)利要求】
1.一種高滲氯化鈉右旋糖酐70復(fù)蘇液的制備方法，包括以下步驟: (1)將計(jì)算量的氯化鈉加入溶解罐，再加入注射用水，配制成7.5%的氯化鈉水溶液，攪拌溶解，加熱至800C，調(diào)節(jié)ρΗ4.8-5.5 ； (2)加入計(jì)算量的右旋糖酐70，配成6%的右旋糖酐70溶液；攪拌使之完全溶解；按配制體積0.8%加入針用活性炭，保持藥液溫度在85°C附近、ρΗ4.8-5.5，攪拌5分鐘；依次用1 μ m鈦棒濾器和0.2 μ m濾膜，于85°C保溫脫碳除菌過(guò)濾； (3)調(diào)節(jié)pH6.0-7.0,檢查澄明度合格后灌裝； (4)上膜、上塞、壓塞翻蓋、扎蓋； (5)110°C，熱壓滅菌15分鐘； (6)燈檢、包裝,入庫(kù)。
2.如權(quán)利要求1所述的高滲復(fù)蘇液制備方法所制得的高滲復(fù)蘇液作為治療制備出血性休克、創(chuàng)傷性休克或燒傷性休克藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K9/08GK103830166SQ201210477240
【公開日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月22日
【發(fā)明者】車馮升, 霍彩霞, 黃曉霞, 屈英薇, 張洋 申請(qǐng)人:北京四環(huán)制藥有限公司, 北京澳合藥物研究院有限公司