專利名稱：抗腫瘤效果增強(qiáng)劑、抗腫瘤劑和癌治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤效果增強(qiáng)劑；通過抗腫瘤劑的新型組合給藥增強(qiáng)抗腫瘤效果的癌治療方法；抗腫瘤劑；和用于癌治療的藥包(kit)。
背景技術(shù)：
抗腫瘤劑的研究與開發(fā)已經(jīng)在活躍地進(jìn)行。臨床上有許多有效的抗腫瘤劑用于治療惡性腫瘤。例如，替加氟是在體內(nèi)活化并且逐漸地釋放有效成分(即，5-氟尿嘧啶(以下簡稱“5-FU” ))，從而減少5-FU產(chǎn)生的毒性和副作用的藥劑。這種替加氟和尿卩密唳的配合劑(compound pharmaceutical agent)(商品名UFT,替加氟/尿卩密唳的摩爾比為1:4,由Taiho PharmaceuticalCo. Ltd.生產(chǎn))是已知的。這種配合劑表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，因?yàn)槟蜞奏?其單獨(dú)不具有任何抗腫瘤效果)抑制在單獨(dú)使用時(shí)迅速代謝和失活的5-FU的失活。包含替加氟、吉美拉西(gimeracil)和奧替拉西鉀(oteracil potassium)的三元配合劑(商品名TS-1，替加氟/吉美拉西/奧替拉西鉀的摩爾比=1:0. 4:1，由TaihoPharmaceutical Co. Ltd.生產(chǎn))也是已知的。這種配合劑具有更強(qiáng)的抗腫瘤效果因?yàn)榧览鞅憩F(xiàn)出是約尿嘧啶的200倍的5-FU分解抑制作用。對于這種配合劑，奧替拉西鉀特異性地抑制可能伴隨的由兩個(gè)成分即替加氟和吉美拉西實(shí)現(xiàn)的抗腫瘤效果增強(qiáng)作用而產(chǎn)生的胃腸道毒性，從而增強(qiáng)治療效果。因此UFT和TS-1對多種惡性腫瘤的治療有貢獻(xiàn)。仍然需要產(chǎn)生更強(qiáng)治療效果的藥劑和治療法，使得進(jìn)一步延長癌癥患者的存活時(shí)間。長時(shí)間以來用于實(shí)現(xiàn)該目的的治療法的一個(gè)例子是給藥表現(xiàn)抗腫瘤作用的機(jī)制和副作用不同的多種藥劑的組合，用于改善治療結(jié)果(組合療法)。一些組合療法促進(jìn)改善治療結(jié)果(參見例如專利公開1、2、3和4)。例如，奧沙利鉬在單獨(dú)使用時(shí)表現(xiàn)出低的抗腫瘤效果，因此用于與其它藥劑的組合療法。使用5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣的組合療法(FOLFOX)通常在世界范圍內(nèi)使用(參見例如，非專利公開1、2和3)。FOLFOX療法操作復(fù)雜，因此存在由連續(xù)輸注伴隨的身體約束引起的患者生活質(zhì)量(QOL)低下和高額醫(yī)藥費(fèi)等問題。因此，已經(jīng)在全世界嘗試開發(fā)更好的使用奧沙利鉬的組合療法。例如，使用奧沙利鉬和卡培他濱(為氟化的嘧啶系抗癌劑)的組合療法(XELOX)據(jù)報(bào)道產(chǎn)生與FOLFOX幾乎相同的抗腫瘤效果(參見例如非專利公開4)。然而，仍需要產(chǎn)生治療效果更強(qiáng)的組合療法。專利公開1:日本專利公開2 557 303專利公開2 :日本專利公開2 614164專利公開3 :日本待審專利公開1996-169825專利公開4 :日本待審專利公開2002-205945非專利公開1:Journal of Clinical Oncology, Vol. 22, 22-30, 2004
非專利公開2 Journal of Clinical Oncology, Vol. 21，2059-2069，2004非專利公開3 Journal of Clinical Oncology, Vol. 18，2938-2947，2000非專利公開4 Journal of Clinical Oncology, Vol. 22, 2084-2091, 200
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供替加氟/吉美拉西/奧替拉西鉀配合制劑的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑；由于特定藥劑與該配合制劑組合使用產(chǎn)生優(yōu)異治療效果的癌治療方法；包含特定藥劑和該配合制劑的抗腫瘤劑；和藥包?？紤]到上述本領(lǐng)域的現(xiàn)狀，本發(fā)明的發(fā)明人研究了具有包含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的三元配合制劑與其它抗腫瘤劑的組合療法，以開發(fā)有力地促進(jìn)延長患者存活時(shí)間的癌治療方法，結(jié)果，發(fā)現(xiàn)二價(jià)鉬復(fù)合物，即，順式-草酸(IR，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬
(II)( 一般名稱奧沙利鉬，商品名Eloxatin和Elplat，以下簡稱1-0HP))與上述三元配合制劑組合使用顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果而不增強(qiáng)副作用。本發(fā)明的發(fā)明人證實(shí)，由這種新的組合療法實(shí)現(xiàn)的腫瘤生長抑制效果優(yōu)于例如使用替加氟/尿嘧啶配合制劑和d，1-亞葉酸鹽的組合療法(參見日本專利公開2557303)和使用替加氟/尿嘧啶配合制劑、d,1-亞葉酸鹽和1-0HP的組合療法(參見USP 6，602，870)的大腸癌標(biāo)準(zhǔn)化療的腫瘤生長抑制效果。基于這些新的發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。具體地，本發(fā)明提供如下所述的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，癌治療方法，抗腫瘤劑和包含抗腫瘤劑的藥包，用于增強(qiáng)抗腫瘤效果的方法，等等。1.用于增強(qiáng)包括治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀的抗腫瘤劑的抗腫瘤活性的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其中抗腫瘤效果增強(qiáng)劑包括有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的順式-草酸(1R，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬
(II)。2.第I項(xiàng)的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其中抗腫瘤劑包括摩爾比為1:0. 4:1的替加氟、吉
美拉西和奧替拉西鉀。3.癌治療方法，該方法包括對哺乳動(dòng)物組合給藥治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西、有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀和有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的順式-草酸(1R，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)的步驟。4.第3項(xiàng)的癌治療方法，其中相對于每摩爾的替加氟，使用0. 1^5摩爾的吉美拉西、0.1飛摩爾的奧替拉西鉀和0.1飛摩爾的順式-草酸(IR，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)。5.第4項(xiàng)的癌治療方法，其中替加氟、吉美拉西、奧替拉西鉀和順式-草酸(1R，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)以1:0.4:1:0.1 5的摩爾比使用。6.抗腫瘤劑，該抗腫瘤劑為包括多個(gè)制劑的醫(yī)藥形式，所述多個(gè)制劑的每一個(gè)包含選自替加氟、吉美拉西、奧替拉西鉀和順式-草酸(1R，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)的單獨(dú)的或任意組合的活性成分；或者該抗腫瘤劑為包括一個(gè)藥劑的醫(yī)藥形式，所述一個(gè)藥劑含有所有上述活性成分。7.第6項(xiàng)的抗腫瘤劑，其為包括含三種成分即替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀作為活性成分的配合制劑和含順式-草酸(1R，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)作為活性成分的制劑的醫(yī)藥形式。
8.第6或7項(xiàng)的抗腫瘤劑，其中活性成分的比率為，相對于每摩爾的替加氟，使用0. rs摩爾的吉美拉西、使用0. rs摩爾的奧替拉西鉀和使用0. rs摩爾的順式-草酸(1R，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)。9.權(quán)利要求8的抗腫瘤劑，其中活性成分的摩爾比為，替加氟、吉美拉西、奧替拉西鉀和順式-草酸(1R，2R_ 二氨基環(huán)己烷)鉬(II)以1:0. 4:1:0. f 5的摩爾比使用。10.包括用于哺乳動(dòng)物的癌治療的醫(yī)藥組合物的組合的藥包，所述組合包括(a)抗腫瘤組合物，其包括治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西、有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀和(b)有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的順式-草酸(IR，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)。11.用于增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤效果的方法，該方法包括組合給藥有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的順式-草酸(IR，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)、包括治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀的抗腫瘤劑。12.權(quán)利要求11的方法，其中順式-草酸(IR，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)與包括治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀的抗腫瘤劑同時(shí)給藥、或在所述抗腫瘤劑給藥之前或之后4小時(shí)內(nèi)給藥。13.順式-草酸(IR，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)在生產(chǎn)用于增強(qiáng)包括治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀的抗腫瘤劑的抗腫瘤效果的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑中的應(yīng)用。14.順式-草酸(IR，2R- 二氨基環(huán)己烷)鉬(II)在生產(chǎn)包括治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀的抗腫瘤劑以生成具有增強(qiáng)的抗腫瘤效果的抗腫瘤劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明的抗腫瘤效果 增強(qiáng)劑包含順式-草酸(IR，2R- 二氨基環(huán)己烷)鉬(II)作為活性成分。由于抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，可以顯著地增強(qiáng)包含三種成分(即，替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀)作為活性成分的抗腫瘤劑的抗腫瘤效果。本發(fā)明的癌治療方法的特征在于對哺乳動(dòng)物組合給藥治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西、有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀和有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的順式-草酸(IR，2R- 二氨基環(huán)己烷)鉬(II)。本發(fā)明的抗腫瘤劑的特征為包括多個(gè)制劑的醫(yī)藥形式，其中所述多個(gè)制劑的每一個(gè)包含選自替加氟、吉美拉西、奧替拉西鉀和順式-草酸(IR，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)的單獨(dú)的或任意組合的活性成分；或者為包括一個(gè)藥劑的醫(yī)藥形式，所述一個(gè)藥劑含有所有上述活性成分。本發(fā)明的藥包的特征在于包括用于哺乳動(dòng)物的癌治療的醫(yī)藥組合物的組合，該組合包括(a)包括治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀的抗腫瘤組合物，和(b)有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的順式-草酸(1R，2R_ 二氨基環(huán)己烷)鉬(II)。本發(fā)明的用于增強(qiáng)抗腫瘤效果的方法的特征在于組合給藥順式-草酸(IR，2R- 二氨基環(huán)己烷)鉬(II)和包括治療治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀的抗腫瘤劑。用作抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的活性成分的1-0HP為含鉬的復(fù)合物，并且是已知的化合物。1-OHP通過結(jié)合于癌細(xì)胞的DNA誘導(dǎo)DNA和DNA鏈破壞的功能性障礙，從而發(fā)揮消滅癌細(xì)胞的作用。1-0HP可以根據(jù)已知的方法生產(chǎn)，例如在日本審查專利公開1985-41077中公開的方法。作為抗腫瘤劑的活性成分的替加氟(一般名稱、化學(xué)名稱5_氟-1-(2-四氫呋喃基)-2，4-(lH, 3H)-嘧啶二酮，以下有時(shí)稱為FT)是已知的化合物，并且其是在體內(nèi)活化并釋放有效成分(即，5-FU)從而顯示抗腫瘤活性的藥劑。替加氟可以根據(jù)已知的方法生產(chǎn)，例如在日本審查專利公開1974-10510中公開的方法。吉美拉西(一般名稱、化學(xué)名稱2，4- 二羥基-5-氯吡啶，以下有時(shí)稱為⑶HP)也是已知的化合物，雖然其自身不表現(xiàn)出任何抗腫瘤活性，但是其可以通過抑制5-FU的體內(nèi)代謝失活而增強(qiáng)抗腫瘤效果。奧替拉西鉀(一般名稱、化學(xué)名稱1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代-1，3，5-三嗪-6-羧酸單鉀鹽，以下有時(shí)稱為0X0)也是已知的化合物。雖然其自身不表現(xiàn)出任何抗腫瘤活性，但是其主要保留在胃腸道中并且抑制5-FU在該位置的活化，從而預(yù)防由5-FU引起的胃腸道病癥。對于包含三種成分(即，替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀)作為活性成分的抗腫瘤齊U，每種活性成分的比率可處在關(guān)于已知的配合劑所述的范圍內(nèi)，例如在專利公開2614164中公開的那些。所述比率通常為，相對于每摩爾的替加氟，使用約0.1到約5摩爾的吉美拉西，并且優(yōu)選約0. 2到約1. 5摩爾；和使用約0.1到約5摩爾的奧替拉西鉀，并且優(yōu)選約0. 2到約2摩爾。三種成分的特別優(yōu)選的比率為替加氟吉美拉西奧替拉西鉀=1:0.4:1(摩爾比)(以下，包含所述比率的配合劑有時(shí)稱為TS-1)。包含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀作為活性成分的抗腫瘤劑可以制備為包括兩種或多種制劑的醫(yī)藥形式，每種制劑包含各成分的單獨(dú)的或任意組合；或者包括含所有活性成分的一種制劑的醫(yī)藥形式。在任一種情況中，所述抗腫瘤劑都根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法使用適當(dāng)?shù)乃幱幂d體制備成醫(yī)藥組合物。本文可用的載體是通常用于常規(guī)藥劑的那些，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑、表面活性劑等。在使用如上所述的包括兩個(gè)或多個(gè)制劑的醫(yī)藥形式的抗腫瘤劑時(shí)，每個(gè)制劑可同時(shí)給藥，或者可將一個(gè)制劑在其它制劑給藥之前或之后的任意時(shí)間給藥。優(yōu)選地，所有的制劑同時(shí)給藥，或者一個(gè)制劑在其它制劑給藥之前或之后的4小時(shí)內(nèi)、更優(yōu)選2小時(shí)內(nèi)給藥。本發(fā)明的包括1-0HP作為活性成分的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑可單獨(dú)地制備為單位劑型。在這種情況中，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法使用適當(dāng)?shù)乃幱幂d體將抗腫瘤效果增強(qiáng)劑制備為醫(yī)藥組合物。本文可用的載體是通常用于常規(guī)藥劑的那些，例如，賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑、表面活性劑等。制備為任何單位劑型的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑可以與也被制備為任何單位劑型的包含三種成分(即，替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀)作為活性成分的抗腫瘤劑同時(shí)給藥或在所述抗腫瘤劑給藥之前或之后給藥。也就是說，本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑可以在包含三種成分(即，替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀)作為活性成分的抗腫瘤劑給藥之前或之后的任意時(shí)間給藥或與所述抗腫瘤劑同時(shí)給藥。優(yōu)選地，抗腫瘤效果增強(qiáng)劑可以在抗腫瘤劑給藥的同時(shí)給藥或在抗腫瘤劑給藥之前或之后的4小時(shí)內(nèi)給藥，并且優(yōu)選在抗腫瘤劑給藥之前或之后的2小時(shí)內(nèi)。在本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑與包含三種成分(即，替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀)作為活性成分的上述抗腫瘤劑同時(shí)給藥或在上述抗腫瘤劑給藥之前或之后給藥時(shí)，優(yōu)選抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的給藥量為，相對于每摩爾替加氟，1-OHP的量在約0.1到約5摩爾的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0. 3到約3摩爾，更優(yōu)選約0. 4到約I摩爾。對可用于給藥本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑以治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的惡性腫瘤的單位劑型沒有限制，所述單位劑型可以根據(jù)治療目的適當(dāng)?shù)剡x擇。具體的例子是注射齊IJ、栓劑、眼用溶液、膏劑、氣霧劑等非腸道形式；片劑、包衣片劑、粉末劑、顆粒劑、膠囊、液體劑、丸劑、懸浮劑、乳劑等口服形式，更優(yōu)選的給藥形式為注射劑?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域通常已知的方法將抗腫瘤效果增強(qiáng)劑制備為所述的劑型。根據(jù)本發(fā)明，可以制備包含抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的抗腫瘤劑，其中作為上述抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的活性成分的1-0HP與包含三種成分(即，替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀)作為活性成分的抗腫瘤劑被組合提供。所述抗腫瘤劑可為包括多個(gè)制劑的醫(yī)藥形式，每種制劑包含上述四種成分的一種或任何組合；或者可為包括含所有成分的一種制劑的醫(yī)藥形式。換句話說，所述抗腫瘤劑可為包括一個(gè)部分的藥劑，所述一個(gè)部分包括含所有上述四種成分的制劑；或者可為包括多個(gè)部分的藥劑，每個(gè)部分包括含I到3種成分的制劑和含另外成分的制劑。具體地，優(yōu)選其中包含三種成分(即，替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀)作為活性成分的配合制劑和包含1-0HP作為活性成分的制劑作為各部分的2劑型制劑。對于抗腫瘤劑，對各成分的比率沒有限制，不論是由一種制劑組成或是由多種制劑組成。通常，相對于每摩爾的替加氟，使用約0.1到約5摩爾的吉美拉西，并且優(yōu)選約0.2到約1.5摩爾；使用約0.1到約5摩爾的奧替拉西鉀，并且優(yōu)選約0.2到約2摩爾；和使用約
0.1到約5摩爾的1-0HP，并且優(yōu)選約0. 3到約3摩爾，更優(yōu)選約0. 4到約I摩爾。具體地，優(yōu)選的各個(gè)成分的摩爾比為替加氟吉美拉西奧替拉西鉀1-OHP=約1:0. 4:1:0.廣5，更優(yōu)選約1:0. 4:1:0. 3到3，特別優(yōu)選約1:0. 4:1:0. 4到I。在抗腫瘤劑為其中包含三種成分(即，替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀)作為活性成分的配合制劑和包含1-0HP作為活性成分的制劑作為如上所述的各自部分存在的2劑型制劑中，優(yōu)選抗腫瘤劑包含的配合制劑包含摩爾比為1:0.4:1的替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀，并且所述制劑包含相對于每摩爾替加氟為約0.1到約5摩爾的 1-0HP，優(yōu)選約0. 3到約3摩爾，更優(yōu)選約0. 4到約I摩爾?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)方法使用適當(dāng)?shù)乃幱幂d體將各活性成分制備為醫(yī)藥組合物。本文可用的載體是通常用于常規(guī)的藥劑的那些，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味齊U、矯臭劑、表面活性劑等。在使用包括如上所述的兩種或多種制劑的多劑型抗腫瘤劑時(shí)，每種制劑可同時(shí)給藥，或者每種制劑可在其它一種或多種制劑給藥之前或之后的任意時(shí)間給藥。優(yōu)選地，所有制劑同時(shí)給藥，或者一種制劑在其它制劑給藥之前或之后的4小時(shí)內(nèi)、更優(yōu)選2小時(shí)內(nèi)給藥。根據(jù)本發(fā)明，上述的包含1-0HP的制劑和包含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的制劑可用于包括用于哺乳動(dòng)物的癌治療的醫(yī)藥組合物的組合的藥包，所述組合包括(a)包含治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀的抗腫瘤組合物，和(b)包含有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的1-0HP的組合物。在所述藥包中包含的組合物可為任何已知的醫(yī)藥形式。組合物通常根據(jù)它們的醫(yī)藥形式被容納在任何通常使用的容器中。這種藥包適用于，例如，包含至少四種成分的用于哺乳動(dòng)物的癌治療的藥包(i)治療有效量的替加氟，(ii)有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西，(iii)有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀，這些都是抗腫瘤組合物的一部分，和(iv)有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的1-0HP，和用于容納這些成分的至少2個(gè)容器，其中替加氟和1-0HP容納在各不相同的容器中。優(yōu)選上述成分(i)到(iv)為與可藥用載體組合制備的醫(yī)藥形式。對于上述的藥包，成分⑴和(iv)被容納在各不相同的容器中，成分(ii)和(iii)可獨(dú)立地容納在與容納上述兩種成分的容器各不相同的容器中，或者成分(ii)和(iii)可獨(dú)立地與成分(i)或(iv)混合而容納在相同的容器中。優(yōu)選的藥包為包含成分(i)到(iii)的制劑容納在一個(gè)容器中，而包含成分(iv)的制劑容納在另一個(gè)容器中。對可用于給藥本發(fā)明的抗腫瘤劑以治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的惡性腫瘤的單位劑型沒有限制，該單位劑型可以根據(jù)治療目的進(jìn)行選擇。具體的例子是注射劑、栓劑、眼用溶液、膏劑、氣霧劑等非腸道形式；和片劑、包衣片劑、粉末劑、顆粒劑、膠囊、液體劑、丸劑、懸浮劑、乳劑等口服形式?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域通常已知的方法將抗腫瘤劑制備為上述劑型。對于本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑，在制備口服固體制劑如片劑、粉末齊U和顆粒劑時(shí)，可使用例如以下作為載體乳糖、鹿糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸、甲基纖維素、甘油、海藻酸鈉、阿拉伯樹膠等賦形劑；單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲纖維素、蟲膠、甲基纖維素、乙基纖維素、水、乙醇、磷酸鉀等粘合劑；干燥淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、海帶多糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、甘油單硬脂酸酯、淀粉、乳糖等崩解劑；蔗糖、硬脂酸、可可脂、氫化油等崩解抑制劑；十二烷基硫酸鈉等吸收增強(qiáng)劑；甘油、淀粉等濕潤劑；淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠態(tài)硅酸等吸附劑；凈化滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等潤滑劑；等等。另外，片劑可根據(jù)需具有包衣，如糖包衣片、明膠包衣片、腸溶包衣片、薄膜包衣片、雙層片劑、多層片劑、等等。在制備丸劑時(shí)，可使用葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑；阿拉伯樹膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠等粘合劑；海帶多糖、瓊脂等崩解劑；等等作為載體。膠囊可以通過將各活性成分與上述的各種載體混合并用混合物填充硬明膠膠囊、軟明膠膠囊等制備。在制備栓劑時(shí)，可使用聚乙二醇、可可脂、羊毛脂、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成甘油酯、Witepsol (注冊商標(biāo)，Dynamite NobelInc.)等作為載體。在制備注射劑時(shí)，可使用水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等稀釋劑；檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉等PH調(diào)節(jié)劑；磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、 磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉等緩沖劑；焦亞硫酸鈉、EDTA、巰基乙酸、巰基乳酸等穩(wěn)定劑；和甘露醇、肌醇、麥芽糖、蔗糖、乳糖等糖用于冷凍干燥粘合劑；等等作為載體。在這種情況中，可將葡萄糖和甘油以足夠制備等滲溶液的量用于制劑中。此夕卜，可使用標(biāo)準(zhǔn)的助溶劑、無痛化劑(smoothing agent)、局部麻醉劑等。可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法連同這種載體制備皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi)注射用注射劑。液體制劑可為水性或油性的懸浮劑、溶液、糖漿或酏劑的形式，并且可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法使用通常使用的添加劑制備。在制備膏劑如糊劑、霜?jiǎng)┖湍z劑的形式時(shí)，可使用例如白礦脂、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅、膨潤土等作為稀釋劑。作為本發(fā)明的抗腫瘤劑的活性成分的替加氟、吉美拉西、奧替拉西鉀和1-0HP的量根據(jù)劑型、給藥途徑、劑量給藥方案等變化，并且對其沒有限制，因此，可適當(dāng)?shù)剡x擇。通常，藥劑中活性成分的量優(yōu)選為約I到約70重量％。對于給藥本發(fā)明的藥劑的方法沒有限制，并且可根據(jù)其劑型；患者的年齡、性別和狀況；和其它因素決定，因此，其可腸內(nèi)給藥、口服給藥、直腸給藥、口腔內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、透皮給藥或以類似的方式給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮劑、乳劑、顆粒齊U、膠囊等口服給藥；注射劑通過動(dòng)脈內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥；栓劑通過直腸給藥；膏劑應(yīng)用于皮膚、口腔中的粘膜；等等。對于本發(fā)明的藥劑，包含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的制劑也可能口服給藥，而包含1-0HP的制劑經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明中各活性成分的給藥量可以根據(jù)用法、患者的年齡和性別、疾病程度和其它因素適當(dāng)?shù)剡x擇。本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑可作為每天I到4個(gè)劑量給藥。在口服給藥時(shí)，優(yōu)選本發(fā)明的藥劑使用作為標(biāo)準(zhǔn)的以下范圍的量給予替加氟的量為約0.1到約100mg/kg/天,優(yōu)選約0. 2到約40mg/kg/天,更優(yōu)選約0. 5到約20mg/kg/天；吉美拉西的量為約0. 02到約30mg/kg/天,優(yōu)選約0. 05到約12mg/kg/天,更優(yōu)選約0.1到約6mg/kg/天；奧替拉西鉀的量為約0.1到約100mg/kg/天,優(yōu)選約0. 2到約40mg/kg/天，更優(yōu)選約0. 5到約20mg/kg/天；和1-0HP的量為約0. 08到約200mg/kg/天，優(yōu)選約0. 15到約80mg/kg/天，更優(yōu)選約0. 4到約40mg/kg/天。

在注射劑的情況下，可將如有必要可用葡萄糖水溶液稀釋的藥劑在5分鐘或更長的時(shí)間內(nèi)通常以相當(dāng)于約0.1到約100mg/kg/天的替加氟和約0. 08到約200mg/kg/天的1-0HP的量逐漸地對成年人給藥。在栓劑的情況下，本發(fā)明的藥劑以6到12小時(shí)的間隔一天一次或兩次給藥，通常通過將其插入直腸以相當(dāng)于約0.1到約100mg/kg/天的替加氟和約0. 08到約200mg/kg/天的1-0HP的量對成年人給藥。對于可通過給藥本發(fā)明的藥劑治療的惡性腫瘤的類型沒有限制，只要活性成分(即，5-FU)對其具有活性即可；所述腫瘤例如頭頸癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊癌/膽癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌、食道癌、腎癌、卵巢癌、等等。具體地，可以預(yù)期本發(fā)明的藥劑對結(jié)腸癌、直腸癌、乳癌、食道癌、胃癌和頭頸癌有顯著的效果。另夕卜，可以預(yù)期對典型的抗藥性腫瘤和開始有抗藥性的腫瘤有顯著的效果。由于本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑、癌治療方法、抗腫瘤劑、藥包等，可以得到的抗腫瘤效果超過通過單獨(dú)使用包含已知抗腫瘤劑的三元配合制劑(如，替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀)所得到的效果和通過包含單獨(dú)的1-0HP的制劑得到的效果，而沒有加劇毒性(特別是胃腸道毒性和骨髓毒性)。此外，這種抗腫瘤效果優(yōu)于通過使用替加氟/尿嘧啶配合制劑和d，1-亞葉酸鹽的組合療法得到的抗腫瘤效果，并且優(yōu)于通過作為大腸癌標(biāo)準(zhǔn)療法的使用替加氟/尿嘧啶配合制劑、d，1-亞葉酸鹽和1-0HP的組合療法得到的抗腫瘤效果。另外，可以預(yù)期本發(fā)明的藥劑對于對5-FU或其它多種藥劑有抗藥性的腫瘤具有顯著的抗腫瘤效果增強(qiáng)作用和抗腫瘤效果。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式如下實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍不受實(shí)施例的限制。藥理試驗(yàn)例I給藥制劑的配制將替加氟/吉美拉西/奧替拉西鉀配合劑(替加氟/吉美拉西/奧替拉西鉀摩爾比=1:0. 4:1，以下有時(shí)稱為TS-1)、替加氟/尿嘧啶配合劑(替加氟/尿嘧啶摩爾比=1:4，以下有時(shí)稱為UFT)和d，1-亞葉酸鈣(以下有時(shí)稱為LV)獨(dú)立地溶解或懸浮在0. 5%羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶液中，并將配制制劑使得其可以10mL/kg的最終劑量給藥。例如，如果替加氟要以8. 3mg/kg的量給藥，則將相當(dāng)于8. 3mg替加氟的制劑溶解或懸浮在IOmL的HPMC中，然后配制口服制劑，使得藥劑可以10mL/kg的量給藥。將1-OHP 溶解于 5% 葡萄糖水溶液(Otsuka Glucose,由 OtsukaPharmaceuticalFactory Inc.生產(chǎn))從而得到1-0HP制劑。制劑的給藥 將人類結(jié)腸癌異種移植物KM20C株的約2立方毫米片段皮下植入到雄性裸鼠F34/NJcl-rnu的背上。當(dāng)平均腫瘤體積(=0. 5X長軸(mm) X短軸(mm)2)達(dá)到約200mm3,將大鼠分組(第0天)。在分組的次日(第I天)將上述制備的TS-1制劑或UFT+LV制劑以表I中的量口服給藥，持續(xù)給藥14個(gè)連續(xù)日。在第I天在即將給藥上述制劑之前將1-0HP制劑以IOmg/kg給藥到尾部靜脈中。將分組時(shí)(第0天)的腫瘤體積與第15天的腫瘤體積的比值作為相對腫瘤體積第15天的腫瘤體積/第0天的腫瘤體積使用給藥組的相對腫瘤體積的平均值與對照組的相對腫瘤體積的平均值計(jì)算腫瘤生長抑制率(%)[1_(給藥組的相對腫瘤體積)/(帶有腫瘤的對照組的相對腫瘤體積)]X 100 (%)此外，根據(jù)IUT 方法(Intersection-Union 試驗(yàn))(參見 StatisticalScience,1996，Vol. 11，No. 4，283-319)使用第15天的相對腫瘤體積分析組合使用的效果。將大鼠在第0天和在第15天之間的體重差的比(體重變化率)用作藥劑的全身毒性的指標(biāo)[(第15天的大鼠體重-第0天的大鼠體重)/第0天的大鼠體重]X100 (%)如此得到的結(jié)果在表I中表示。雖然在實(shí)驗(yàn)中使用亞葉酸鈣，但是表中給出的是換算成亞葉酸的當(dāng)量數(shù)計(jì)算的量。表I
權(quán)利要求
1.順式-草酸(1R，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)與治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀的組合在生產(chǎn)用于癌治療的藥物中的應(yīng)用，其中替加氟、吉美拉西，奧替拉西鉀和順式-草酸(IR，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)以1:0. 4:1:0. f 5的摩爾比使用。
2.抗腫瘤劑，該抗腫瘤劑為包括多個(gè)制劑的醫(yī)藥形式，所述多個(gè)制劑的每一個(gè)包含選自替加氟、吉美拉西、奧替拉西鉀和順式-草酸(1R，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)的單獨(dú)的或任意組合的活性成分；或者該抗腫瘤劑為包括一個(gè)藥劑的醫(yī)藥形式，所述一個(gè)藥劑含有所有上述活性成分，其中活性成分的摩爾比使得替加氟、吉美拉西，奧替拉西鉀和順式-草酸(IR，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)以1:0. 4:1:0.1 5的摩爾比使用。
3.權(quán)利要求2的抗腫瘤劑，其為包括含三種成分即替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀作為活性成分的配合藥劑和含順式-草酸(1R，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)作為活性成分的藥劑的醫(yī)藥形式。
4.包括用于哺乳動(dòng)物的癌治療的醫(yī)藥組合物的組合的藥包,所述組合包括(a)抗腫瘤組合物，其包括治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西、有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀，和(b)有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的順式-草酸(1R，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)，其中替加氟、吉美拉西，奧替拉西鉀和順式-草酸(1R，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)的摩爾比為1:0.4:1:0.1 5。
5.順式-草酸(1R，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)在生產(chǎn)用于有效增強(qiáng)包括治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀的組合物的抗腫瘤效果的藥物中的應(yīng)用，其中替加氟、吉美拉西，奧替拉西鉀和順式-草酸(1R，2R-二氨基環(huán)己烷)鉬(II)以摩爾比1:0.4:1:0.1 5使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗腫瘤效果增強(qiáng)劑、抗腫瘤劑和癌治療方法。本發(fā)明提供抗腫瘤效果增強(qiáng)劑、使用具有優(yōu)異抗腫瘤活性的多個(gè)制劑治療的癌方法和抗腫瘤劑。具體地，本發(fā)明提供用于增強(qiáng)包括治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀的抗腫瘤劑的抗腫瘤活性的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，該抗腫瘤效果增強(qiáng)劑包括有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的順式-草酸(1R,2R-二氨基環(huán)己烷)鉑(II)；本發(fā)明的癌治療方法包括將治療有效量的替加氟、有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉美拉西、有效抑制副作用的量的奧替拉西鉀和有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的順式-草酸(1R,2R-二氨基環(huán)己烷)鉑(II)組合給藥的步驟；本發(fā)明的抗腫瘤劑為包括多個(gè)制劑的醫(yī)藥形式，所述多個(gè)制劑的每一個(gè)包含選自替加氟、吉美拉西、奧替拉西鉀和順式-草酸(1R,2R-二氨基環(huán)己烷)鉑(II)的單獨(dú)的或任意組合的活性成分；或者所述抗腫瘤劑為包括一個(gè)藥劑的醫(yī)藥形式，所述一個(gè)藥劑含有所有上述活性成分；和藥包。
文檔編號A61K45/06GK103054871SQ20121045107
公開日2013年4月24日 申請日期2005年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月9日
發(fā)明者小泉克久, 內(nèi)田淳二, 武知貞士, 糠塚守 申請人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社