專利名稱：一種雙氯芬酸鈉緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋制劑，具體地說(shuō)，涉及一種雙氯芬酸鈉緩釋膠囊及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雙氯芬酸鈉為非留體類抗炎藥，其活性成份為雙氯芬酸，主要通過(guò)抑制前列腺素合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用。對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、退行性骨關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)、關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥、損傷所引起的關(guān)節(jié)疼痛具有良好的治療作用。其療效優(yōu)于消炎痛、阿司匹林、芬必得、萘普生等其他甾體類藥，且吸收快，副作用少，腸胃道反應(yīng)比大多數(shù)非甾體類抗炎藥輕，耐受性好，劑量小，個(gè)體差異小，故目前已廣泛使用于世界各國(guó)120多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。 雙氯芬酸鈉目前國(guó)內(nèi)上市的劑型有片劑和膠囊，其用法用量為成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎150-200mg/天(3-4粒/天)，每天多次頻繁的用藥給患者帶來(lái)了很大的不方便,而且血藥濃度不平穩(wěn)，出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，高劑量的用藥產(chǎn)生很大的毒副作用。緩釋制劑則可使藥物按一定規(guī)律緩慢非恒速釋放，藥物在體內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間保持有效藥物濃度，從而達(dá)到減少藥物劑量，提高藥效，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間和減少藥物不良反應(yīng)的目的。目前緩釋制劑的研究和生產(chǎn)已經(jīng)引起了國(guó)內(nèi)外的廣泛重視，成為開(kāi)發(fā)研究的熱點(diǎn)。雙氯芬酸鹽緩釋制劑的相關(guān)文獻(xiàn)很少，目前檢索到的文獻(xiàn)為海南百那醫(yī)藥發(fā)展有限公司申請(qǐng)的雙氯芬酸鉀緩釋膠囊及其生產(chǎn)工藝專利，其公開(kāi)號(hào)為CN101322695A。但上述專利的雙氯芬酸鉀緩釋微丸使用的輔料種類及成分多，其釋放度以及穩(wěn)定性有待進(jìn)一步提聞。

發(fā)明內(nèi)容
本本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是，提供一種使用的輔料種類及成分少，釋放度以及穩(wěn)定性進(jìn)一步提高的雙氯芬酸鈉緩釋膠囊及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的技術(shù)方案包括一種雙氯芬酸鈉緩釋微丸，其由作為母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的含雙氯芬酸鈉的主藥層和包裹在主藥層外的緩釋包衣層組成i.按重量百分比計(jì)算，空白丸芯63% 70%，優(yōu)選為65-69%，主藥層20% 35%,優(yōu)選為20% 25%,余量為緩釋包衣層；ii.所述的主藥層由雙氯芬酸鈉和粘合劑制成，且按重量百分比計(jì)算，主藥層中含雙氯芬酸鈉89% 99%，優(yōu)選為95% 99%、余量為粘合劑；iii.所述的緩釋包衣層由緩釋劑、抗粘劑、致孔劑、增塑劑制成，按重量百分比計(jì)算，緩釋包衣層中含緩釋劑50% 60%優(yōu)選為55% 58%、抗粘劑。本發(fā)明中，雙氯芬酸鈉緩釋微丸所用的粘合劑或致孔劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素中一種或它們的各種組合，優(yōu)選粘合劑和致孔劑成分相同的技術(shù)方案，更優(yōu)選粘合劑用量為致孔劑的二分之一；所用的緩釋劑選自乙基纖維素、醋酸纖維素中一種或它們的各種組合；所用的抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或它們的各種組合；所用的增塑劑選自枸櫞酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、甘油三醋酸酯中一種或它們的各種組合，優(yōu)選致孔劑和增塑劑的用量相同的方案；本發(fā)明中，空白丸芯由蔗糖、淀粉或者微晶纖維素組成，空白丸芯的大小為
0.35 I. 12mm,優(yōu)選為 0. 6 0. 9mm。本發(fā)明的雙氯芬酸鈉緩釋微丸填裝而成的膠囊劑，每粒膠囊中含雙氯芬酸鈉30 lOOmg，優(yōu)選為 50mg。本發(fā)明制備的雙氯芬酸鈉緩釋微丸的方法包括如下步驟(1)將空白丸芯加入到造粒機(jī)中，粘合劑用60 % 95 %重量百分比的乙醇溶解后，加入主藥，攪拌溶解，將空白丸 芯加入到造粒機(jī)中，噴灑配制好的包衣液于空白丸芯表面，干燥后得含藥微丸；(2)緩釋包衣層的緩釋劑、致孔劑、增塑劑及抗粘劑用80% 95%重量百分比的乙醇溶液溶解，制成緩釋包衣液；(3)將配好的緩釋包衣液均勻噴撒在制備好的含藥微丸表面，干燥后得雙氯芬酸鈉緩釋微丸。其中步驟(I)和(3)采用離心式包衣造粒機(jī)、流化床包衣制粒機(jī)或高效薄膜包衣鍋制備。本發(fā)明雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法包含如下條件步驟采用高效液相色譜，色譜條件以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-4%冰醋酸溶液按65:35為流動(dòng)相，流速I. Oml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)254nm ;理論塔板數(shù)以雙氯芬酸鈉峰計(jì)應(yīng)不低于5000 ；取雙氯芬酸鈉緩釋膠囊適量(約相當(dāng)于雙氯芬酸鈉0. lg)，精密稱定，置IOOml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理IOmin使溶解，放冷，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，離心，取上清液作為供試品溶液；另取鄰苯二甲酸二甲酯5mg，置200ml量瓶中，加甲醇使溶解，精密加入供試品溶液lml，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。取雙氯芬酸鈉對(duì)照品適量，用水制成每Iml中約含Img的溶液，取適量，置石英吸收池中，在紫外光燈(254nm)下照射15min，取201，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，在與雙氯芬酸鈉峰相對(duì)保留時(shí)間約0. Smin處出現(xiàn)雜質(zhì)一峰，雜質(zhì)峰與雙氯芬酸鈉之間的分離度應(yīng)不小于6. 0 ;取對(duì)照溶液201，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使雙氯芬酸鈉峰高約為滿量程的20% ;再精密量取供試品溶液、對(duì)照溶液各201，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的2倍，在供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除鄰苯二甲酸二乙酯峰計(jì)之前的色譜峰外，如有相對(duì)保留時(shí)間I. 2 I. 3的峰(雜質(zhì)III)，其峰面積乘以0. 5后不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0. 5%)，其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0. 5%)，各雜質(zhì)峰面積的和(雜質(zhì)III按校正后的峰面積計(jì))不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(I. 0%)。本發(fā)明針對(duì)雙氯芬酸鈉活性藥物成分，通過(guò)大量試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明雙氯芬酸鈉緩釋微丸組成和工藝，進(jìn)而制成雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，具有很好的制劑穩(wěn)定性，突出優(yōu)良的釋放曲線。本發(fā)明通過(guò)制備的雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，能克服服用普通膠囊服用后出現(xiàn)的血藥濃度峰、谷現(xiàn)象，可在同等給藥量和時(shí)間間隔內(nèi)維持平衡、持久的有效血藥濃度，從而增加療效；或維持同等藥效時(shí)降低給藥量，從而減少服用藥物給患者帶來(lái)的副作用。根據(jù)雙氯芬酸鈉用法用量，成人150-200mg/天(3-4粒/天)，本發(fā)明將雙氯芬酸鈉做成緩釋膠囊，有效地減少了給藥次數(shù)，可以長(zhǎng)時(shí)間保持藥效濃度，達(dá)到了長(zhǎng)效的目的，而且制備工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，服用和貯存方便，同時(shí)也減少了藥物的毒副作用。


圖I :實(shí)施例I及對(duì)比樣品0天2、4、6、8、10、12小時(shí)的累積釋放量-時(shí)間曲線
具體實(shí)施例方式對(duì)比實(shí)施例按照對(duì)比文件CN101322695A中的實(shí)施例3的處方制備得到的雙氯芬
酸鈉緩釋膠囊，在本申請(qǐng)中簡(jiǎn)稱為對(duì)比樣品。
權(quán)利要求
1. 一種雙氯芬酸鈉緩釋微丸，其由作為母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的含雙氯芬酸鈉的主藥層和包裹在主藥層外的緩釋包衣層組成，其特征在于 i.按重量百分比計(jì)算，空白丸芯63% 70%，優(yōu)選為65 69%，主藥層20% 35%，優(yōu)選為20% 25%,余量為緩釋包衣層； ii 所述的主藥層由雙氯芬酸鈉和粘合劑制成，且按重量百分比計(jì)算，主藥層中含雙氯芬酸鈉89% 99%，優(yōu)選為95% 99%、余量為粘合劑； iii.所述的緩釋包衣層由緩釋劑、抗粘劑、致孔劑、增塑劑制成，按重量百分比計(jì)算，緩釋包衣層中含緩釋劑50% 60%優(yōu)選為55% 58%、抗粘劑18% 30%優(yōu)選為23% 25%、致孔劑5 15%、余量為增塑劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙氯芬酸鈉緩釋微丸，其中所述的粘合劑或致孔劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素中一種或它們的各種組合，優(yōu)選粘合劑和致孔劑成分相同；所述的緩釋劑選自乙基纖維素、醋酸纖維素中一種或它們的各種組合；所述的抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或它們的各種組合；所述的增塑劑選自枸櫞酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、甘油三醋酸酯中一種或它們的各種組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的雙氯芬酸鈉緩釋微丸，其中所述空白丸芯由蔗糖、淀粉或者微晶纖維素組成，所述空白丸芯的大小為0. 35 I. 12_，優(yōu)選為0. 6 0. 9_。
4.一種雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，其特征在于由權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的雙氯芬酸鈉緩釋微丸填裝而成的膠囊劑，每粒膠囊中含雙氯芬酸鈉30 IOOmg,優(yōu)選為50mg。
5.一種制備權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的雙氯芬酸鈉緩釋微丸的方法，其特征在于包括如下步驟 (1)將空白丸芯加入到造粒機(jī)中，粘合劑用60% 95%重量百分比的乙醇溶解后，力口入主藥，攪拌溶解，制成包衣液，將空白丸芯加入到造粒機(jī)中，噴灑配制好的包衣液于空白丸芯表面，干燥后得含藥微丸； (2)緩釋包衣層的緩釋劑、致孔劑、增塑劑及抗粘劑用80% 95%重量百分比的乙醇溶液溶解，制成緩釋包衣液； (3)將配好的緩釋包衣液均勻噴撒在制備好的含藥微丸表面，干燥后得雙氯芬酸鈉緩釋微丸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟(I)和(3)中采用離心式包衣造粒機(jī)、流化床包衣制粒機(jī)或高效薄膜包衣鍋制備。
7.權(quán)利要求4所述的雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，其特征在于采用高效液相色譜，色譜條件以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-4%冰醋酸溶液按65:35為流動(dòng)相,流速I. Oml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)254nm ;理論塔板數(shù)以雙氯芬酸鈉峰計(jì)應(yīng)不低于5000 ;取雙氯芬酸鈉緩釋膠囊適量(約相當(dāng)于雙氯芬酸鈉0. lg)，精密稱定，置IOOml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理IOmin使溶解，放冷，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，離心，取上清液作為供試品溶液；另取鄰苯二甲酸二甲酯5mg，置200ml量瓶中，加甲醇使溶解，精密加入供試品溶液1ml，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。取雙氯芬酸鈉對(duì)照品適量，用水制成每Iml中約含Img的溶液,取適量,置石英吸收池中，在紫外光燈(254nm)下照射15min,取20 yl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，在與雙氯芬酸鈉峰相對(duì)保留時(shí)間約0. 8處出現(xiàn)雜質(zhì)一峰，雜質(zhì)峰與雙氯芬酸鈉之間的分離度應(yīng)不小于6. 0 ;取對(duì)照溶液20 yl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使雙氯芬酸鈉峰高約為滿量程的20% ;再精密量取供試品溶液、對(duì)照溶液各20 yl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的2倍，在供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除鄰苯二甲酸二乙酯峰計(jì)之前的色譜峰外，如有相對(duì)保留時(shí)間I. 2 I. 3的峰(雜質(zhì)III)，其峰面積乘以0. 5后不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0. 5%)，其他單 個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0. 5%)，各雜質(zhì)峰面積的和(雜質(zhì)III按校正后的峰面積計(jì))不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(I. 0%)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種消炎鎮(zhèn)痛藥物雙氯芬酸鈉緩釋膠囊及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的雙氯芬酸鈉緩釋膠囊由雙氯芬酸鈉制成緩釋微丸后填充膠囊而成，所述的雙氯芬酸鈉緩釋微丸，其由作為母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的含雙氯芬酸鈉的主藥層和包裹在主藥層外的緩釋包衣層組成。本發(fā)明的雙氯芬酸鈉緩釋膠囊具有更好的制劑穩(wěn)定性，突出優(yōu)良的釋放效果；比膠囊具有更好的安全性，更方便患者使用。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102860987SQ201210404899
公開(kāi)日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2012年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月20日
發(fā)明者吳蘇敏, 李戰(zhàn), 吳小濤, 宋祥珍, 薛曉兵 申請(qǐng)人:南京長(zhǎng)澳制藥有限公司, 南京長(zhǎng)澳醫(yī)藥科技有限公司