一種pH為6.0-6.5的布洛芬氯化鈉注射液制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種pH為6.0-6.5的布洛芬氯化鈉注射液制劑及其制備方法，該注射液含有1mg/ml-10mg/ml的布洛芬、通過酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5，所需的酸堿調(diào)節(jié)劑用量約占注射液2％～6％重量/體積比、等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉含量為0.70％-0.90％重量/體積比以及注射用水。制備工藝為：先溶解酸堿調(diào)節(jié)劑和布洛芬，加注射用水至總量20％，加入氯化鈉攪拌溶解，加入活性炭，過濾脫炭，加水到總量90％，調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5加水至全量，0.45微米、0.22微米微孔濾膜過濾，灌封，121℃8～20分鐘滅菌。
【專利說明】—種pH為6.0-6.5的布洛芬氯化鈉注射液制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種pH為6.0-6.5的布洛芬氯化鈉注射液的大容量注射劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]布洛芬(IbupiOfen)又名α-甲基-4_(2_甲基丙基)苯乙酸為非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，具有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用，且其藥效等作用均大于阿司匹林。布洛芬對(duì)肝及造血系統(tǒng)無明顯副作用，其作用機(jī)理與丙酸類其他衍生物一樣，都是環(huán)氧化酶的強(qiáng)力抑制劑，通過抑制環(huán)氧化酶可減少前列腺素的生成和釋放，起到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。
[0003]目前國內(nèi)外上市的布洛芬劑型有普通片劑、咀嚼片、緩釋片劑、膠囊劑、混懸劑、滴劑、凝膠劑、注射劑等。
[0004]注射劑由于生物利用度高、個(gè)體差異小，起效迅速等特點(diǎn)比口服制劑有明顯的優(yōu)勢(shì)，布洛芬水溶性較差，目前布洛芬注射液常采用布洛芬氨基酸鹽為有效藥物成分形式，專利CN1923798、CNlOl 190889等曾公開了布洛芬氨基酸鹽的制備方法，通過這些方法，可以得到水溶性極好的布洛芬氨基酸鹽，以此可制備含有布洛芬成分的注射液。該方法的缺點(diǎn)在于需要先將布洛芬配成鹽，分離純化后再溶解，因此在生產(chǎn)注射液前必須分離和檢測(cè)布洛芬氨基酸鹽，增加了生產(chǎn)步驟。
[0005]專利CN101069681公開了一種簡(jiǎn)化的制備注射用布洛芬的方法，即將原料分別溶解于水及有機(jī)溶劑中，制備成凍干粉針；該方法不存在成鹽步驟。但是在制備過程中加入了有機(jī)溶劑，使制劑安全性降低。
[0006]專利CN201110041127公開了一種制備布洛芬氯化鈉注射液及其制備方法其主要發(fā)明的內(nèi)容為PH值的控制范圍為6.5~9.0。其制備工藝采用稀配的方法來制備布洛芬氯化鈉注射液，存在著活性炭吸附對(duì)主藥吸附，且吸附量較大。同時(shí)由于其PH值較高，其必然所用的堿性調(diào)節(jié)劑就大，對(duì)于注射液來說，在保證產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性的前提下所用的輔料越少越好，故其存在著安全性問題。
[0007]美國Cumberland公司公開的專利CN1302771則是在藥物制劑制備過程中直接利用精氨酸水溶液來溶解布洛芬，代替先將布洛芬制成布洛芬氨基酸鹽的形式，也避免了有機(jī)溶劑的加入。目前該公司研發(fā)的商品名為Caldolor?的布洛芬注射液，已于2009年6月11日由美國FDA批準(zhǔn)上市，并在中國申請(qǐng)專利ZL01823764.9。其規(guī)格為400mg/4mL或800mg/8mL，布洛芬注射液說明書記載布洛芬注射液靜脈輸注之前須稀釋。選用的稀釋液可包括0.9%氯化鈉注射液(生理鹽水)，5%葡萄糖注射液，或乳酸林格溶液。` Caldolor?的布洛芬注射液的臨床使用方法如下:
800mg:8ml稀釋8ml的布洛芬注射液于不低于200ml的稀釋液。
400mg:4ml稀釋4ml的布洛芬注射液于不低于100ml的稀釋液。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的是提供一個(gè)可直接輸注于人體的，無菌的、pH值適合于人體，滲透壓人體血液等滲的大容量注射劑，制備工藝可控，穩(wěn)定性好。能夠穩(wěn)定地連續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定要求的不含穩(wěn)定劑和有機(jī)溶劑的布洛芬氯化鈉靜脈等滲無菌的大容量注射液。
[0009]本發(fā)明主要解決了專利CN201110041127中pH值太高、所用酸堿性調(diào)節(jié)劑量太多、安全性不高問題，我們將布洛芬氯化鈉注射液的PH值定為6.0至6.5。同時(shí)解決了專利ZL01823764.9中由于布洛芬注射液配伍時(shí)出現(xiàn)乳光混濁問題。本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)是產(chǎn)品質(zhì)量既達(dá)到了國外產(chǎn)品的質(zhì)量，又達(dá)到了安全性高，輔料用量少的優(yōu)點(diǎn)。
[0010]在進(jìn)行布洛芬氯化鈉注射液開發(fā)時(shí)，首先考察了原料藥的理化性質(zhì):布洛芬為白色結(jié)晶狀粉末有特異臭無味在乙醇、丙酮、氯仿或中乙醚中易溶在水中幾乎不溶在NaOH和碳酸氫鈉中易溶熔點(diǎn)75_77°C。由此可知布洛芬在酸性條件下容易析出。我們考察了了國外上市的布洛芬注射液(Caldolor)，布洛芬注射液的規(guī)格為400mg/4mL或800mg/8mL，臨床使用時(shí)必須進(jìn)行稀釋后方可使用，選用的稀釋液可包括0.9 %氯化鈉注射液(生理鹽水)，5 %葡萄糖注射液，或乳酸林格溶液。Caldolor?的布洛芬注射液的臨床使用方法如下:800mg:8ml稀釋8ml的布洛芬注射液于不低于200ml的稀釋液。400mg:4ml稀釋4ml的布洛芬注射液于不低于100ml的稀釋液。我們?cè)趯?duì)布洛芬注射液(Caldolor)的稀釋實(shí)驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)用0.9%氯化鈉注射液稀釋Caldolor時(shí)，并沒有得到預(yù)期中的澄清溶液，而生成了白色乳狀溶液，且此溶液久置會(huì)有析晶現(xiàn)象產(chǎn)生。用葡萄糖注射液進(jìn)行稀釋時(shí)同樣地沒有得到預(yù)期中的澄清溶液，而生成了白色乳狀溶液，且此溶液久置會(huì)有析晶現(xiàn)象產(chǎn)生。我們對(duì)配伍的溶液PH和滲透壓進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)溶液pH和滲透壓分別為5.7和327mOSmol/kg，由此可知國外上市的布洛芬注射液(Caldolor)析出是因?yàn)椴悸宸以谒嵝詶l件下析出后出現(xiàn)了混濁乳光。Cumberland公司在中國申請(qǐng)的專利號(hào)ZL01823764.9中提到其制備溶液的pH值為7.4左右，我們對(duì)配伍前的溶液進(jìn)行PH值進(jìn)行測(cè)定，pH為7.4-7.6，與專利所述一致。
[0011]本發(fā)明的布洛芬靜脈等滲給藥制劑與專利CN102166360A公開的布洛芬靜脈等滲給藥制劑相比，先將一定量精氨酸溶解后，再`與布洛芬混合，整個(gè)過程中，輔料的用量是一定的，質(zhì)量可控，重復(fù)性、穩(wěn)定性好。專利CN102166360A需要根據(jù)溶液性質(zhì)加入不同含量的精氨酸溶解布洛芬，且得到的PH范圍較廣。本發(fā)明不僅可以控制精氨酸的含量，且能將pH控制在6.0-6.5這個(gè)很窄的范圍內(nèi)，減少精氨酸的用量，增加了注射液的安全性及穩(wěn)定性。
[0012]大容量注射劑的無菌保證水平是注射液的最重要的質(zhì)量指標(biāo)。我們采用兩次微孔濾膜過濾，濾膜的孔徑為0.22微米，微孔濾膜的材質(zhì)為包括:聚砜、聚醚砜、聚四氟乙烯、偏氟乙稀、混合纖維素酯。
[0013]我們?cè)谥苽洳悸宸衣然c注射液選擇滅菌工藝時(shí)共選擇了 115°C 30分鐘；121 °C 8、分鐘；121°C、12分鐘；121°C、15分鐘；121°C、20分鐘。通過處方篩選我們認(rèn)為115°C 30分鐘；121°C 8、分鐘；121°C、12分鐘；121°C、15分鐘；121°C、20分鐘這五種滅菌方式對(duì)布洛芬氯化鈉注射液的有關(guān)物質(zhì)均沒有影響。為保證產(chǎn)品的安全有效性，同時(shí)結(jié)合規(guī)?；a(chǎn)的需要我們優(yōu)先選擇121°C、15分鐘滅菌。
[0014]本發(fā)明的布洛芬靜脈等滲給藥制劑作為一種大輸液劑型，可有效對(duì)其pH，滲透壓等參數(shù)進(jìn)行控制，從而與已市售的布洛芬注射液(Caldolor)以及專利CN201110041127比較有如下優(yōu)勢(shì):[0015]1、所用的酸堿調(diào)節(jié)劑量相對(duì)于專利CN201110041127減少，增加產(chǎn)品的安全性，制
備工藝穩(wěn)定可控，符合藥劑學(xué)的規(guī)律。
[0016]2、pH和滲透壓在人體需要范圍內(nèi)，變化范圍窄，安全性高。
[0017]3、Caldolor與0.9%氯化鈉配比是復(fù)溶性較差，有渾濁產(chǎn)生，放置析晶，發(fā)明布洛芬靜脈給藥制劑溶液澄清，放置穩(wěn)定性良好。
[0018]4、本品采用兩次0.22微米微孔濾膜過濾和121 (V、15分鐘滅菌，無菌保證水平大大提高。大大地提高了產(chǎn)品的安全性、有效性、產(chǎn)品質(zhì)量可控性。
[0019]根據(jù)布洛芬的理化性質(zhì):布洛芬在水中微溶，在堿性條件下溶解，所以將其制成用于靜脈給藥制劑時(shí)必須設(shè)法提高其在水中的溶解度。通過pH對(duì)溶解度的研究實(shí)驗(yàn)顯示，布洛芬在偏堿性的PH環(huán)境下溶解度較大，綜合制劑的穩(wěn)定性，經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證，調(diào)節(jié)溶液pH在7.4時(shí)，布洛芬有最大的溶解度。PH值在6.0-7.5時(shí)，溶液的穩(wěn)定性良好。同時(shí)布洛芬氯化鈉注射液在6.0~6.5有很好的穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性。
[0020]本發(fā)明涉及的布洛芬氯化鈉注射液靜脈等滲給藥制劑，其中主要成份包括主藥布洛芬、酸堿調(diào)節(jié)劑、氯化鈉以及注射用水。
[0021]綜合布洛芬的性質(zhì)及大容量注射液的要求，確定本發(fā)明的制劑中含有4mg/ml的布洛芬、調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5所需量的堿調(diào)節(jié)劑、0.70% -0.90%重量/體積的氯化鈉以及注射用水。本發(fā)明所述的布洛芬 為消旋布洛芬、右旋布洛芬、酮基布洛芬或右旋酮基布洛芬。
[0022]本發(fā)明的另一目的在于提供布洛芬靜脈等滲給藥大輸液制劑的制備方法。其包括以下步驟:
[0023]a.在配料罐中加入配料量的酸堿調(diào)節(jié)劑，加入注射用水，攪拌溶解；
[0024]b.加入配料量的布洛芬，攪拌溶解；
[0025]c.加入注射用水稀釋至20%配料量，攪拌均勻后，加入配料量的氯化鈉攪拌溶解后，加入針用活性炭攪拌，鈦棒脫炭；
[0026]d.加入注射用水稀釋至90%配料量，攪拌下，用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值6.0-6.5，攪拌30分鐘以上，加注射用水至全量，經(jīng)兩次微孔濾膜(優(yōu)選筒式過濾器，0.22 μ m和0.22 μ m)精濾；
[0027]e.中間體檢測(cè)合格后，開始灌裝；
[0028]f.將灌裝好的半成品送入滅菌柜121°C、15分鐘熱壓滅菌。
[0029]本發(fā)明的制備工藝可行，產(chǎn)品經(jīng)室溫長期穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性良好。
[0030]本發(fā)明的布洛芬靜脈等滲給藥制劑無血管刺激性、無溶血性，安全性好。
[0031]本發(fā)明的布洛芬靜脈等滲給藥制劑主要用于治療輕度至中度疼痛或作為麻醉性鎮(zhèn)痛劑用于輔助治療中度至中度疼痛，還可用于退燒。
[0032]下面的實(shí)施例將更詳細(xì)的舉例說明本發(fā)明。
【具體實(shí)施方式】
[0033]實(shí)施例1:布洛芬氯化鈉注射液的制備(4mg/ml)
處方:布洛芬400g
L-精氨酸310g
氯化鈉850g[0034]
【權(quán)利要求】
1.一種pH為6.0-6.5的布洛芬氯化鈉注射液制劑及其制備方法，其制劑中酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH至6.0-6.5，所需酸堿調(diào)節(jié)劑量為占制劑2%~6%重量/體積比、含有1mg/ml-10mg/ml的布洛芬、等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉用量為0.70% -0.90%重量/體積比以及注射用水。
2.根據(jù)制備權(quán)利要求1的一種pH為6.0-6.5的含有解熱鎮(zhèn)痛活性成分的等滲靜脈給藥制劑的制備方法，其包括以下步驟:a.在配料罐中加入酸堿調(diào)節(jié)劑，加入的注射用水，攪拌溶解山.加入配料量的解熱鎮(zhèn)痛活性成分，攪拌溶解:c.加入注射用水稀釋至20%配料量，攪拌均勻后，加入配料量的氯化鈉攪拌溶解后，加入針用活性炭攪拌，鈦棒脫炭；d.加入注射用水稀釋至90%配料量，攪拌下，用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值6.0-6.5，攪拌30分鐘以上，加注射用水至全量，經(jīng)兩次0.22微米的微孔濾膜精濾；e.中間體檢測(cè)合格后，開始灌裝；f.將灌裝好的半成品送入滅菌柜熱壓滅菌，滅菌溫度121°C 8-20分鐘滅菌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種pH為6.0-6.5的布洛芬氯化鈉注射液制劑及其制備方法的特征在于此等滲靜脈給藥制劑為大容量注射液，其PH為6.0-6.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的布洛芬，主要藥物包括布洛芬、右旋布洛芬。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4所述的酸堿調(diào)節(jié)劑精氨酸、賴氨酸或葡甲胺。無機(jī)堿為氫氧化鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備布洛芬氯化鈉注射液的靜脈等滲給藥制劑的方法，其中所述的針用活性炭的量為0.01% -0.2% (重量/體積)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備布洛芬氯化鈉注射液的靜脈等滲給藥制劑的方法，其中所述的兩次0.22微米的微孔濾膜精濾(重量/體積)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備布洛芬氯化鈉注射液的靜脈等滲給藥制劑的方法，所述的微孔微濾膜材質(zhì)包括:聚砜或聚醚砜或聚四氟乙烯或偏氟乙稀或混合纖維素酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備布洛芬氯化鈉注射液的靜脈等滲給藥制劑的方法，其中所述的滅菌方法為121°C 8-20分鐘滅菌。
【文檔編號(hào)】A61K31/192GK103565733SQ201210278783
【公開日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2012年7月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月31日
【發(fā)明者】劉小斌, 陳睿, 宋季磊, 別貫銀, 牟麗麗 申請(qǐng)人:南京帝易醫(yī)藥科技有限公司