一種適用于生物可降解支架的低溫滅菌方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及醫(yī)療器械的滅菌技術(shù)，特別是一種適用于生物可降解支架的低溫滅菌方法。本發(fā)明采用低溫、低濕的環(huán)氧乙烷滅菌的方法對(duì)可降解支架進(jìn)行滅菌。該方法在滅菌過程中對(duì)高分子的分子鏈結(jié)構(gòu)不會(huì)產(chǎn)生影響，滅菌后支架材料的分子量與滅菌前相比幾乎沒有下降，滅菌后可降解支架的結(jié)晶度、韌性、強(qiáng)度等性能也不發(fā)生顯著變化，從而解決了現(xiàn)有的EO滅菌對(duì)可降解高分子材料的不良影響。
【專利說明】—種適用于生物可降解支架的低溫滅菌方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及醫(yī)療器械的滅菌技術(shù)，特別是一種適用于生物可降解支架的低溫滅菌方法。
【背景技術(shù)】
[0002]支架是目前最常用的血管成形術(shù)中的器械之一，用于治療各種疾病導(dǎo)致的管腔狹窄。由于現(xiàn)有的金屬支架長(zhǎng)期滯留人體內(nèi)，會(huì)引發(fā)支架內(nèi)血栓形成和血管晚期再狹窄，因此生物可降解的高分子支架成為了新一代血管支架的研究熱點(diǎn)。滅菌是支架制造和生產(chǎn)中必不可少的一道環(huán)節(jié)，現(xiàn)有的金屬支架(特別是藥物支架)滅菌主要是較高溫下以環(huán)氧乙烷(EO)的方式進(jìn)行。環(huán)氧乙烷的滅菌機(jī)理是利用擴(kuò)散能力強(qiáng)、穿透能力快的環(huán)氧乙烷氣體分子與細(xì)菌蛋白質(zhì)分子、酶、核酸中的氨基、羥基、羧基或巰基相結(jié)合，對(duì)菌體細(xì)胞的代謝產(chǎn)生不可逆的破壞，從而殺滅細(xì)菌。在環(huán)氧乙烷作用的過程中，必須有溫度和水兩個(gè)因素的輔助，溫度增強(qiáng)EO的滅活能力，水分子促進(jìn)蛋白質(zhì)變性，所以目前的環(huán)氧乙烷滅菌的溫度范圍一般為40-55 °C。
[0003]EO滅菌涉及四要素:溫度、濕度、濃度和時(shí)間。溫度達(dá)到60°C以上，EO就會(huì)發(fā)生聚合，因此滅菌最適宜的溫度是55 °C左右。在40°C以下，溫度每升高I (TC，對(duì)芽孢的殺滅率提高一倍；4(T55°C，殺菌效果不隨溫度增加而增加。水提供了滅菌的介質(zhì)，既能促進(jìn)EO開環(huán)，又能促使微生物蛋白質(zhì)變性。當(dāng)相對(duì)濕度為30%飛0%時(shí)，殺菌效果是最佳的，濕度小于20%或者大于80%，殺菌效果減弱。EO濃度與殺菌效果的關(guān)系，根據(jù)不同的溫度來定，40°C以下，EO濃度越高 ，殺菌效率越高；40°C以上這種關(guān)系不明顯。濃度高也會(huì)造成其他負(fù)面影響，比如EO殘留量大，對(duì)產(chǎn)品解析造成困難等。滅菌時(shí)間越長(zhǎng)，滅活效果越好。
[0004]可降解高分子支架與傳統(tǒng)的金屬支架不同，具有不耐高溫、不耐潮濕、抗輻射性能差、性能不穩(wěn)定等弱點(diǎn)，所以金屬支架的滅菌方法或者滅菌參數(shù)不適用于可降解高分子支架。環(huán)氧乙烷滅菌要求支架長(zhǎng)時(shí)間置于較高溫、潮濕環(huán)境中，會(huì)導(dǎo)致可降解高分子的性質(zhì)發(fā)生變化，比如水解、結(jié)晶等。
[0005]由于EO滅菌的這些問題，目前也有一些研究利用電子束或者伽馬射線的方法對(duì)可降解支架進(jìn)行輻射滅菌，但是輻射滅菌對(duì)高分子的分子量損傷很大，也存在著較大的問題。
[0006]美國專利N0.20110209442公開了一種利用電子束對(duì)可降解支架進(jìn)行滅菌的方法，要求輻照劑量不得超過15kGy。另一篇美國專利N0.7964136公開了一種利用伽馬射線對(duì)可降解支架進(jìn)行滅菌的方法，要求輻射劑量為2.5Mrad (轉(zhuǎn)換等于25kGy)，但在滅菌前必須使樣品密封在惰性氣體氛圍中。
[0007]上述這些專利采用減小劑量、氣體保護(hù)等方法，旨在盡量減小輻射滅菌過程對(duì)可降解高分子的損傷。但是高分子的分子量依然有20%_30%的下降。伴隨著分子量下降，高分子的強(qiáng)度、降解周期都會(huì)降低，從而影響可降解支架的性能。
[0008]目前還未見環(huán)氧乙烷滅菌方法應(yīng)用于可降解支架滅菌的報(bào)道。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]為了解決生物可降解支架的滅菌技術(shù)問題，克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足和缺陷，本發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N滅菌方法，采用了低溫、低濕的環(huán)氧乙烷滅菌的方法對(duì)可降解支架進(jìn)行滅菌。該方法在滅菌過程對(duì)高分子的分子鏈結(jié)構(gòu)不會(huì)產(chǎn)生影響，滅菌后支架材料的分子量與滅菌前相比幾乎沒有下降，滅菌后可降解支架的結(jié)晶度、韌性、強(qiáng)度等性能也不發(fā)生顯著變化，從而解決了現(xiàn)有的EO滅菌對(duì)可降解高分子材料的不良影響。
[0010]具體而言，本發(fā)明提供一種適用于可降解聚合物支架的環(huán)氧乙烷滅菌方法，包括下列步驟:
[0011]提供可降解聚合物支架；
[0012]將支架壓握到輸送器上，并將支架連同輸送器一起，采用透析袋進(jìn)行密封包裝；
[0013]送入滅菌室，然后設(shè)置EO滅菌參數(shù):溫度20_40°C，最優(yōu)溫度區(qū)間30_35°C;相對(duì)濕度20-60%，最優(yōu)濕度區(qū)間35-50% ；E0濃度500_800mg/L，最優(yōu)區(qū)間600_700mg/L ;滅菌時(shí)間4-8小時(shí)；以及
[0014]滅菌后對(duì)支架和輸送器進(jìn)行解析，解析溫度20_45°C，最優(yōu)區(qū)間25-30°C，時(shí)間大于24小時(shí)，解析環(huán)境是真空。
[0015]根據(jù)本發(fā)明，該支架可以是裸支架也可以是帶藥物涂層的支架。支架采用的高分子聚合物材料包括但不限于聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己內(nèi)酯、聚二氧六環(huán)酮、聚酸酐、 酪氨酸聚碳酸酯，及它們的共混物或共聚物等。根據(jù)材料及其組分的不同，支架在人體內(nèi)的降解周期從兩個(gè)月到三年可以任意選擇。支架采用激光切割聚合物管材或者聚合物纖維編織的方法得到，形成圓柱形的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，能夠達(dá)到壓縮和擴(kuò)張的目的。
[0016]根據(jù)本發(fā)明，支架輸送器包括球囊、導(dǎo)管、導(dǎo)絲、顯影點(diǎn)、連接件等組成部分，導(dǎo)管和導(dǎo)絲起到將支架導(dǎo)入人體病變部位的作用，球囊起到擴(kuò)張支架的作用，顯影點(diǎn)起到在體內(nèi)跟蹤支架位置的作用。
[0017]根據(jù)本發(fā)明，滅菌室中的溫度和濕度在達(dá)到平衡前，可以進(jìn)行預(yù)熱或預(yù)除濕的步驟。排出EO氣體可以采用抽真空、通空氣的方式反復(fù)進(jìn)行換氣，直到支架和輸送器上的EO氣體殘留達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的要求。
[0018]滅菌后的支架分子量與滅菌前相比，下降的幅度不超過10%，力學(xué)性能維持在原水平上未見下降。支架和輸送器的無菌測(cè)試結(jié)果顯示，器械上存在存活微生物的概率能夠達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0615-1:2007所要求的IXKT6以下。EO殘留量也在標(biāo)準(zhǔn)IS010993所要求的10 u g/cm2范圍內(nèi)。
【具體實(shí)施方式】
[0019]為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選方案進(jìn)行描述。這些描述只是舉例說明本發(fā)明方法的特征和優(yōu)點(diǎn)，而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0020]實(shí)施例一:
[0021]本實(shí)施例中用熔融擠出的方法得到聚(左旋乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA，其中兩單體的共聚比例為85:15)管材,壁厚1.5mm,外徑3mm。將上述管材用飛秒激光機(jī)切割成長(zhǎng)度15mm的支架。利用壓握機(jī)將支架壓在輸送器前端折疊好的球囊上，球囊平直段的長(zhǎng)度要略大于支架長(zhǎng)度。將帶有支架的輸送器放入盤管，并以透析袋進(jìn)行密封包裝。
[0022]將包裝好的支架放入滅菌室，溫度設(shè)置為35°C，相對(duì)濕度設(shè)置為45%，預(yù)加溫加濕階段過后，滅菌環(huán)境基本穩(wěn)定。加入EO的濃度為600mg/L，使支架在EO環(huán)境中暴露時(shí)間為4小時(shí)。然后反復(fù)抽真空放氣，排凈EO氣體，解析在產(chǎn)品上殘留的E0，常溫72小時(shí)后殘留量即可滿足滅菌標(biāo)準(zhǔn)的要求。
[0023]滅菌后的樣品送檢進(jìn)行無菌測(cè)試和細(xì)胞毒測(cè)試(測(cè)試分別依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)GB18281.1-2000和GB/T 16886.5-2003進(jìn)行)，測(cè)試結(jié)果顯示，支架和輸送器均達(dá)到理想的滅菌效果，且細(xì)胞毒測(cè)試結(jié)果為I級(jí)。支架的徑向支撐力與滅菌前在同一水平上，未見明顯下降；支架的分子量下降6%，不會(huì)影響其降解行為。
[0024]實(shí)施例二:
[0025]本實(shí)施例用直徑1_的左旋聚乳酸(PLLA)纖維編織出了長(zhǎng)度為12_，外徑3.5mm的可降解支架。將支架壓握并以透析袋包裝，放入滅菌室。滅菌溫度設(shè)置為33°C，相對(duì)濕度為40%，EO濃度為700mg/L，滅菌暴露時(shí)間為6小時(shí)。滅菌后在30°C真空條件下解析72小時(shí)。
[0026]支架和輸送器的EO殘留量滿足標(biāo)準(zhǔn)要求的IOy g/cm2以下，產(chǎn)品表面及內(nèi)部均無菌，細(xì)胞毒試驗(yàn)結(jié)果顯示0級(jí)。支架的徑向支撐力下降幅度不超過4%，分子量下降程度不超過6%，降解周期與滅菌前相比無變化。
[0027]實(shí)施例三:
[0028]本實(shí)施例中用熔融擠出的方法得到聚左旋乳酸(PLLA)管材，壁厚1.2mm，外徑
3.5_，用飛秒激光機(jī)切割成18_的支架。將藥物雷帕霉素與外消旋聚乳酸(PDLLA)以1:1的比例共混，并溶于四氫呋喃，采用噴涂的工藝，在支架表面形成藥物涂層。將該藥物支架壓握并以透析袋進(jìn)行包裝。
[0029]支架放入滅菌室后，設(shè)置溫度32°C，濕度35%，EO濃度600mg/L，暴露時(shí)間4小時(shí)。常溫真空解析72小時(shí)。
[0030]滅菌后用顯微鏡觀察支架的表面，藥物涂層完整，未發(fā)現(xiàn)涂層脫落或者開裂的現(xiàn)象。藥物的HPLC測(cè)試結(jié)果表明，特征峰的面積和位置都未發(fā)生明顯變化，藥物結(jié)構(gòu)和功能不受滅菌過程的影響。在體外測(cè)試藥物釋放曲線，3天內(nèi)藥物釋放量達(dá)到60%，30天內(nèi)藥物釋放量達(dá)到80%。30天后，用顯微鏡觀察支架的表面，載藥涂層與支架表面貼合良好，未出現(xiàn)鼓脹和脫落現(xiàn)象。
[0031]本發(fā)明的有益效果
[0032]本發(fā)明專利申請(qǐng)采用了一種不同于現(xiàn)有的滅菌方法，即環(huán)氧乙烷(EO)對(duì)生物可降解支架進(jìn)行滅菌。滅菌參數(shù)特點(diǎn)是低溫和低濕，區(qū)別于傳統(tǒng)的金屬支架。
[0033]滅菌后的支架分子量與滅菌前相比，下降的幅度不超過10%，力學(xué)性能維持在原水平上未見下降。支架和輸送器的無菌測(cè)試結(jié)果顯示，微生物殺滅率能夠達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求，EO殘留量也在標(biāo)準(zhǔn)要求的范圍內(nèi)。
[0034]以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明方法進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，但這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求請(qǐng)求保護(hù)的范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種適用于可降解聚合物支架的環(huán)氧乙烷滅菌方法，包括下列步驟: 提供可降解聚合物支架； 將支架壓握到輸送器上，并將支架連同輸送器一起，采用透析袋進(jìn)行密封包裝； 送入滅菌室，然后設(shè)置EO滅菌參數(shù):溫度20-40°C，最優(yōu)溫度區(qū)間30-35°C ;相對(duì)濕度20-60%，最優(yōu)濕度區(qū)間35-50% ;E0濃度500_800mg/L，最優(yōu)區(qū)間600_700mg/L ;滅菌時(shí)間4-8小時(shí)；以及 滅菌后對(duì)支架和輸送器進(jìn)行解析，解析溫度20-45°C，最優(yōu)區(qū)間25-30°C，時(shí)間大于24小時(shí)，解析環(huán)境是真空。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中支架是裸支架，或是帶藥物涂層的支架。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中支架采用的高分子聚合物材料包括但不限于，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己內(nèi)酯、聚二氧六環(huán)酮、聚酸酐、酪氨酸聚碳酸酯，及它們的共混物或共聚物。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中根據(jù)材料及其組分的不同，支架在人體內(nèi)的降解周期從兩個(gè)月到三年任意選擇。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中支架采用激光切割聚合物管材或者聚合物纖維編織的方法得到，形成圓柱形的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，能夠壓縮和擴(kuò)張。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中支架輸送器包括球囊、導(dǎo)管、導(dǎo)絲、顯影點(diǎn)和連接件組成部分。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中滅菌室中的溫度和濕度在達(dá)到平衡前，可以進(jìn)行預(yù)熱或預(yù)除濕的步驟，排出EO氣體可以采用抽真空、通空氣的方式反復(fù)進(jìn)行換氣，直到支架和輸送器上的EO氣體殘留達(dá)``到標(biāo)準(zhǔn)要求。
【文檔編號(hào)】A61L101/44GK103656701SQ201210337139
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月12日
【發(fā)明者】王一涵, 黃楚波, 孟娟, 羅七一 申請(qǐng)人:上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團(tuán)）有限公司