專利名稱：：因子vii多肽類的含水液體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有因子VII多肽類的含水液體藥物組合物和這類組合物的制備和使用方法，以及含有這類組合物的容器和這類組合物在治療因子VII-反應(yīng)性綜合征中的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明涉及針對化學(xué)和/或物理降解進行了穩(wěn)定化的液體組合物。
背景技術(shù)：
：已經(jīng)鑒定了涉及凝血過程的各種因子，包括因子VII(FVII)，一種血漿糖蛋白。通過在損傷血管壁后暴露于血液循環(huán)的組織因子(TF)與以相當(dāng)于總FVII蛋白質(zhì)質(zhì)量約1%的量存在于循環(huán)中的FVIIa之間形成復(fù)合物而啟動凝血。FVII主要作為單鏈酶原存在于血漿中，它可以被FXa裂解成雙鏈活化形式FVIIa。已經(jīng)將重組的活化因子Vila(rFVIIa)開發(fā)為促止血劑(pro-haemostaticagent)。給予rFVIIa在存在出血的血友病受試者中提供了快速和高度有效的促止血反應(yīng)，該血友病受試者因抗體形成而不能用其它凝固因子產(chǎn)品治療。還可以用FVIIa成功地治療因子VII缺乏的受試者或存在正常凝固系統(tǒng)、但發(fā)生過量出血的受試者中的出血。需要擁有適合于儲存和遞送的因子VIIa的給藥劑型。理想的情況是，將藥物產(chǎn)品作為液體儲存和給藥?；蛘?，將藥物產(chǎn)品凍干，即冷凍干燥，然后在患者使用前通過添加合適的稀釋劑再溶解。理想的情況是，藥物產(chǎn)品足夠穩(wěn)定，能夠長期儲存，即6個月以上。以液體形式維持藥物成品或?qū)⑵鋬龈傻臎Q定通?；诘氖堑鞍踪|(zhì)藥物在那些劑型中的穩(wěn)定性。蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性特別可以受到諸如離子強度、pH、溫度、重復(fù)冷凍/融化循環(huán)和接觸剪切力這類因素的影響。舉幾個例子來說，由于包括變性和聚集(可溶性和不溶性聚集物形成)在內(nèi)的物理不穩(wěn)定性和包括例如水解、脫酰氨化和氧化在內(nèi)的化學(xué)不穩(wěn)定性，可以導(dǎo)致活性蛋白質(zhì)損耗。蛋白質(zhì)藥物穩(wěn)定性的一般綜述參見例如Manning等，《藥物研究》(PharmaceuticalResearch)6:903-918(1989)。盡管已經(jīng)廣泛認(rèn)識到蛋白質(zhì)可能存在不穩(wěn)定性，但是無法預(yù)測特定蛋白質(zhì)的特定不穩(wěn)定性問題。任意這些不穩(wěn)定性均可以導(dǎo)致形成具有降低的活性、增加的毒性和/或增加的免疫原性的蛋白質(zhì)副產(chǎn)物或衍生物。實際上，蛋白質(zhì)沉淀可以導(dǎo)致血栓形成、劑型和量的不均勻性以及注射器阻塞。此外，翻譯后修飾，諸如N-末端某些谷氨酸殘基的Y羧化和碳水化合物側(cè)鏈的添加提供了在儲存時易于修飾的可能位點。此外，因子VIIa還有一特別之處，由于它是一種絲氨酸蛋白酶，可能會由于自我催化而發(fā)生片段化(酶促降解)。因此，蛋白質(zhì)的任意組合物的安全性和功效與其穩(wěn)定性直接相關(guān)。維持液體形式的穩(wěn)定性一般不同于維持凍干形式的穩(wěn)定性，這是因分子運動的可能性高度增加、由此分子相互作用的可能性增加所致。維持濃縮形式的穩(wěn)定性也不同于上述情況，因為在蛋白質(zhì)濃度增加時有聚集物形成傾向。當(dāng)開發(fā)液體組合物時，要考慮許多因素。短期(即6個月以下)的液體穩(wěn)定性一般取決于避免宏觀的結(jié)構(gòu)改變，諸如變性和聚集。這些過程被描述在許多蛋白質(zhì)文獻中，并且有許多穩(wěn)定劑的實例存在。眾所周知，有效地使一種蛋白質(zhì)穩(wěn)定的試劑可能會使另一種蛋白質(zhì)不穩(wěn)定。一旦該蛋白質(zhì)針對宏觀結(jié)構(gòu)改變實現(xiàn)了穩(wěn)定化，那么研發(fā)長期穩(wěn)定性(例如6個月以上)的液體組合物就取決于進一步使該蛋白質(zhì)穩(wěn)定化而免于發(fā)生該蛋白質(zhì)所特有的降解類型。更具體類型的降解可以包括例如二硫鍵混亂、某些殘基氧化、脫酰氨基化、環(huán)化。盡管并不是總能夠準(zhǔn)確地確定各降解種類，但已研發(fā)出了試驗方法，用于監(jiān)測微小的改變，以便監(jiān)測具體賦形劑獨特地使目的蛋白質(zhì)穩(wěn)定化的能力。理想的是組合物的pH在注射/輸注時處于生理上合適的范圍內(nèi)，否則就可能使患者產(chǎn)生疼痛和不適。有關(guān)蛋白質(zhì)組合物的一般性綜述參見例如Cleland等"穩(wěn)定蛋白質(zhì)組合物的開發(fā)蛋白質(zhì)聚集、脫酰氨基化和氧化上的密切關(guān)注"(Thedevelopmentofstableproteincompositions:Acloserlookatproteinaggregation,deamidation和oxidaton)—《治療藥物載體系統(tǒng)的關(guān)鍵綜述》(CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems)1993,10(4):307-377;和Wang等〃蛋白質(zhì)和肽類的非腸道組合物穩(wěn)定性和穩(wěn)定劑〃(Parenteralcompositionsofproteinsandpeptides:Stabilityandstabilizers)—《非腸道科學(xué)和技術(shù)雜志》(JournalofParenteralScienceandTechnology)1988(增刊)，42(2S)。因子Vila通過幾種降解途徑，尤其是聚集(二聚化)、氧化和自溶裂解(肽主鏈剪切或“重鏈降解”)。此外，可能發(fā)生沉淀。可以通過從蛋白質(zhì)中除去水而顯著減緩許多這些反應(yīng)。然而，研發(fā)因子VIIa的含水組合物具有消除再溶解誤差的優(yōu)點，由此可增加給藥精確性，簡化產(chǎn)品的臨床應(yīng)用，從而增加患者的順應(yīng)性。理想的情況是，因子VIIa的組合物應(yīng)在廣泛的蛋白質(zhì)濃度范圍內(nèi)穩(wěn)定6個月以上。這樣就可能使給藥方法比較靈活。一般來說，更高濃度的劑型允許給予較低的體積，這從患者觀點來看是非常理想的。液體組合物在給藥和使用的便利性方面可以具有許多超過凍干產(chǎn)品的優(yōu)點。目前，僅有的可商購型重組制備型FVII多肽組合物為冷凍干燥的因子FVIIa產(chǎn)品，它在使用前再溶解；它含有相對低濃度的因子Vila，例如約0.6mg/mL。一個NovoSeven小瓶(I.2mg)(NovoNordiskA/S,Denmark)含有I.2mg重組人因子Vila、5.84mgNaCl>2.94mgCaCl2,2Η20、2·64mg甘氨酰甘氨酸(GlyGly)、0·14mg聚山梨酸酯80和60.Omg甘露糖醇；用2.OmL注射用水(WFI)將其再溶解至pH5.5。當(dāng)再溶解時，該蛋白質(zhì)溶液可穩(wěn)定使用24小時。因此，目前尚無商購的隨時可用的液體或濃縮因子VII產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的目的在于提供含水液體因子VII多肽藥物組合物，它提供了可接受的對化學(xué)和/或物理降解產(chǎn)物，諸如酶促降解或自我催化產(chǎn)物的控制。發(fā)明概述本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，因子VII或其類似物(“因子VII多肽類”)在與包含-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的至少一種穩(wěn)定劑(iii)一起配制成液體含水藥物組合物時，會表現(xiàn)出改善的穩(wěn)定性，由此允許在實際使用前長期儲存。因此，本發(fā)明的一個方面涉及含水液體藥物組合物，包含至少0.01mg/mL的因子VII多肽⑴；適合于將pH保持在約4.O—約9.O范圍內(nèi)的緩沖劑(ii);和至少一種含有-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的穩(wěn)定劑(iii)，其中Z1和Z2獨立地選自-O-、-S-、-NRh-和單鍵組成的組，其中Rh選自氫、C^4-烷基、芳基和芳基甲基組成的組，并且R1和R2獨立地選自氫、可選取代的Cu-烷基、可選取代的C2_6_烯基、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基組成的組；或Z2和R2如上所述，并且-C=N-Z1-R1形成雜環(huán)的組成部分；或Z1和R1如上所述，并且-C-NH-Z2-R2形成雜環(huán)的組成部分；或-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成雜環(huán)，其中-Z1-R1-R2-Z2-為二價基。本發(fā)明的第二個方面涉及制備因子VII多肽的含水液體藥物組合物的方法，包括下列步驟提供在溶液中的濃度至少為O.01mg/mL的因子VII多肽(i)，該溶液包含適合于將PH保持在約4.O—約9.O范圍內(nèi)的緩沖劑(ii);和至少一種含有-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的穩(wěn)定劑(iii)，其中Z1和Z2獨立地選自-O-、-S-、-NRh-和單鍵組成的組，其中Rh選自由氫、C^4-烷基、芳基和芳基甲基組成的組，并且R1和R2獨立地選自由氫、可選取代的CV6-烷基、可選取代的C2_6-烯基、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基組成的組；或Z2和R2如上所述，并且-C=N-Z1-R1形成雜環(huán)的組成部分；或Z1和R1如上所述，并且-C-NH-Z2-R2形成雜環(huán)的組成部分；或-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成雜環(huán)，其中-Z1-R1-R2-Z2-為二價基。本發(fā)明的第三個方面涉及所述的含水液體藥物組合物用作藥物。本發(fā)明的第四個方面涉及所述的含水液體藥物組合物在制備用于治療因子VII-反應(yīng)性綜合征的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的第五個方面涉及治療因子VII-反應(yīng)性綜合征的方法，該方法包括對有此需要的受試者給予有效量的所述含水液體藥物組合物。本發(fā)明的第六個方面涉及含有所述含水液體藥物組合物、并可選地含有惰性氣體的密閉容器。發(fā)明詳述如上所述，本發(fā)明涉及研發(fā)新的包含因子VII多肽的穩(wěn)定化含水液體藥物組合物。更具體地說，該含水液體藥物組合物包含至少O.Olmg/mL的因子VII多肽(i)；適合于將pH保持在約4.O—約9.O范圍內(nèi)的緩沖劑(ii);和至少一種含有-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的穩(wěn)定劑(iii)，其中Z1和Z2獨立地選自-O-、-S-、-NRh-和單鍵組成的組，其中Rh選自氫、C^4-烷基、芳基和芳基甲基組成的組，并且R1和R2獨立地選自氫、可選取代的Cu-烷基、可選取代的C2_6_烯基、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基組成的組；或Z2和R2如上所述，并且-C=N-Z1-R1形成雜環(huán)的組成部分；或Z1和R1如上所述，并且-C-NH-Z2-R2形成雜環(huán)的組成部分；或-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成雜環(huán)，其中-Z1-R1-R2-Z2-為二價基。術(shù)語"Cu-烷基"用以包括含有1-6個碳原子、并且可以為直鏈或支鏈的無環(huán)和環(huán)狀飽和經(jīng)基。具體實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基甲基、正戊基、異戊基、正己基等。類似地，術(shù)語"Cu-烷基"包括含有1-4個碳原子、并且可以為直鏈或支鏈的無環(huán)和環(huán)狀飽和烴基。類似地，術(shù)語〃C2_6_烯基〃用以包括含有2-6個碳原子且包括一個不飽和鍵、可以為直鏈或支鏈的無環(huán)和環(huán)狀烴基。C2_6-烯基的實例為乙烯基、烯丙基、丁-I-烯-I-基、丁-2-稀-I-基、戍-I-稀-I-基和己-I-稀-I-基。術(shù)語〃可選取代的"與Cu-烷基和C2_6-烯基結(jié)合使用時表示所述的基團可以被選自下述基團組成之組的基團取代I次或幾次，優(yōu)選1-3次羥基、CV6-烷氧基(即C^6-烷基_氧基)、c2_6-稀氧基、氧代(形成麗基或醒官能基)、芳基、芳氧基、芳基擬基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基羰基、氨基、一-和二(CV6-烷基)氨基、鹵素，其中任意的芳基和雜環(huán)基可以被取代，如下文對可選取代的芳基和雜環(huán)基具體所述?！u素〃包括氟、氯、溴和碘。本文所用的術(shù)語〃芳基"用以表示完全或部分芳族碳環(huán)或環(huán)系，例如苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、蒽基、菲基、芘基、苯并芘基、芴基和咕噸基，其中苯基是優(yōu)選的實例。術(shù)語〃雜環(huán)基〃用以表示飽和、部分未飽和、部分芳族或完全芳族碳環(huán)或環(huán)系，其中一個或多個碳原子被雜原子取代，所述雜原子例如是氮(=N-或-NH)、硫(-S-)和/或氧(-0-)原子。這類雜環(huán)基的實例為嗔嚙唑基、4唑啉基、4唑烷基、異嚙唑基、異嗓唑啉基、異感唑烷基、魂二唑基、福二唑啉基、福二唑烷基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、香豆基、呋喃基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并嗤唑基(benzoxozolyl)、二唑基、二唑啉基、二唑烷基、三唑基、三唑啉基、三唑烷基、四唑等。優(yōu)選的雜環(huán)基為5-、6_或7-元單環(huán)基團，諸如異感唑基、異感唑啉基、邊二唑基、嚙二唑啉基、吡咯基、吡咯啉基、二唑基、二唑啉基、三唑基、三唑啉基、咪唑基、咪唑啉基等。術(shù)語〃雜環(huán)"用以指相當(dāng)于〃雜環(huán)基"條目下定義的那些環(huán)。與術(shù)語〃芳基"、〃雜環(huán)基〃和〃雜環(huán)"結(jié)合使用的術(shù)語〃可選取代的〃用以表示所述的基團可以被選自下述組中的基團取代一次或幾次，優(yōu)選1-3次羥基(當(dāng)存在于烯醇系統(tǒng)上時可以以互變酮基形式表示)、CV6-烷基、C2_6-烯基、苯基、芐基、C1^6-烷氧基、氧代(可以以互變烯醇形式表示)、羧基、CV6-烷氧羰基、C1^6-烷基羰基、氨基、一-和二((V6-燒基)氨基、二齒代-Ci_4-燒基、二齒代-Ci_4-燒基和齒素。取代基最典型的實例為輕基、Ci_4_燒基、苯基、節(jié)基、Cp4-燒氧基、氧代、氨基、一-和二甲氨基和齒素。除R1和R2可以獨立地選自氫、可選取代的CV6-烷基、可選取代的C2_6_烯基、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基組成的組外，還可能的情況是-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的部分可以為雜環(huán)的組成部分，而該基元的其它部分具有分別針對Z^Z2A1和R2所定義的含義。在某些關(guān)注的實施方案中，-C=N-Z1-R1可以形成雜環(huán)的組成部分，所述的雜環(huán)選自I,2-二唑環(huán)、異喊唑環(huán)、I,2，4-三唑環(huán)和1，2，4-福二唑環(huán)組成的組:或者-C-NH-Z2-R2可以形成雜環(huán)的組成部分，所述的雜環(huán)選自1，2-二唑啉環(huán)、異鳴唑啉環(huán)、1，2，4-三唑啉環(huán)和1,2,4-魂二唑啉環(huán)組成之組。這類雜環(huán)可以如上所述被取代。在某些實施方案中，R1和R2中至少一個為氫，例如兩者均為氫。此外，在某些可以與上述實施方案組合的實施方案中，Z1和Z2中至少一個為單鍵，例如兩者均為單鍵。在特殊實施方案中，R1和R2兩者均為氫且Z1和Z2均為單鍵。-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元被認(rèn)為對穩(wěn)定劑(iii)的穩(wěn)定作用而言特別重要。特別地，-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元被認(rèn)為模擬因子VII多肽底物的精氨酸部分。在更具體的實施方案中，穩(wěn)定劑(iii)為選自含有-C-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的脒化合物和含有>N_C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的胍類化合物組成的組中的至少一種。在某些實施方案中，穩(wěn)定劑(iii)為至少一種脒化合物，該脒化合物選自含有基元-C6H4-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2的芐脒類組成的組，其中C6H4表示可選取代的苯環(huán)，其中芐脒(R1和R2為氫，Z1和Z2為單鍵)構(gòu)成具體的實施方案(參見實驗部分)。在其它具體實施方案中，芐脒類含有基元>N-C6H4_C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2,其中C6H4表示可選取代的苯環(huán)，即鄰-氨基-芐脒、間-氨基-芐脒或?qū)?氨基-芐脒，其中對-氨基-芐脒是目前最有優(yōu)選的。對-氨基-節(jié)脒類的其它解釋性實例由下列文獻公開Aventis,EP1162194A1,特別參見其中權(quán)利要求1-6和-部分中所述的那些；以及EP1270551A1,特·別參見權(quán)利要求I和2以及-部分中所述的那些。在另一個實施方案中，穩(wěn)定劑(iiib)為選自含有-CH2-NH-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的胍類化合物組成的組中的至少一種胍化合物。胍化合物的實例為選自精氨酸、精氨酸衍生物和含有至少一個精氨酸殘基的2-5個氨基酸殘基的肽類組成之組中的那些。精氨酸構(gòu)成具體的實施方案(參見實驗部分)。術(shù)語〃精氨酸衍生物"用以包括精氨酸同系物、N-末端官能化的精氨酸(例如N-甲基化和N-?；?例如乙?；?衍生物)、C-末端官能化的精氨酸(例如C-酰胺化、C-烷基酰胺化和C-烷基化衍生物)及其組合。如上所述，穩(wěn)定劑的一種重要基元為-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R^該穩(wěn)定劑的其它部分也可能是重要的，特別是在穩(wěn)定作用最優(yōu)化和患者的耐受性方面。一般來說，穩(wěn)定劑具有通式Y(jié)-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2,其中Y為有機基團。通常將基團Y選擇成可以改善穩(wěn)定作用的功效。此外，基團Y可以含有一個或多個通式-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2的其它基元。穩(wěn)定劑的分子量一般至多為lOOODa，諸如至多為500Da。本發(fā)明的化合物可以帶有一個或多個不對稱中心，并且除非另有說明，認(rèn)為作為分離的其立體異構(gòu)體(旋光異構(gòu)體)、純或部分純化的立體異構(gòu)體或其外消旋混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。穩(wěn)定劑(或多種穩(wěn)定劑)(iii)的濃度一般至少為IμM0理想(或必要)的濃度一般取決于所選擇的穩(wěn)定劑(或多種穩(wěn)定劑)，更具體地說是取決于所選擇的穩(wěn)定劑對因子VII多肽的結(jié)合親和性。在不同的實施方案中，穩(wěn)定劑(iii)的存在濃度至少為5μM、至少為10μΜ、至少為20μΜ、至少為50μΜ、至少為100μΜ、至少為150μΜ、至少為250μΜ、至少為500μΜ、至少為ImM、至少為2mM、至少為4mM、至少為5mM、至少為8mM、至少為9mM、至少為10mM、至少為15mM、至少為20mM,諸如在1-10000μM、10-10000μΜ、20_10000μΜ、50_10000μM、10-5000μΜ、10-2000μΜ,20-5000μΜ,20-2000μΜ,50-5000μΜ、0·I-IOOmM,O.卜75mM、O.l-50mM、0.l-10mM、0.2_75mM、0·2-50mM、0.2_20mM、0·5_75mM或0.5_50mM的范圍。在一個實施方案中，穩(wěn)定劑(iii)為芐脒，并且所述試劑的濃度至少為ImM，諸如至少為2mM，不過，預(yù)計取代的芐脒類可能更為有效，因而它們可以以較低濃度加入。在一個實施方案中,穩(wěn)定劑(iii)不是節(jié)脒。在一個實施方案中，穩(wěn)定劑(iii)為精氨酸，并且所述試劑的濃度至少為10mM，諸如至少為50mM。在另一個實施方案中，穩(wěn)定劑(iii)為對氨基芐脒，并且所述試劑的濃度至少為O.OOlmM0在另一個實施方案中，穩(wěn)定劑(iii)為具有如下通式的S-2-[3-(4-氨甲基亞氨基苯基(carbamimidoylphenyl))-脲基]_Ν-[1-(3_甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺權(quán)利要求1.含水液體藥物組合物，其中包含至少O.Olmg/mL的因子VII多肽(i)；適合于將PH保持在約4.O—約9.O范圍內(nèi)的緩沖劑(ii);和至少一種含有-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的穩(wěn)定劑(iii)，其中Z1和Z2獨立地選自-O-、-S-、-NRh-和單鍵組成的組，其中Rh選自氫、Cu-烷基、芳基和芳基甲基組成的組，并且R1和R2獨立地選自氫、可選取代的CV6-烷基、可選取代的C2_6-烯基、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基組成的組；或Z2和R2如上所述，并且-C=N-Z1-R1形成雜環(huán)的組成部分；或Z1和R1如上所述，并且-C-NH-Z2-R2形成雜環(huán)的組成部分；或-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成雜環(huán)，其中-Z1-R1-R2-Z2-為二價基。2.權(quán)利要求I所述的組合物,其中R1和R2中至少一個為氫。3.權(quán)利要求I或2所述的組合物，其中Z1和Z2中至少一個為單鍵。4.權(quán)利要求I所述的組合物，其中R1和R2均為氫且Z1和Z2均為單鍵。5.權(quán)利要求I一4中任意項所述的組合物，其中穩(wěn)定劑(iii)為選自下列化合物組成的組中的至少一種含有-C-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的脒化合物和含有>N-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的胍類化合物。6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中穩(wěn)定劑(iii)為選自由含有基元-C6H4-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2的芐脒類組成之組中的至少一種脒化合物，其中C6H4表示可選取代的苯環(huán)。7.權(quán)利要求6所述的組合物，其中芐脒類含有基元〉N-C6H4-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2,其中C6H4表示可選取代的苯環(huán)。8.權(quán)利要求5所述的組合物，其中穩(wěn)定劑(iii)為選自由含有-CH2-NH-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的胍類化合物組成之組中的至少一種胍化合物。9.權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述胍化合物選自由精氨酸、精氨酸衍生物和含有至少一個精氨酸殘基的2-5個氨基酸殘基的肽組成的組。10.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其中穩(wěn)定劑具有通式Y(jié)-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2,其中Y為有機基團。11.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其中穩(wěn)定劑的分子量最高為lOOODa。12.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其中穩(wěn)定劑(iii)的濃度至少為IμM。13.權(quán)利要求12所述的組合物，其中穩(wěn)定劑(iii)為芐脒，并且所述試劑的濃度至少為ImM,諸如至少2mM。14.權(quán)利要求12所述的組合物，其中穩(wěn)定劑(iii)為對-氨基-芐脒且所述試劑的濃度至少為O.OOlmM。15.權(quán)利要求12所述的組合物，其中穩(wěn)定劑(iii)為S-2-[3-(4-氨甲基亞氨基苯基)_脲基]-N-[I-(3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺且所述試劑的濃度至少為O.OOlmM。16.權(quán)利要求12所述的組合物，其中穩(wěn)定劑(iii)為S-2-[3-(4-氨甲基亞氨基苯基)_脲基]-N-(I-苯基乙基)-乙酰胺且所述試劑的濃度至少為O.OOlmM。17.權(quán)利要求12所述的組合物，其中穩(wěn)定劑(iii)為N-(3-溴芐基)-2-[3-(4-氨甲基亞氨基苯基)-脲基]-乙酰胺且所述試劑的濃度至少為O.OOlmM。18.權(quán)利要求12所述的組合物，其中穩(wěn)定劑(iii)為精氨酸且所述試劑的濃度至少為IOmM,諸如至少為50mM。19.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其中因子VII多肽為人因子Vila。20.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其中因子VII多肽為因子VII序列變體。21.權(quán)利要求20所述的組合物，其中當(dāng)在如本文所述的"體外蛋白水解試驗"(試驗2)中測試時，因子VII多肽的活性與天然人因子VIIa(野生型FVIIa)的活性之比至少為I.25。22.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其中因子VII多肽的存在濃度為O.01_20mg/mL。23.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，它具有的pH值在約4.O—約8.O的范圍內(nèi)。24.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其中緩沖劑(ii)包含至少一種選自下述組成之組中的成分MES、PIPES、ACES、BES、TES、HEPES、TRIS、組氨酸、咪唑、甘氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰胺、磷酸、乙酸、乳酸、戊二酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸和琥珀酸的酸和鹽。25.權(quán)利要求22所述的組合物，其中緩沖劑(ii)的濃度為1-lOOmM。26.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其中進一步包含非離子型表面活性劑(iv)。27.權(quán)利要求26所述的組合物，其中非離子型表面活性劑(iv)為選自聚山梨酸酯類、伯洛沙姆類、聚氧乙烯烷基醚類、乙烯/聚丙烯嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)組成之組中的至少一種。28.權(quán)利要求26-27中任意項所述的組合物，其中非離子型表面活性劑(iv)的濃度為O.005-2%重量。29.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其中進一步包含張力調(diào)節(jié)劑(V)。30.權(quán)利要求29所述的組合物，其中張力調(diào)節(jié)劑(V)為選自由中性鹽、氨基酸、2-5個氨基酸殘基的肽類、單糖類、二糖類、多糖類和糖醇類組成之組中的至少一種。31.權(quán)利要求30所述的組合物，其中至少一種張力調(diào)節(jié)劑(V)為選自由鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽組成之組中的中性鹽。32.權(quán)利要求30-31中任意項所述的組合物，其中張力調(diào)節(jié)劑(V)為氯化鈉與選自由氯化鈣、乙酸鈣、氯化鎂和乙酸鎂組成之組中的至少一種的組合。33.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其中張力調(diào)節(jié)劑(V)的存在濃度至少為ImM034.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其中至少一種張力調(diào)節(jié)劑(V)為離子強度調(diào)節(jié)劑(v/a)ο35.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其具有的離子強度至少為50mM。36.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其具有的重量克分子滲透濃度為300±50毫滲克分子/kg。37.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其中進一步包含抗氧化劑(vi)。38.權(quán)利要求37所述的組合物，其中抗氧化劑(vi)選自L-甲硫氨酸、D-甲硫氨酸、甲硫氨酸類似物、含甲硫氨酸的肽類、甲硫氨酸-同系物、抗壞血酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽、胱氨酸和胱硫醚。39.權(quán)利要求37-38中任意項所述的組合物，其中抗氧化劑(vi)的存在濃度為O.1-5.0mg/mLo40.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其中進一步包含防腐劑(vii)。41.權(quán)利要求40所述的組合物，其中防腐劑(vii)選自苯酚、芐醇、鄰-甲酚、間-甲酚、對-甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨和芐索氯銨組成之組。42.上述權(quán)利要求中任意項所述的含水液體藥物組合物，其包含O.l-20mg/mL的因子VII多肽⑴;適合于將PH保持在約4.O—約9.O范圍內(nèi)的緩沖劑(ii);含有基元-C6H4-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2的濃度至少為5μM的至少一種穩(wěn)定劑(iii);非離子型表面活性劑(iv)；和濃度至少為5mM的張力調(diào)節(jié)劑(V)。43.權(quán)利要求1-41中任意項所述的含水液體藥物組合物，其包含O.l-20mg/mL的因子VII多肽⑴;適合于將PH保持在約4.O—約9.O范圍內(nèi)的緩沖劑(ii);含有基元-CH2-NH-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2的濃度至少為500μM的至少一種穩(wěn)定劑(iii)；非離子型表面活性劑(iv)；和濃度至少為5mM的至少一種張力調(diào)節(jié)劑(V)。44.上述權(quán)利要求中任意項所述的組合物，其適合于非腸道給藥。45.權(quán)利要求44所述的組合物，其適合于皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射。46.制備因子VII多肽的含水液體藥物組合物的方法，包括下列步驟提供在溶液中的濃度至少為O.Olmg/mL的因子VII多肽(i)，該溶液包含適合于將pH保持在約4.O—約9.O范圍內(nèi)的緩沖劑(ii);和至少一種含有-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的穩(wěn)定劑(iii)，其中Z1和Z2獨立地選自-O-、-S-、-NRh-和單鍵組成的組，其中Rh選自由氫、Ch-烷基、芳基和芳基甲基組成的組，并且R1和R2獨立地選自由氫、可選取代的Cu-烷基、可選取代的C2_6_烯基、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基組成的組；或Z2和R2如上所述，并且-C=N-Z1-R1形成雜環(huán)的組成部分；或Z1和R1如上所述，并且-C-NH-Z2-R2形成雜環(huán)的組成部分；或-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成雜環(huán)，其中-Z1-R1-R2-Z2-為二價基。47.如權(quán)利要求1-43中任意項所定義的含水液體藥物組合物，其用作藥物。48.如權(quán)利要求1-43中任意項所定義的含水液體藥物組合物在制備用于治療因子VII-反應(yīng)性綜合征的藥物中的應(yīng)用。49.治療因子VII-反應(yīng)性綜合征的方法，該方法包括對有此需要的受試者給予有效量的如權(quán)利要求1-41中任意項所定義的含水液體藥物組合物。50.含有如權(quán)利要求1-43中任意項所定義的含水液體藥物組合物和可選地惰性氣體的密閉容器。51.權(quán)利要求50所述的容器，其中所述的組合物不包含抗氧化劑(vii)。全文摘要本發(fā)明涉及針對化學(xué)和/或物理降解進行了穩(wěn)定化的含有因子VII多肽類的含水液體藥物組合物，并涉及這類組合物的制備和使用方法以及含有這類組合物的小瓶和這類組合物在治療因子VII-反應(yīng)性綜合征中的應(yīng)用。主要的實施方案由含水液體藥物組合物代表，其中包含至少0.01mg/mL的因子VII多肽(i)；適合于將pH保持在約4.0－約9.0的緩沖劑(ii)；和至少一種含有-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的穩(wěn)定劑(iii)，例如芐脒化合物和胍化合物，諸如精氨酸。文檔編號A61K47/16GK102872451SQ20121036473公開日2013年1月16日申請日期2004年8月12日優(yōu)先權(quán)日2003年8月14日發(fā)明者M·B·延森,A·K·彼得森,A·N·鮑勒申請人:諾和諾德醫(yī)療保健公司