專利名稱：改進(jìn)的貯庫(kù)制劑的制作方法
改進(jìn)的貯庫(kù)制劑發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含非聚合、不溶于水的高粘性液體載體材料、直鏈聚合物以及一種或多種溶劑的制劑。更具體地，本發(fā)明涉及這樣的制劑及其在生物活性物質(zhì)遞送中的用途。相關(guān)領(lǐng)域描述生物活性化合物的生物可降解的控釋體系領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究。用于藥物遞送的生物可降解的基質(zhì)是有用的，因?yàn)槠錈o(wú)需移除藥物耗盡的裝置。
最常見的藥物遞送基質(zhì)材料是聚合物。自從1966年Kulkarni等人報(bào)道了聚乳酸的合成和生物可降解性(“Polylactic acid for surgicalimplants (用于手術(shù)植入的聚乳 酸)，”Arch. Surg.，93:839)，生物可降解的聚合物領(lǐng)域已經(jīng)快速發(fā)展。已經(jīng)報(bào)道的用作遞送裝置基質(zhì)材料的其它聚合物的實(shí)例包括聚酐、諸如聚乙醇酸和丙交酯-乙交酯共聚物的聚酯、諸如聚賴氨酸的聚氨基酸、聚環(huán)氧乙烷的聚合物和共聚物、端丙烯酸基的聚環(huán)氧乙烷、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚原酸酯、聚丙烯腈、以及聚磷腈。參見例如Langer的第4，891，225號(hào)和第4，906，474號(hào)美國(guó)專利(聚酐)、Hutchinson的第4，767，628號(hào)美國(guó)專利(聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物)以及Tice等人的第4，530, 840號(hào)美國(guó)專利(聚丙交酯、聚乙醇酸及共聚物)。生物來(lái)源的可降解材料是眾所周知的，例如交聯(lián)明膠。透明質(zhì)酸已經(jīng)被交聯(lián)并用作生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的可降解溶脹聚合物(Della Valle等人的第4，957，744號(hào)美國(guó)專 利；(1991) “Surface modification of polymericbiomaterials for reducedthrombogenicity (凝血活性降低的聚合生物材料的表面改性)，” Polym. Mater. Sc1.Eng.，62:731-735)。還已經(jīng)開發(fā)了生物可降解的水凝膠用于在受控藥物遞送中用作諸如激素、酶、抗生素、抗腫瘤劑以及細(xì)胞懸浮液的生物活性物質(zhì)的載體。已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了被攜帶的物質(zhì)的功能屬性的短期保存以及該物質(zhì)進(jìn)入局部組織或體循環(huán)的控釋。參見例如Cohen的第5，149，543號(hào)美國(guó)專利。適當(dāng)選擇水凝膠大分子單體能制備適用于各種外科、醫(yī)療診斷及治療應(yīng)用的具有一系列滲透性、孔徑及降解速率的膜。目前正使用或正在開發(fā)許多用作物質(zhì)，尤其是生物活性化合物，的載體的分散體系。能夠?qū)⒂糜谒幬镏苿┖突瘖y品制劑的分散體系歸入懸浮液或乳狀液。懸浮液被定義為利用懸浮劑分散于液體介質(zhì)中的粒徑為幾納米至幾百微米的固體顆粒。該固體顆粒包括微球體、微膠囊以及納米球體。乳狀液被定義為一種液體在另一種液體中的懸浮液，其通過諸如表面活性劑和脂質(zhì)的乳化劑的界面膜進(jìn)行穩(wěn)定。乳狀液制劑包括油包水乳狀液和水包油乳狀液、多重乳狀液、微乳狀液、微滴以及脂質(zhì)體。微滴是由內(nèi)部具有油相的球形脂質(zhì)層構(gòu)成的單層磷脂小泡，如授權(quán)給Haynes的第4，622，219號(hào)和第4，725，442號(hào)美國(guó)專利所定義的那樣。脂質(zhì)體是通過將不溶于水的極性脂質(zhì)與水溶液混合制備的磷脂小泡。將不溶的脂質(zhì)混合在水中導(dǎo)致的不利的熵產(chǎn)生了含有帶入的水溶液的高度有序排列的同心閉合磷脂膜。Dunn等人的第4，938，763號(hào)美國(guó)專利公開了通過將非反應(yīng)性、不溶于水的熱塑性聚合物溶于生物相容的水溶性溶劑中以形成液體，將該液體置于體內(nèi)并使該溶劑消散以產(chǎn)生固體植入物的就地形成植入物的方法。能通過注射器將該聚合物溶液置于體內(nèi)。該植入物能呈現(xiàn)出其周圍空腔的形狀。在可選的實(shí)施方案中，由反應(yīng)性液體低聚聚合物形成植入物，該聚合物不含有溶劑并且其通常通過添加固化催化劑在適當(dāng)位置凝固以形成固體。Tipton等人的第5，747，058號(hào)美國(guó)專利公開了用于物質(zhì)控釋的組合物，其包含(i)非聚合、不溶于水、37° C下粘度至少為5，OOOcP、在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶的液體載體材料(HVLCM);以及(ii)被遞送的物質(zhì)。雖然已經(jīng)評(píng)價(jià)了許多材料在物質(zhì)受控遞送中的用途，仍然需要提供生物活性物質(zhì)的受控遞送的低毒性制劑和方法。 發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明涉及制劑，其包含(i)非聚合、不溶于水、37° C下粘度為至少5，OOOcP、在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶的高粘性液體載體材料；(ii)包含丙交酯重復(fù)單元的直鏈聚合物，其中所述直鏈聚合物中丙交酯重復(fù)單元與全部重復(fù)單元的比率為R ;以及(iii)具有溶解能力的一種或多種溶劑；其中所述直鏈聚合物的重均分子量小于或等于約15，000道爾頓，并且其中(a) R滿足如下條件約0. 55彡R彡約0.95 ;(b)當(dāng)R滿足如下條件約0. 55 < R < 0. 85時(shí)，所述一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于約20% ;以及(c)當(dāng)R滿足如下條件大于約0. 85至約0. 95時(shí)，所述一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于約10%。在另一方面，本發(fā)明涉及制劑，其包含(i)非聚合、不溶于水、37° C下粘度為至少5，OOOcP、在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶的高粘性液體載體材料；(ii)包含丙交酯重復(fù)單元的直鏈聚合物，其中所述直鏈聚合物中丙交酯重復(fù)單元與全部重復(fù)單元的比率為R ；以及(iii)具有溶解能力的一種或多種溶劑；其中所述直鏈聚合物的重均分子量小于或等于約15，000道爾頓，并且其中(a) R滿足如下條件約0.55彡R彡0.85;以及(b)所述一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于約20%。在另一方面，本發(fā)明涉及制劑，其包含(i)非聚合、不溶于水、37° C下粘度為至少5，OOOcP、在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶的高粘性液體載體材料；(ii)包含丙交酯重復(fù)單元的直鏈聚合物，其中所述直鏈聚合物中丙交酯重復(fù)單元與全部重復(fù)單元的比率為R ；以及(iii)具有溶解能力的一種或多種溶劑；其中該直鏈聚合物的重均分子量小于或等于約15，000道爾頓，并且其中(a) R滿足如下條件大于約0.85至約0.95 ;以及(b)所述一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于約10%。在另一方面，本發(fā)明涉及制劑，其包含(i)非聚合、不溶于水、37° C下粘度為至少5，OOOcP、在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶的高粘性液體載體材料；(ii)包含丙交酯重復(fù)單元的直鏈聚合物，其中所述直鏈聚合物中丙交酯重復(fù)單元與全部重復(fù)單元的比率為R，其中R滿足如下條件約0. 55 < R <約0. 95 ;以及(iii)基于制劑總重量，約1%重量比至高達(dá)約35%重量比的一種或多種溶劑；其中所述直鏈聚合物的重均分子量小于或等于約15，000道爾頓，并且其中所述一種或多種溶劑包括乙醇、乳酸乙酯、碳酸丙烯酯、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、N-甲基卩比咯燒酮、2-卩比咯燒酮、苯甲酸節(jié)酯、miglyol、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丁酮、芐醇、三乙酸甘油酯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸和/或1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮及以上任何溶劑的組
口 o發(fā)明詳述詳細(xì)地描述本發(fā)明前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不受具體的示例性材料或方法參數(shù)的限制，因?yàn)檫@些材料或方法參數(shù)當(dāng)然會(huì)變化。還應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的術(shù)語(yǔ)僅旨在描述本發(fā)明的具體實(shí)施方案，而不是限制本發(fā)明。本文弓I用的所有的出版物、專利和專利申請(qǐng)，不論在上文還是下文中，都在此整體并入本文用于各種目的。除非上下文明確地另外指明，否則本說(shuō)明書和所附的權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)對(duì)象。例如，提及的“一聚合物(a polymer) ”包括兩種或更多種這樣的分子的混合物，提及的“一溶劑(a solvent)”包括兩種或更多種這樣的組合物的混合物，提及的“一粘合劑(an adhesive) ”包括兩種或更多種這樣的材料的混合物等。A.介紹本發(fā)明人已出人意料地發(fā)現(xiàn)，可以通過提供制劑解決本領(lǐng)域的問題，所述制劑包含(i)非聚合、不溶于水、37° C下粘度為至少5，OOOcP、在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶的高粘性液體載體材料；(ii)包含丙交酯重復(fù)單元的直鏈聚合物，其中所述直鏈聚合物中丙交酯重復(fù)單元與全部重復(fù)單元的比率為R ;以及(iii)具有溶解能力的一種或多種溶劑；其中所述直鏈聚合物的重均分子量小于或等于約15，000道爾頓，并且其中(a) R滿足如下條件約0. 55 < R <約0. 95 ； (b)當(dāng)R滿足如下條件約0. 55 < R < 0. 85時(shí)，所述一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于約20% ;以及(c)當(dāng)R滿足如下條件大于約0. 85至約0. 95時(shí)，所述一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于約10%。本發(fā)明人還已出人意料地發(fā)現(xiàn)，可以通過提供制劑解決本領(lǐng)域的問題，所述制劑 包含(i)非聚合、不溶于水、37° C下粘度為至少5，OOOcP、在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶的高粘性液體載體材料；(ii)包含丙交酯重復(fù)單元的直鏈聚合物，其中所述直鏈聚合物中丙交酯重復(fù)單元與全部重復(fù)單元的比率為R ;以及(iii)具有溶解能力的一種或多種溶劑；其中所述直鏈聚合物的重均分子量小于或等于約15，000道爾頓，并且其中(a) R滿足如下條件約0. 55 < R < 0. 85 ;以及(b)所述一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于約20%。本發(fā)明人還已出人意料地發(fā)現(xiàn)，可以通過提供制劑解決本領(lǐng)域的問題，所述制劑包含(i)非聚合、不溶于水、37° C下粘度為至少5，OOOcP、在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶的高粘性液體載體材料；(ii)包含丙交酯重復(fù)單元的直鏈聚合物，其中所述直鏈聚合物中丙交酯重復(fù)單元與全部重復(fù)單元的比率為R ;以及(iii)具有溶解能力的一種或多種溶劑；其中所述直鏈聚合物的重均分子量小于或等于約15，000道爾頓，并且其中(a) R滿足如下條件大于約0. 85至約0. 95 ;以及(b)所述一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于約10%。另外，本發(fā)明人已出人意料地發(fā)現(xiàn)，可以通過提供制劑解決本領(lǐng)域的問題，所述制劑包含(i)非聚合、不溶于水、37° C下粘度為至少5，OOOcP、在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶的高粘性液體載體材料；(ii)包含丙交酯重復(fù)單元的直鏈聚合物，其中所述直鏈聚合物中丙交酯重復(fù)單元與全部重復(fù)單元的比率為R，其中R滿足如下條件約0. 55 < R <約0. 95;以及(iii)基于制劑總重量，以約1%重量比至高達(dá)約35%重量比的量存在的一種或多種溶劑；其中所述直鏈聚合物的重均分子量小于或等于約15，OOO道爾頓，并且其中所述一種或多種溶劑包括乙醇、乳酸乙酯、碳酸丙烯酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、N-甲基吡咯烷酮、
2-吡咯烷酮、苯甲酸芐酯、miglyol、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丁酮、芐醇、三乙酸甘油酯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸和/或1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮及以上任何溶劑的組合。根據(jù)本發(fā)明的直鏈聚合物能用于改變待遞送的生物活性物質(zhì)的釋放譜，以增加制劑的完整性，或者另外地修飾制劑的性能。根據(jù)本發(fā)明的這樣的直鏈聚合物包含丙交酯重復(fù)單元。這樣的聚合物的實(shí)例是丙交酯-乙交酯共聚物。直鏈聚合物中丙交酯重復(fù)單元與全部重復(fù)單元的比率R示于表I的“R列”中。本發(fā)明制劑的開發(fā)中重要的考慮是制劑中的聚合物與HVLCM的混溶性或溶解性。在制劑中的聚合物不與HVLCM混溶或不溶于HVLCM的情況下，可以發(fā)生聚合物與HVLCM的相分離。一旦這種情況發(fā)生，可能很難將聚合物與HVLCM再混合，特別是在快要使用的時(shí)候。如果不適當(dāng)?shù)貙⒅苿┰倩旌?，其可能不?huì)以期望的方式釋放藥物。另外，可能難以給予 該制劑。因此，期望制劑中的聚合物與HVLCM高度混溶或溶于HVLCM。本發(fā)明制劑中的直鏈聚合物在含有HVLCM的制劑中具有高混溶性或高溶解性。如查閱表I能得知的那樣，不是所有含有直鏈聚合物、HVLCM和溶劑的制劑都得到有用的制齊U。作為“對(duì)照制劑”列出的制劑是不在本發(fā)明的上下文中被認(rèn)為是有用的制劑的實(shí)例。相比之下，諸如表I中示例的那些的本發(fā)明實(shí)施方案是有用的，并且很少出現(xiàn)相分離。通過例如測(cè)試表現(xiàn)出可接受的溶解行為的制劑6能得知溶解能力的影響。這種制劑包含55wt%的乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)、25wt%的NMP和20wt%的R為0. 65并且Mw為5300的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。制劑6的溶解能力為25wt%。作為比較，也提出制劑Cll和C 12。制劑C 11包含55wt%的乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)、20wt%的NMP、5wt%的DMSO和20wt%的R為0. 65并且Mw為5300的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。同樣地，制劑C 12包含55wt%的乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)、20wt%的NMP、5wt%的苯甲酸芐酯和20wt%的R為0. 65并且Mw為5300的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。制劑Cll和C12包含小于25wt%的NMP并且其溶劑性能方面不夠好。因此，制劑Cll和C12不滿足溶解能力的要求并因此不是本發(fā)明的創(chuàng)造性實(shí)施方案。實(shí)施例7和8示出了理解溶解能力的另一種方式。這些實(shí)施方案示出如何能夠測(cè)定本發(fā)明制劑的溶解能力。除了基線NMP溶劑體系，在兩種另外的溶劑體系和本發(fā)明制劑的兩種不同實(shí)施方案中進(jìn)行這種測(cè)定。實(shí)施例9和10示出包含生物活性物質(zhì)的本發(fā)明制劑的實(shí)施方案?，F(xiàn)在將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。定義除非另外指出，所有的百分比是重量百分比。本文引用的所有參考文獻(xiàn)被全文并入本文作為參考，并以相同程度用于所有目的，如同指明將每一單獨(dú)的出版物或?qū)＠驅(qū)＠暾?qǐng)具體且單獨(dú)地通過引用整體并入本文，以用于所有目的和/或在本文中完全地再現(xiàn)。本文參考文獻(xiàn)的討論僅旨在概括這些作者的主張，并非承認(rèn)任何參考文獻(xiàn)構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。申請(qǐng)人保留質(zhì)疑所引用的參考文獻(xiàn)的準(zhǔn)確性和相關(guān)性的權(quán)利。
通過參考本文提供的如下定義、附圖
和示例性公開內(nèi)容最好地理解本發(fā)明?！敖o予(administering) ”或“給予(administration) ”意指以藥學(xué)有用的方式向個(gè)體提供藥物?！吧锘钚晕镔|(zhì)”意指包括以下的分子藥物、肽、蛋白、碳水化合物(包括單糖、低聚糖和多糖)、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成的多肽或蛋白或與蛋白連接的小分子、糖蛋白、·類固醇、核酸(任何形式的DNA，包括cDNA或RNA或其片段)、核苷酸、核苷、寡核苷酸(包括反義寡核苷酸)、基因、脂質(zhì)、激素、礦物質(zhì)補(bǔ)充劑、包括維生素C和維生素E在內(nèi)的維生素，或以上的任意組合，當(dāng)在體內(nèi)給予動(dòng)物時(shí)，其產(chǎn)生生物學(xué)作用，所述動(dòng)物包括但不限于鳥類和包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物。藥物意指作為處理、治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物在內(nèi)部或外部使用的任何物質(zhì)，并包括但不限于免疫抑制劑、抗氧化劑、麻醉劑、化療劑、類固醇(包括類視黃醇)、激素、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗增殖劑(antiproliferative)、抗組胺劑、抗凝劑、抗光老化劑、向黑素肽(melanotropic peptide)、非類固醇和類固醇抗炎化合物、抗精神病藥以及包括UV吸收劑在內(nèi)的輻射吸收劑。術(shù)語(yǔ)生物活性物質(zhì)還包括諸如殺蟲劑、農(nóng)藥、殺真菌劑、殺鼠劑以及植物營(yíng)養(yǎng)物和生長(zhǎng)促進(jìn)劑的試劑。在一實(shí)施方案中，制劑是疫苗并且待遞送的物質(zhì)是抗原。所述抗原能得自細(xì)胞、細(xì)菌或病毒顆?；蚱洳糠?。如本文定義的那樣，抗原可以是蛋白、肽、多糖、糖蛋白、糖脂、核酸或其組合，所述抗原在諸如哺乳動(dòng)物、鳥或魚的動(dòng)物內(nèi)引起免疫源應(yīng)答。如本文定義的那樣，所述免疫源應(yīng)答能夠是體液介導(dǎo)或細(xì)胞介導(dǎo)的。在免疫源應(yīng)答所針對(duì)的材料的抗原性不好的情況下，可以利用諸如幾種可商購(gòu)的試劑盒中的一種的標(biāo)準(zhǔn)共價(jià)結(jié)合技術(shù)，將該材料與諸如白蛋白的載體或半抗原軛合。優(yōu)選抗原的實(shí)例包括諸如流感蛋白、人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白和甲、乙或丙型肝炎蛋白的病毒蛋白和細(xì)菌蛋白、諸如革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的脂多糖和淋病雙球菌(Neisseria gonorrhea)蛋白和細(xì)小病毒。藥學(xué)物質(zhì)的非限制性實(shí)例包括諸如呋喃西林、丙酸鈉的抗感染劑，包括青霉素、四環(huán)素、土霉素、金霉素、桿圃?shī)y、制霉圃素、鏈霉素、新霉素、多粘圃素、短桿圃?shī)y、氣霉素、紅霉素和阿奇霉素在內(nèi)的抗生素，包括乙酰磺胺、磺胺甲噻二唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶和磺胺異噁唑在內(nèi)的磺胺，以及包括碘苷在內(nèi)的抗病毒劑，諸如安他唑啉、噻吡二胺(methapyritene)、氯苯那敏、卩比拉明、非尼拉敏、氫化可的松、可的松、乙酸氫化可的松、地塞米松、21-磷酸地塞米松、氟新諾龍、去炎松、甲羥孕酮、潑尼松龍、潑尼松龍21-琥珀酸鈉和乙酸潑尼松龍的抗過敏癥藥，諸如豚草花粉抗原、花粉癥花粉抗原、灰塵抗原和乳汁抗原的脫敏劑，諸如天花、黃熱病、瘟熱、豬瘟、水痘、抗蛇毒素、猩紅熱、白喉類毒素(dyptheria toxoid)、破傷風(fēng)類毒素、鴿痘、百日咳、流行性感冒、狂犬病、流行性腮腺炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎和新城病的疫苗，諸如苯腎上腺素、萘唑啉和四氫唑啉(tetrahydrazo I ine)的減充血?jiǎng)?，諸如匹魯卡品、水楊酸望菌素(esperine salicylate)、卡巴膽堿、氟磷酸二異丙酯、依可碘酯和溴化德美卡靈的縮瞳劑和抗膽堿酯酶劑，諸如硫酸阿托品、環(huán)噴托酯、后馬托品、東莨菪堿、托吡卡胺、優(yōu)加托品和羥化苯丙胺的副交感神經(jīng)阻滯藥，諸如腎上腺素的擬交感神經(jīng)藥，諸如戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴比妥鈉、可待因、a-溴代異戊酰脲、卡溴脲的鎮(zhèn)靜劑和催眠藥，諸如3-(2-氨基丙基)吲哚乙酸和3-(2-氨基丁基)吲哚乙酸的抗抑郁劑，諸如利血平、氯丙嗪(chlorpromayline)和乙酰哌啡鈉嗪的安定藥，諸如甲睪酮和氟甲睪酮(fluorymesterone)的雄性類固醇，諸如雌酮、17-0 -雌二醇、乙炔基雌二醇和二乙基己烯雌酚的雌激素，諸如孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、氯地孕酮、炔孕酮、羥炔諾酮、19-去甲孕酮、炔諾酮、甲羥孕酮和17-0-羥孕酮的孕前劑，例如諸如PGE. sub.1、PGE. sub. 2 和 PGF. sub. 2 的前列腺素的體液試劑(humoral agent),諸如阿司匹林、水楊酸鈉和水楊酰胺的退熱劑，諸如阿托品、乙胺太林、罌粟堿和溴化甲基東莨菪堿的解痙劑，諸如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉、氯喹和息瘧定的抗瘧劑，諸如苯海拉明、暈海寧、去敏靈、奮乃靜和氯苯那敏(chlorphenazine)的抗組胺劑，諸如二苯氫氟噻嗪(dibenzhydrofIumethiazide)、三氟甲噻、氯噻嗪和三硝酸三乙醇胺酯的心臟藥劑；抗精神病藥，其包括典型和非典型抗精神病藥，其中非典型抗精神病藥包括利司培酮、帕潘立酮或奧氮平；諸如維生素、天然和合成的生物活性肽和蛋白的營(yíng)養(yǎng)劑，其包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞粘附因子、細(xì)胞因子和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物；以及以上試劑的藥物可接受的鹽和多晶型物。
包含于組合物中的生物活性物質(zhì)的量足以向宿主動(dòng)物或植物遞送實(shí)現(xiàn)期望效果的有效量。包含于組合物中的生物活性物質(zhì)的量取決于期望的釋放譜、生物學(xué)效果所需的生物活性物質(zhì)的濃度和生物學(xué)活性物質(zhì)釋放的期望周期。組合物中生物活性物質(zhì)的濃度還將取決于生物活性物質(zhì)的吸收、失活和排泄速率以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。應(yīng)當(dāng)指出，劑量值還將隨待改善的疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性而變化。還應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于任何具體的個(gè)體，應(yīng)根據(jù)個(gè)體的需要和管理或監(jiān)督給予本發(fā)明制劑的人的專業(yè)判斷，隨時(shí)間調(diào)整具體的劑量方案，并且本文所述的濃度范圍僅是示例性的，并不意圖限制要求保護(hù)的發(fā)明的范圍或?qū)嵤??？梢砸詥蝿┝拷o予制劑，或者可以將制劑分成以變化的時(shí)間間隔給藥的許多較小劑量。存在于制劑中的生物活性物質(zhì)通常為制劑總重量的約0.5%至約30%重量比，并且更通常為約1%至約20%重量比。另一優(yōu)選范圍是約2%至約10%重量比。對(duì)于諸如生長(zhǎng)因子的非常有活性的生物活性物質(zhì)，優(yōu)選范圍是小于1%重量比，并且小于0. 0001%?！爸苿币庵赣糜趯?shí)施本發(fā)明的藥物組合物?！爸辨湣币庵妇酆衔镏械姆肿有纬苫緵]有支鏈或交聯(lián)結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)鏈?！胺蔷酆?、不溶于水、37° C下粘度為至少5，OOOcP、在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶的高粘性液體載體材料”意指高粘性液體載體材料(“HVLCM”)，其是非聚合、不溶于水的，并且其 37° C下的粘度為至少 5，OOOcP，優(yōu)選至少 10，OOOcP、15，OOOcP,20, OOOcP,25, OOOcP或甚至50，OOOcP，其在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶。術(shù)語(yǔ)不溶于水是指材料于環(huán)境條件下在水中溶解的程度不到1%重量比。在優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)HVLCM與溶劑混合以形成能與用于受控遞送的基質(zhì)混合的低粘性液體載體材料(“LVLCM”)時(shí)，HVLCM的粘性顯著降低。LVLCM/基質(zhì)組合物通常比HVLCM/基質(zhì)組合物更容易置于體內(nèi)，因?yàn)槠涓菀琢魅牒土鞒鲎⑸淦骰蚱渌踩胙b置，并且能容易地制備成乳狀液。LVLCM能夠具有任何期望的粘性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，粘度范圍小于約2000cP并更具體地小于IOOOcP的LVLCM通常用于體內(nèi)應(yīng)用。在優(yōu)選實(shí)施方案中，將乙酸異丁酸蔗糖酯(“SAIB”)用作HVLCM，所述乙酸異丁酸蔗糖酯名義上是優(yōu)選地被2個(gè)乙酸和6個(gè)異丁酸部分酯化的蔗糖分子。
SAIB無(wú)口服毒性并且目前在食品工業(yè)中用于穩(wěn)定乳狀液。其為非常粘的液體并具有不尋常的屬性，即稍微加熱或添加溶劑時(shí)，其粘性發(fā)生明顯的變化。其可溶于許多生物相容的溶劑。當(dāng)在溶液或乳狀液中時(shí)，能通過注射或氣霧劑噴霧應(yīng)用SAIB。SAIB與纖維素酯和其它能影響物質(zhì)遞送速率的聚合物相容。在其它實(shí)施方案中，HVLCM能是硬脂酸酯，例如丙二醇、甘油基、二乙基氨基乙基和乙二醇的那些硬脂酸酯；硬脂酸酰胺和其它長(zhǎng)鏈脂肪酸酰胺，例如N，N’ -亞乙基雙硬脂酰胺、硬脂酰胺MEA和DEA、亞乙基雙硬脂酰胺、椰油胺氧化物；長(zhǎng)鏈脂肪醇，例如十六烷醇和十八烷醇；長(zhǎng)鏈酯，例如肉豆蘧酸肉豆蘧酯、二十二烷醇芥酸酯(behenyerucate)和甘油磷酸酯。在一具體的實(shí)施方案中，HVLCM是乙?；穆固嵌仓狨?Crodesta A-10) oGibson等人的美國(guó)專利申請(qǐng)公開US2004/0101557公開了適合用作HVLCM的其它材料。制劑中HVLCM的量將取決于制劑的期望屬性和所選溶劑的溶解能力。如果所選溶·劑的溶解能力性能差，則溶劑的實(shí)際量可以很大，而制劑中HVLCM的量則相應(yīng)地減少。相對(duì)于組合物的總重量，HVLCM在受控遞送組合物中的量通常為約99. 5%至約10%重量比，更通常95%至25%，并且最通常85%至45%?！熬酆衔铩币庵赣蛇B接的一系列重復(fù)單元組成的天然存在或合成的化合物。聚合物包括但不限于熱塑性聚合物和熱固性聚合物。聚合物可以包括直鏈聚合物和/或支鏈聚合物。聚合物可以由單一種類的單體合成或者可以是由超過一種單體合成的共聚物。在實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的聚合物包括包含丙交酯重復(fù)單元的聚合物。根據(jù)本發(fā)明的聚合物還可以包含其它合適材料的重復(fù)單元，其包括但不限于乙交酯重復(fù)單元、聚乙二醇重復(fù)單元、己內(nèi)酯重復(fù)單元、戊內(nèi)酯重復(fù)單元等。這些聚合物的引發(fā)劑包括但不限于包括1，6-己二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇等的二醇引發(fā)劑，包括雙官能團(tuán)的聚(乙二醇)(PEG)的二醇引發(fā)劑，包括1-十二烷醇、乳酸甲酯、乳酸乙酯等的單官能團(tuán)的醇引發(fā)劑，包括甲氧基(聚乙二醇)(mPEG)的單官能團(tuán)的PEG，以及包括水、乙醇酸、乳酸、檸檬酸等的其它引發(fā)劑。在優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物包括生物可降解的聚合物。在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物包括生物相容的聚合物。在實(shí)施方案中，聚合物的量為約lwt%至約45wt%，聚合物的量更優(yōu)選為約5wt%至約35wt%，聚合物的量更優(yōu)選為約5wt%至約25wt%，所有的重量比均基于制劑的總重量。在其它實(shí)施方案中，聚合物的量可以為約15wt%至約45wt%，聚合物的量?jī)?yōu)選為約15wt%至約35wt%，所有的重量比基于制劑的總重量?！爸貜?fù)單元”意指共價(jià)連接入聚合物的單體殘基。在實(shí)施方案中，丙交酯重復(fù)單元包括丙交酯殘基。在某些實(shí)施方案中，乙交酯重復(fù)單元包括乙交酯殘基。在實(shí)施方案中，直鏈聚合物可以具有丙交酯重復(fù)單元與直鏈聚合物中全部重復(fù)單元的比率R，其中R可以為約0. 55至約0. 95。特別關(guān)注的R的范圍為約0. 55至0. 85，以及大于0. 85至約0. 95?？梢酝ㄟ^質(zhì)子NMR或類似技術(shù)經(jīng)由試驗(yàn)或分析確定R?！叭軇币庵改苋芙馄渌牧系奈镔|(zhì)。優(yōu)選地，用于實(shí)施本發(fā)明的溶劑是生物相容、與水混溶和/或溶于水和/或無(wú)毒的。在實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)可溶于溶劑中。用于向哺乳動(dòng)物注射本發(fā)明制劑的溶劑不應(yīng)在植入位點(diǎn)產(chǎn)生明顯的組織刺激或壞死，除非刺激或壞死是期望的效果。溶劑優(yōu)選與水混溶和/或溶于水，使得該溶劑將擴(kuò)散至體液或其它水性環(huán)境，從而使得制劑呈現(xiàn)出更粘的形式。某些不與水混溶和/或不溶于水的溶劑可以用于實(shí)施本發(fā)明。合適的溶劑的實(shí)例包括但不限于乙醇、乳酸乙酯、碳酸丙烯酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、苯甲酸芐酯、miglyol、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丁酮、芐醇、三乙酸甘油酯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸和/或1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮及以上任何溶劑的組合；其條件為如果放棄保護(hù)以上列出的溶劑中的一種或多種溶劑，則可以將其特定地排除在本發(fā)明的范圍之外。當(dāng)將SAIB用作HVLCM時(shí)，優(yōu)選的溶劑包括乙醇、二甲亞砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、三乙酸甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯和四氫呋喃聚乙二醇醚。SAIB不與甘油、玉米油、花生油、1，2-丙二醇、聚乙二醇(PEG200)、超精制芝麻油和超精制花生油混溶。因此，不優(yōu)選將后一組溶劑與SAIB —起使用?！叭芙饽芰Α币庵敢环N或多種溶劑的量，其將制劑中的HVLCM和直鏈聚合物溶解的程度與制劑中假定量N-甲基吡咯烷酮將制劑中的HVLCM和直鏈聚合物溶解的程度相同。溶解能力表示為基于含有N-甲基吡咯烷酮的假定制劑的總重量，制劑中N-甲基吡咯烷酮的假定重量百分比。 因此，在一實(shí)施方案中，溶解能力為約20%的制劑將具有足量的一種或多種溶劑以溶解HVLCM和直鏈聚合物，達(dá)到與向制劑中添加約20%重量比的NMP而非該一種或多種溶劑相同的程度。如果在這種實(shí)施方案中，NMP作為該一種或多種溶劑存在，其將以基于制劑總重量約20%重量比的量存在。如果該一種或多種溶劑是對(duì)于HVLCM和直鏈聚合物來(lái)說(shuō)更差的溶劑，則所述一種或多種溶劑將以基于制劑總重量大于約20%重量比的量存在。這在實(shí)施例10和11中進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R(直鏈聚合物中丙交酯重復(fù)單元與全部重復(fù)單元的比率)為約0. 55至0. 85時(shí)，一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于約35%，更優(yōu)選大于或等于約25%，并且還更優(yōu)選大于或等于約20%。同樣地，在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R為大于0. 85至約0. 95時(shí)，一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于約25%，更優(yōu)選大于或等于約15%，并且還更優(yōu)選大于或等于約10%。溶解能力下限的降低表示要求保護(hù)的制劑的范圍的縮小。這是由于對(duì)所列舉的溶解能力的全部范圍表現(xiàn)出滿意的溶解行為的制劑的數(shù)目隨著溶解能力下限的降低而減少?！皞€(gè)體(subject) ”可與“個(gè)體(individual) ”互換使用，并意指期望用于實(shí)施本發(fā)明的任何人或動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”不指定具體年齡，因此本體系適合用于任何年齡的個(gè)體，例如嬰兒、青少年、成人和老年個(gè)體。在某些實(shí)施方案中，個(gè)體可以包括患者?！爸鼐肿恿俊被颉癕w”表示感興趣的聚合物的重量平均分子量。其能夠表示為每一分子重量范圍中聚合物的重量對(duì)分子重量的圖的一次矩。在某些實(shí)施方案中，可以通過凝膠滲透色譜法(GPC)測(cè)量重均分子量、數(shù)均分子量(Mn)和分子量分布(MWD=Mw/Mn)。GPC是柱分級(jí)方法，其中基于尺寸分離溶液中的聚合物分子。通過檢測(cè)器觀察分離的聚合物分子以生成GPC色譜圖，其為洗脫體積或時(shí)間(與分子大小相關(guān))對(duì)豐度的圖?？梢詫?duì)GPC色譜求積分以測(cè)定Mw、Mn和MWD。進(jìn)樣至裝置前，將含有約50mg感興趣的聚合物的GPC樣品的IOml溶劑通過0. 2um Teflon濾器過濾。進(jìn)樣50-200 y I以生成色譜圖?？梢允褂酶鞣N體系生成色譜圖。在一實(shí)施方案中，體系包括使用Chemstation軟件的Agilent LC 1100。在另一實(shí)施方案中，體系包括Waters 510泵、Shimadzu CT0-10A柱溫箱和Waters 410示差折射儀?？梢酝ㄟ^使用Caliber 軟件的Polymer Labs數(shù)據(jù)獲取單元直接將數(shù)據(jù)記錄至PC。可以使用聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)品生成校準(zhǔn)曲線。計(jì)算相對(duì)于聚苯乙烯的Mw、Mn和MWD。用于GPC的優(yōu)選溶齊U包括氯仿、二氯甲烷(亞甲基氯)和四氫呋喃(THF)。優(yōu)選的不同色譜柱組合包括(I)串聯(lián)的兩個(gè) Polymer Labs Mixed C 柱，(2)串聯(lián)的兩個(gè) Polymer LabsMixed D 柱,或(3)串聯(lián)的兩個(gè)Polymer Labs Mesopore色譜柱。優(yōu)選的聚苯乙烯校準(zhǔn)品包括Polymer LabsEasical PSl 試劑盒、PolymerLabs Easical PS2 試劑盒、Polymer Labs S-L-1O 試劑盒。在實(shí)施方案中，用于實(shí)施本發(fā)明的聚合物的重均分子量小于或等于約15，000道爾頓，另外更優(yōu)選小于或等于約12，500道爾頓，并且還更優(yōu)選小于或等于約10，000道爾頓。制劑如上文指出的那樣，本發(fā)明制劑的開發(fā)中 的重要考慮是聚合物在制劑中與HVLCM的混溶性或溶解性。在制劑中的聚合物不與HVLCM混溶或不溶于HVLCM的情況下，可以發(fā)生制劑中聚合物與HVLCM的相分離。一旦這種情況發(fā)生，可能很難將聚合物與HVLCM再混合，特別是在快要使用的時(shí)候。如果不適當(dāng)?shù)卦倩旌希赡軐?dǎo)致釋放性能的不期望的大幅度變化。因此，期望聚合物在制劑中與HVLCM具有高度溶混性或溶解性。本發(fā)明的制劑具有制劑中聚合物與HVLCM的高度溶混性或溶解性。用于根據(jù)配制策略考慮的其它要點(diǎn)可以包括如下文所述的要點(diǎn)。使制劑的總?cè)軇┖孔钚』ǔＪ巧飳W(xué)期望的，例如在一實(shí)施方案中，溶劑含量基于制劑的總重量為約1 丨％至高達(dá)約35被％溶齊U，優(yōu)選基于制劑的總重量為約1 丨％至高達(dá)約30wt%溶劑，并且還更優(yōu)選基于制劑的總重量為約lwt%至高達(dá)約25wt%溶劑。相比之下，增加溶劑含量能將HVLCM/直鏈聚合物組合物從相分離向單一相行為移動(dòng)。一種或多種溶劑應(yīng)該是生物相容的，其可以排除某些溶劑在本發(fā)明中的使用。在一實(shí)施方案中，一種或多種溶劑應(yīng)該是對(duì)聚合物和HVLCM兩者都好的溶劑。在可選的實(shí)施方案中，制劑可以包含HVLCM、直鏈聚合物、一種或多種對(duì)直鏈聚合物好的溶劑和一種或多種對(duì)HVLCM好的溶劑，所得制劑是單相的?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的視覺技術(shù)研究各種HVLVM/直鏈聚合物/溶劑制劑的溶解性和相分離。對(duì)于明顯不穩(wěn)定或傾向于相分離的制劑，直鏈聚合物可以吸收溶劑但仍作為分離的、非常粘的層或相保留在制劑中?？梢酝ㄟ^充分加熱和混合使其它制劑成為均勻的澄清溶液。然而，當(dāng)冷卻至室溫時(shí)，可以形成兩種澄清的液體相。有時(shí)，不容易檢測(cè)這兩種澄清的層，因此需要強(qiáng)光和對(duì)制劑的完整檢查以分辨兩相間的邊界。在許多情況下，制劑可以在初始冷卻至室溫時(shí)表現(xiàn)為澄清和均勻，但是在室溫下靜置幾天或更長(zhǎng)的時(shí)間后，所述制劑可以分成兩相。對(duì)于在相分離邊緣的制劑，制劑可以變得渾濁并且有時(shí)候緩慢地分成兩相。本發(fā)明的制劑能任選地包含各種添加劑以改善制劑的期望屬性。添加劑能以任何足以賦予制劑期望屬性的量存在。所用添加劑的量一般是添加劑性質(zhì)和要獲得的效果的函數(shù)，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定。當(dāng)存在添加劑時(shí)，添加劑通常以相對(duì)于制劑總重量約0. 1%至約20%重量比的量存在于制劑中，并且更通常以相對(duì)于制劑總重量約1%、2%或5%至約10%重量比的量存在于組合物中。諸如緩沖劑的某些添加劑可以僅以相對(duì)于制劑總重量的少量存在。本發(fā)明組合物使用的另一種添加劑是非生物可降解的聚合物。能作為添加劑使用的不易蝕的聚合物的非限制性實(shí)例包括聚丙烯酸脂、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、纖維素和纖維素衍生物、?；〈囊宜崂w維素及其衍生物、不易蝕的聚氨基甲酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺化聚烯烴以及聚環(huán)氧乙烷。優(yōu)選的非生物降解的聚合物包括聚乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙二醇、乙酸丁酸纖維素(“CAB”)以及乙酸丙酸纖維素(“CAP”)。能用于本發(fā)明制劑的另一類添加劑是天然和合成的油和脂肪。來(lái)自動(dòng)物或來(lái)自植物堅(jiān)果種子的油通常包括主要是油酸、棕櫚酸、硬脂酸和亞麻酸的脂肪酸的甘油酯。通常，分子含有的氫越多，油變得越稠。合適的天然和合成的油的非限制性實(shí)例包括粗制或精制的植物油、花生油、中鏈甘油三酯、豆油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、花生油、茴香油、山茶油、玉米油、蓖麻油、棉籽油 和豆油，以及中鏈脂肪酸甘油三酯。脂肪通常是諸如硬脂酸和棕櫚酸的高級(jí)脂肪酸的甘油酯。這些酯及其混合物在室溫下是固體并且表現(xiàn)出晶體結(jié)構(gòu)。豬油和牛脂是實(shí)例。一般地，油和脂肪增加了制劑的疏水性并延緩了降解和水的吸收。能用于本發(fā)明的制劑的另一類添加劑包括碳水化合物和碳水化合物衍生物。這些化合物的非限制性實(shí)例包括單糖(諸如果糖及其異構(gòu)體葡萄糖(右旋糖)的簡(jiǎn)單糖)，諸如蔗糖、麥芽糖、纖維二糖和乳糖的二糖以及多糖。可以按需要添加其它添加劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、著色劑、等滲劑、濕潤(rùn)劑、絡(luò)合劑、維生素和維生素前體、表面活性劑等。防腐劑的優(yōu)選實(shí)例為對(duì)羥基苯甲酸酯(paraben)衍生物，并且對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯是最優(yōu)選的防腐劑?？寡趸瘎┑膬?yōu)選實(shí)例為丁基羥基茴香醚、丁基羥甲苯、沒食子酸丙酯、乙酸維生素E和純化的氫醌，并且乙酸維生素E和丁基羥甲苯是最優(yōu)選的抗氧化劑。濕潤(rùn)劑的優(yōu)選實(shí)例為山梨醇。絡(luò)合劑的優(yōu)選實(shí)例為檸檬酸?？梢园凑赵S多方法制備發(fā)明的制劑。在某些實(shí)施方案中，首先將室溫下的溶劑、室溫下的直鏈聚合物以及加熱至80° C的HVLCM混合。然后，在60-80° C下混合數(shù)小時(shí)至過夜(8-16小時(shí))的時(shí)間，直至制劑充分混合。在其它實(shí)施方案中，將直鏈聚合物溶于所有的溶劑中。添加熱HVLCM(在高達(dá)80° C下加熱)。然后，在室溫至80° C的溫度下混合達(dá)I小時(shí)至過夜(8-16小時(shí))的時(shí)間，直至制劑充分混合。在其它實(shí)施方案中，將直鏈聚合物溶于溶劑中的某些溶劑中。將剩余的溶劑與HVLCM混合。向直鏈聚合物/溶劑混合物中添加熱HVLCM/溶劑混合物(在高達(dá)80° C下加熱)。然后在室溫至80° C的溫度下混合達(dá)I小時(shí)至過夜(8-16小時(shí))，直至制劑充分混合。優(yōu)選在高于室溫的溫度下制備本發(fā)明的制劑。一旦混合，可以將制劑冷卻回室溫并初次觀察渾濁(初期相分離的標(biāo)志)、兩個(gè)液體層(通常具有低至中等的粘性)的存在或在較低粘性層下方的粘性層的存在。然后可以將制劑置于室溫達(dá)相當(dāng)?shù)臅r(shí)間(通常為一周或更長(zhǎng))并再次觀察渾濁、分成中等粘性的兩層或粘性層的存在?？梢允褂弥T如注射的常規(guī)給藥途徑給予個(gè)體本發(fā)明的制劑?？梢韵虮景l(fā)明的制劑添加有效量的生物活性物質(zhì)從而獲得期望的藥理學(xué)效果。雖然已經(jīng)描述并指出了本發(fā)明的特征和優(yōu)勢(shì)，如應(yīng)用于本實(shí)施方案的那樣，醫(yī)療領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，能對(duì)本說(shuō)明書所述的方法進(jìn)行各種修改、變化、增加和刪節(jié)而不偏離本發(fā)明的精神。本發(fā)明不受按照本申請(qǐng)所述的具體實(shí)施方案的限制，該具體實(shí)施方案旨在作為本發(fā)明各個(gè)方面的單獨(dú)示例。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，能對(duì)本發(fā)明進(jìn)行許多修改和變更，而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。除了本文列舉的那些，前述描述的本發(fā)明范圍內(nèi)的功能上相當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。這些修改和變更旨在落入所附的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。本發(fā)明僅受所附的權(quán)利要求書以及這些授予的權(quán)利要求書的全部等同范圍的限制。如下實(shí)施例的意圖是示例，并且不以任何方式限制要求保護(hù)的發(fā)明。
實(shí)施例 實(shí)施例1 :制劑實(shí)施例制備了根據(jù)本發(fā)明的各種制劑實(shí)施例，以及各種對(duì)照制劑實(shí)施例。與這些實(shí)施例相關(guān)的信息如表I所示。下文列出了若干代表性實(shí)施例的聚合物合成和制劑技術(shù)。使用這些代表性的技術(shù)以及這些代表性技術(shù)可常規(guī)獲得的修改制備剩下的非代表性實(shí)施例。實(shí)施例2 在100° C的玻璃器皿烘箱中干燥500mL三口圓底燒瓶、玻璃攪拌器軸承、氣體接頭和玻璃攪拌軸以除去所有痕量水分。向燒瓶中加入如下材料179. OOg DL-丙交酯、71. OOg乙交酯和13. 75g I, 6-己二醇。燒瓶裝有具有Teflon漿的攪拌軸、攪拌器軸承和與真空歧管和氮?dú)夤?yīng)相連的氣體接頭。用橡皮氣囊密封攪拌器軸/軸承，抽空反應(yīng)混合物達(dá)幾分鐘并用氮?dú)饣靥顭俊拷氡３衷?50° C下的油浴中并使用與軸/槳組件相連的頂置式攪拌器進(jìn)行攪拌。一旦所有單體都熔化，向熔化物中添加含有0.075g 2-乙基己酸亞錫的甲苯溶液(濃度為0. 13416g/mL的559mL溶液)。繼續(xù)攪拌4小時(shí)。然后將油浴溫度降至115° C，停止攪拌并用橡皮氣囊密封攪拌器軸/軸承，并將反應(yīng)混合物在完全真空中抽空I小時(shí)。然后將聚合物倒入玻璃碟中的Teflon薄膜上并將其冷卻。將完成的聚合物保存于真空烘箱和/或塑料袋中以隔離環(huán)境水分。所得的聚合物通過GPC測(cè)定的Mw為約5300Da,并且R比率為0. 65。實(shí)施例3 :制劑6從低溫保存中取出根據(jù)實(shí)施例2制備的PLGA聚合物，并將其升溫至室溫。將SAIB (在玻璃廣口瓶中)加熱至80° C，持續(xù)數(shù)小時(shí)。將5. 69克熱SAIB倒入玻璃廣口瓶中。然后將2. 59克NMP加入該玻璃廣口瓶中。然后，將2.05克65/35PLGA聚合物加入該玻璃廣口瓶中。將該廣口瓶密封并固定至旋轉(zhuǎn)混合輪(rotating mixing wheel)。將該混合輪放入80° C的烘箱中并打開，從而使該廣口瓶在圓周軌跡的外部以足以實(shí)現(xiàn)混合的速率轉(zhuǎn)動(dòng)。在80° C下混合2小時(shí)后，從混合輪中取出該廣口瓶并將其冷卻至室溫。制劑組成為55%SAIB、25%NMP和20%PLGA。放置時(shí)，制劑保持澄清并且不表現(xiàn)出任何相分離的跡象。實(shí)施例4 在100° C的玻璃器皿烘箱中干燥IL三口圓底燒瓶、玻璃攪拌器軸承、氣體接頭和攪拌軸以除去所有痕量水分。向燒瓶中加入如下材料179. OOg DL-丙交酯、71. OOg乙交酯和2.1g水。燒瓶裝有攪拌軸、Teflon漿、攪拌器軸承和與真空歧管和氮?dú)夤?yīng)相連的氣體接頭。密封攪拌器軸/軸承，抽空反應(yīng)混合物數(shù)分鐘并用氮?dú)饣靥顭?。將此過程再重復(fù)4次。將燒瓶浸入保持在159° C下的油浴中并使用與軸/槳組件相連的頂置式攪拌器進(jìn)行攪拌。一旦所有單體都熔化，向熔化物添加含有0. 1125g 2-乙基己酸亞錫的甲苯溶液。持續(xù)攪拌15小時(shí)。然后將油浴溫度降至115° C，停止攪拌并密封攪拌器軸/軸承，并將反應(yīng)混合物在完全真空中抽空I小時(shí)。然后將聚合物倒入玻璃碟中的Teflon薄膜上并將其冷卻。將完成的聚合物保存在真空烘箱和/或塑料袋中以隔離環(huán)境水分。所得聚合物通過GPC測(cè)定的Mw為約7200Da，并且R比率為0. 65。實(shí)施例5 :對(duì)照制劑C3將根據(jù)實(shí)施例4制備的3. 28克PLGA溶于1. 55克DMSO和1. 55克乙醇的混合物中。添加24. 98克熱SAIB，得到含10. 5%PLGA、4. 9%DMS0、4. 9%乙醇和79. 7%SAIB的題述制齊U。該制劑在室溫下分成兩相。添加另外的DMSO(3. 90克)和另外的乙醇(2. 25克)以得到含8. 8%PLGA、14. 5%DMS0、10. 1%乙醇和66. 6%SAIB的題述制劑。該制劑保持分為兩層。實(shí)施例6 :制劑6 (可選的制劑方法學(xué))從低溫保存中取出根據(jù)實(shí)施例2制備的PLGA聚合物，并將其升溫至室溫。將20. 36克65/35PLGA聚合物加入玻璃廣口瓶中。向該廣口瓶中添加25. 45克NMP，并將該廣口瓶密封。將該廣口瓶固定至旋轉(zhuǎn)混合輪(Glas Col, Terre Haute, IN)。打開該混合輪從而使該廣口瓶在圓周軌跡的外部轉(zhuǎn)動(dòng)，并且在約80° C下加熱直至聚合物溶于NMP中。向聚合物/NMP溶液中添加55. 49克SAIB (加熱的)。密封該廣口瓶并將其固定至旋轉(zhuǎn)混合輪(Glas Col, TerreHaute, IN)。打開混合輪從而使該廣口瓶在圓周軌跡的外部以足以實(shí)現(xiàn)混合的速度轉(zhuǎn)動(dòng)?；旌先芤褐敝翆?shí)現(xiàn)均勻的制備。制劑組成為55%SAIB、25%NMP和20%PLGA，所有百分比均表示為基于制劑總重量的wt%。放置時(shí)，該介質(zhì)保持澄清并且不表現(xiàn)出任何相分離的跡象。實(shí)施例7 :溶解能力試驗(yàn)將分子量為4700Da、丙交酯/乙交酯比率為65/35并且用己二醇引發(fā)的約2. 5gPLGA和6. 855g SAIB添加至小瓶中(即聚合物與SAIB的重量關(guān)系固定)。緩慢添加如下文表2所示的溶劑并于60° C下在EmprotechIJnilherm )烘箱中混合制劑，直至形成單一相溶液。然后從烘箱中取出該溶液，并將其在約室溫下置于實(shí)驗(yàn)桌上約I周。如果溶液相分離，則添加更多的溶劑并在60° C下混合制劑直至形成單一相的溶液，并且其在約室溫下置于實(shí)驗(yàn)桌上I周仍保持單一相。最終的組成如下文表2的表所示。這種介質(zhì)的溶解能力為25. 61wt%。需要26. 44wt%的BA或者42. 64wt%的DMSO以實(shí)現(xiàn)該溶解能力。表2(數(shù)字為總最終重量的重量百分比)
權(quán)利要求
1.制劑，其包含: (i)非聚合、不溶于水、37°C下粘度為至少5，OOOcP、在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶的高粘性液體載體材料； (ii)包含丙交酯重復(fù)單元的直鏈聚合物，其中所述直鏈聚合物中丙交酯重復(fù)單元與全部重復(fù)單元的比率為R ;以及 (iii)具有溶解能力的一種或多種溶劑； 其中所述直鏈聚合物的重均分子量小于或等于15，000道爾頓，并且 其中(a)R滿足如下條件:0. 55〈R ^ 0. 95 ； (b)當(dāng)R滿足如下條件0.55〈R ( 0. 85時(shí)，所述一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于20% ；以及 (c)當(dāng)R滿足如下條件大于0.85至0. 95時(shí)，所述一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于10%。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中當(dāng)R滿足如下條件0.55〈R ( 0. 85時(shí)，所述一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于25% ;并且當(dāng)R滿足如下條件大于0. 85至0. 95時(shí)，所述一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于15%。
3.如權(quán)利要求2所述的制劑，其中當(dāng)R滿足如下條件0.55 ( R〈0. 85時(shí)，所述一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于35% ;并且當(dāng)R滿足如下條件大于0. 85至0. 95時(shí)，所述一種或多種溶劑的溶解能力大于或等于25%。
4.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中R滿足如下條件0.55〈R〈0. 85。
5.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的制劑，其中所述一種或多種溶劑包括乙醇、乳酸乙酯、碳酸丙烯酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、苯甲酸芐酯、miglyol、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丁酮、芐醇、三乙酸甘油酯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸和/或1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮及以上任何溶劑的組合。
6.制劑，其包含 (i)非聚合、不溶于水、37°C下粘度為至少5，OOOcP、在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶的高粘性液體載體材料； (ii)包含丙交酯重復(fù)單元的直鏈聚合物，其中所述直鏈聚合物中丙交酯重復(fù)單元與全部重復(fù)單元的比率為R，其中R滿足如下條件0. 55〈R彡0. 95 ;以及 (iii)基于所述制劑的總重量，以1%重量比至高達(dá)35%重量比的量存在的一種或多種溶劑； 其中所述直鏈聚合物的重均分子量小于或等于15，000道爾頓，并且 其中所述一種或多種溶劑包括乙醇、乳酸乙酯、碳酸丙烯酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、苯甲酸芐酯、miglyol、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丁酮、芐醇、三乙酸甘油酯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸和/或1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮及以上任何溶劑的組合。
7.如權(quán)利要求6所述的制劑，其中基于所述制劑的總重量，所述一種或多種溶劑以1%重量比至高達(dá)30%重量比的量存在。
8.如權(quán)利要求7所述的制劑，其中基于所述制劑的總重量，所述一種或多種溶劑以1%重量比至高達(dá)25%重量比的量存在。
9.如權(quán)利要求1或6所述的制劑，其中所述非聚合、不溶于水、37°C下粘度為至少5，OOOcP、在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶的高粘性液體載體材料包括乙酸異丁酸蔗糖酯。
10.如權(quán)利要求1或6所述的制劑，其還包含生物活性物質(zhì)。
11.如權(quán)利要求10所述的制劑，其中所述生物活性物質(zhì)包括非典型抗精神病藥。
12.如權(quán)利要求11所述的制劑，其中所述非典型抗精神病藥包括利司培酮或其藥物可接受的鹽或多晶型物。
13.如權(quán)利要求1或6所述的制劑，其中所述直鏈聚合物包括丙交酯-乙交酯共聚物。
14.如權(quán)利要求1或6所述的制劑，其中基于所述制劑的總重量，所述直鏈聚合物以lwt%至45wt%的量存在。
15.如權(quán)利要求14所述的制劑，其中基于所述制劑的總重量，所述直鏈聚合物以15wt%至45wt%的量存在。
16.如權(quán)利要求1或6所述的制劑，其中基于所述制劑的總重量，所述一種或多種溶劑以20%重量比至高達(dá)30%重量比的量存在。
17.如權(quán)利要求1或6所述的制劑，其中基于所述制劑的總重量，所述直鏈聚合物以15wt%至35wt%的量存在。
18.如權(quán)利要求1或6所述的制劑，其中當(dāng)在25°C下保持一周時(shí)，所述非聚合、不溶于水的高粘性液體載體材料、所述直鏈聚合物和所述一種或多種溶劑仍為單相。
全文摘要
本發(fā)明公開了制劑及相關(guān)方法，其包含非聚合、不溶于水、37℃下粘度為至少5,000cP、在環(huán)境或生理?xiàng)l件下不均勻結(jié)晶的高粘性液體載體材料；包含丙交酯重復(fù)單元的特定直鏈聚合物；以及具有溶解能力的一種或多種溶劑。優(yōu)選地，所述制劑含有乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)以及合適的溶劑，所述溶劑優(yōu)選NMP。示例性的藥物為利司培酮和納曲酮。
文檔編號(hào)A61K45/00GK103007288SQ20121039262
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2008年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月18日
發(fā)明者杰里米·C·懷特, 費(fèi)利克斯·塞烏維斯, 約翰·W·吉布森, 基思·E·布蘭哈姆, 斯蒂法尼亞·斯約百克 申請(qǐng)人:杜雷科特公司