專利名稱：一種牛黃上清膠囊的制備方法及其質(zhì)量檢測(cè)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，特別涉及一種牛黃上清膠囊的制備方法及其質(zhì)量檢測(cè)方法。
背景技術(shù)：
《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版一部收載的牛黃上清膠囊，是申請(qǐng)人在牛黃上清丸的基礎(chǔ)上開發(fā)的新藥，它改變了傳統(tǒng)丸劑全部以生藥粉入藥的方式，去除了大量雜質(zhì)，口服吸收快，療效確切，通過(guò)系統(tǒng)的臨床研究工作，該產(chǎn)品被列為國(guó)家中藥保護(hù)品種。該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝存在主要技術(shù)難點(diǎn)在于(1)人工牛黃、冰片細(xì)粉尤其是人工牛黃細(xì)粉量少，采用傳統(tǒng)工藝，很難混合均勻，而人工牛黃又是處方中的君藥，勢(shì)必影響到產(chǎn)品質(zhì)量和療效的穩(wěn)定性；(2)揮發(fā)油采用乙醇溶解噴入，采用傳統(tǒng)工藝，對(duì)操作人員操作技術(shù)要求高，容易出現(xiàn)混合不均勻的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種更為科學(xué)、合理的牛黃上清膠囊的制備方法，提高產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，從而保證產(chǎn)品臨床療效的穩(wěn)定。本發(fā)明提供的牛黃上清膠囊的制備方法，包括以下步驟
(O大黃、冰片、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用；
(2 )薄荷、荊芥穗、白芷、川芎、當(dāng)歸、菊花、連翹蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液過(guò)濾另器收集備用；
(3)將步驟(2)蒸餾提取揮發(fā)油后的藥渣與桅子、黃芩、赤芍、地黃、甘草、桔梗、黃連、黃柏、石膏等九味藥材加水煎煮二次，合并煎液，濾過(guò)，與步驟(2)濾液合并，濃縮成稠膏，加入大黃粉，干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用；
(4)將步驟(2)揮發(fā)油用乙醇溶解，噴入占步驟(3)中藥粉總重量的1/Γ1/3量的藥粉中，再與步驟(I)中的冰片、人工牛黃細(xì)粉密閉混合30 45分鐘，然后再加入占步驟(3)中藥粉總重量的1/Γ1/3量的藥粉密閉混合30 45分鐘，最后再加入步驟(3)中剩余的藥粉密閉混合30 45分鐘，過(guò)篩，灌入膠囊，即得。本發(fā)明提供的牛黃上清膠囊的制備方法，包括以下步驟
(O大黃、冰片、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用；
(2 )薄荷、荊芥穗、白芷、川芎、當(dāng)歸、菊花、連翹蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液過(guò)濾另器收集備用；
(3)將步驟(2)蒸餾提取揮發(fā)油后的藥渣與桅子、黃芩、赤芍、地黃、甘草、桔梗、黃連、黃柏、石膏等九味藥材加水煎煮二次，合并煎液，濾過(guò)，與步驟(2)濾液合并，濃縮成稠膏，加入大黃粉，干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用；
(4)將步驟(2)揮發(fā)油用占步驟(3)中藥粉總重量的29Γ3%量的吸附劑吸附，再加入步驟(I)中的冰片、人工牛黃細(xì)粉和占步驟(3)中藥粉總重量的1/Γ1/3量的藥粉密閉混合30 45分鐘，然后再加入占步驟(3)中藥粉總重量的1/Γ1/3量的藥粉密閉混合30 45分鐘，最后再加入步驟(3)中剩余的藥粉密閉混合30 45分鐘，過(guò)篩，灌入膠囊，即得。所述各原料重量配比為人工牛黃2. 9份、薄荷44. I份、菊花58. 8份、荊芥穗23. 5份、白芷23. 5份、川芎23. 5份、桅子73. 5份、黃連23. 5份、黃柏14. 7份、黃芩73. 5份、大黃117. 7份、連翹73. 5份、赤芍23. 5份、當(dāng)歸73. 5份、地黃94. I份、桔梗23. 5份、甘草14. 7份、石骨117. 7份、冰片14. 7份。所述吸附劑為白陶土或微粉硅膠。本發(fā)明提供的牛黃上清膠囊的質(zhì)量檢測(cè)方法為采用采用高效液相色譜法測(cè)定膽紅素的含量，方法如下
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以體積比為6:6:7的二甲基亞砜一乙腈一用冰醋酸調(diào)pH值為5. 3的O. 5mol/L醋酸銨緩沖液為流動(dòng)相；檢測(cè) 波長(zhǎng)為452nm ;理論板數(shù)按膽紅素峰計(jì)算，應(yīng)不低于1000 ；
對(duì)照品溶液的制備取經(jīng)五氧化二磷干燥至恒重的膽紅素對(duì)照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加體積比為7:3的二甲基亞砜一乙腈混合溶液制成每Iml含IOug的溶液，即得；供試品溶液的制備取本品裝量差異檢查項(xiàng)下的內(nèi)容物，混勻，取約2. 0g，精密稱定，置25ml棕色量瓶中，精密加入體積比為7:3的二甲基亞砜一乙腈混合溶液20ml，稱定重量，37±0.5°C水浴中超聲處理10分鐘冰浴中冷卻，稱定重量，用體積比為7:3的二甲基亞砜一乙腈混合溶液補(bǔ)足失重、搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定峰面積，按外標(biāo)法計(jì)算，即得。本發(fā)明創(chuàng)新之處在于揮發(fā)油先采用小部分藥粉吸附，再采用多步混合法將人工牛黃、冰片細(xì)粉與藥粉混勻；或?qū)]發(fā)油用少量吸附劑吸附后，再采用多步混合法將人工牛黃、冰片細(xì)粉、揮發(fā)油吸附物與藥粉混勻。本發(fā)明提供的制備方法較傳統(tǒng)的采用一步混合法將藥粉與人工牛黃、冰片細(xì)粉混勻，再噴入揮發(fā)油的混合效果好，制備得到的牛黃上清膠囊質(zhì)量穩(wěn)定、均一，且生產(chǎn)周期短、操作簡(jiǎn)單、無(wú)需特殊設(shè)備，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例I
人工牛黃2.9g 薄荷44. Ig 菊花58.8g 荊芥穗23. 5g 白芷23. 5g 川芎23. 5g桅子 73. 5g 黃連 23. 5g 黃柏 14. 7g 黃芩 73. 5g 大黃 117. 7g
連翹73. 5g赤芍23. 5g 當(dāng)歸 73. 5g 地黃94. Ig桔梗23. 5g 甘草
14. 7g 石膏 117. 7g冰片 14. 7g
以上十九味，大黃、冰片、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用；薄荷、荊芥穗、白芷、川芎、當(dāng)歸、菊花蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液過(guò)濾另器收集備用；藥渣與其余九味藥材加10倍量水煎煮二次，每次I. 5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.3(Tl.40 (55°C)的稠膏，加入大黃細(xì)粉，在80°C以下干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，得藥粉165g備用；稱取55g藥粉，揮發(fā)油用乙醇溶解后噴入其中，加入人工牛黃、冰片細(xì)粉，密閉混合45分鐘，再加入55g藥粉，密閉混合30分鐘，然后再加入剩余的藥粉，密閉混合30分鐘，過(guò)篩，裝入膠囊，制成1000粒，即得。實(shí)施例2
人工牛黃2.9g 薄荷44. Ig 菊花58.8g 荊芥穗23. 5g 白芷23. 5g 川芎23. 5g桅子 73. 5g 黃連 23. 5g 黃柏 14. 7g 黃芩 73. 5g 大黃 117. 7g
連翹73. 5g赤芍23. 5g 當(dāng)歸 73. 5g 地黃94. Ig桔梗23. 5g 甘草
14. 7g 石膏 117. 7g冰片 14. 7g
以上十九味，大黃、冰片、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用；薄荷、荊芥穗、白芷、川 芎、當(dāng)歸、菊花蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液過(guò)濾另器收集備用；藥渣與其余九味藥材加10倍量水煎煮二次，每次I. 5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.3(Tl.40 (55°C)的稠膏，加入大黃細(xì)粉，在80°C以下干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，得藥粉165g備用；稱取41g藥粉，揮發(fā)油用乙醇溶解后噴入其中，加入人工牛黃、冰片細(xì)粉，密閉混合30分鐘，再加入41g藥粉，密閉混合30分鐘，然后再加入剩余的藥粉，密閉混合45分鐘，過(guò)篩，裝入膠囊，制成1000粒，即得。實(shí)施例3
人工牛黃2.9g 薄荷44. Ig 菊花58.8g 荊芥穗23. 5g 白芷23. 5g 川芎23. 5g桅子 73. 5g 黃連 23. 5g 黃柏 14. 7g 黃芩 73. 5g 大黃 117. 7g
連翹73. 5g赤芍23. 5g 當(dāng)歸 73. 5g 地黃94. Ig桔梗23. 5g 甘草
14. 7g 石膏 117. 7g冰片 14. 7g
以上十九味，大黃、冰片、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用；薄荷、荊芥穗、白芷、川芎、當(dāng)歸、菊花蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液過(guò)濾另器收集備用；藥渣與其余九味藥材加10倍量水煎煮二次，每次I. 5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.3(Tl.40 (55°C)的稠膏，加入大黃細(xì)粉，在80°C以下干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，得藥粉165g備用；上述揮發(fā)油用3g微粉硅膠吸附，加入人工牛黃、冰片細(xì)粉和55g藥粉，密閉混合45分鐘，再加入55g藥粉，密閉混合30分鐘，然后再加入剩余的藥粉，密閉混合30分鐘，過(guò)篩，裝入膠囊，制成1000粒，即得。實(shí)施例4
人工牛黃2.9g 薄荷44. Ig 菊花58.8g 荊芥穗23. 5g 白芷23. 5g 川芎23. 5g桅子 73. 5g 黃連 23. 5g 黃柏 14. 7g 黃芩 73. 5g 大黃 117. 7g
連翹73. 5g赤芍23. 5g 當(dāng)歸 73. 5g 地黃94. Ig桔梗23. 5g 甘草
14. 7g 石膏 117. 7g冰片 14. 7g
以上十九味，大黃、冰片、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用；薄荷、荊芥穗、白芷、川芎、當(dāng)歸、菊花蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液過(guò)濾另器收集備用；藥渣與其余九味藥材加10倍量水煎煮二次，每次I. 5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.3(Tl.40 (55°C)的稠膏，加入大黃細(xì)粉，在80°C以下干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，得藥粉165g備用；上述揮發(fā)油用5g白陶土吸附，加入人工牛黃、冰片細(xì)粉和55g藥粉，密閉混合45分鐘，再加入55g藥粉，密閉混合30分鐘，然后再加入剩余的藥粉，密閉混合45分鐘，過(guò)篩，裝入膠囊，制成1000粒，即得。對(duì)比例I
人工牛黃2.9g 薄荷44. Ig 菊花58.8g 荊芥穗23. 5g 白芷23. 5g 川芎23. 5g桅子 73. 5g 黃連 23. 5g 黃柏 14. 7g 黃芩 73. 5g 大黃 117. 7g
連翹73. 5g赤芍23. 5g 當(dāng)歸 73. 5g 地黃94. Ig桔梗23. 5g 甘草
14. 7g 石膏 117. 7g冰片 14. 7g
以上十九味，大黃、冰片、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用；薄荷、荊芥穗、白芷、川芎、當(dāng)歸、菊花蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液過(guò)濾另器收集備用；藥渣與其余九味藥材加10倍量水煎煮二次，每次I. 5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度為I. 30 1. 40 (55°C)的稠膏，加入大黃細(xì)粉，在80°C以下干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，加入人工牛黃、冰片，密閉混合2小時(shí)，揮發(fā)油用乙醇溶解噴入，密閉混合2小時(shí)，過(guò)篩，裝入膠囊，制成1000粒，即得。
對(duì)比例2
人工牛黃2.9g 薄荷44. Ig 菊花58.8g 荊芥穗23. 5g 白芷23. 5g 川芎23. 5g桅子 73. 5g 黃連 23. 5g 黃柏 14. 7g 黃芩 73. 5g 大黃 117. 7g
連翹73. 5g赤芍23. 5g 當(dāng)歸 73. 5g 地黃94. Ig桔梗23. 5g 甘草
14. 7g 石膏 117. 7g冰片 14. 7g
以上十九味，大黃、冰片、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用；薄荷、荊芥穗、白芷、川芎、當(dāng)歸、菊花蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液過(guò)濾另器收集備用；藥渣與其余九味藥材加10倍量水煎煮二次，每次I. 5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.3(Tl.40 (55°C)的稠膏，加入大黃細(xì)粉，在80°C以下干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，加入人工牛黃、冰片，密閉混合3小時(shí)，揮發(fā)油用乙醇溶解噴入，密閉混合3小時(shí)，過(guò)篩，裝入膠囊，制成1000粒，即得。按照2010版《中華人民共和國(guó)藥典》一部附錄檢測(cè)方法進(jìn)行當(dāng)歸的薄層鑒別和人工牛黃中膽紅素的含量測(cè)定，每組樣品(每個(gè)實(shí)施例、對(duì)比例樣品為一組)取10份樣品，取樣方法為灌裝膠囊過(guò)程中每隔10分鐘取10粒膠囊為一份樣品。其中，當(dāng)歸的薄層鑒別方法如下
精密稱取膠囊內(nèi)容物3. Og,研細(xì)，加乙醚30ml，加熱回流30分鐘，濾過(guò)，濾液揮干乙醚，殘?jiān)右宜嵋阴ml使溶解，作為供試品溶液。另取當(dāng)歸對(duì)照藥材O. lg，加乙醚20ml，同法制成對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法(附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5 μ 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正己烷一乙酸乙酯(9:1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。膽紅素含量測(cè)定方法如下照高效液相色譜法(附錄VI D)測(cè)定
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，二甲基亞砜一乙腈一O. 5mol/L醋酸銨緩沖液(用冰醋酸調(diào)pH值為5. 3) (6 6 7)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為452nm。理論板數(shù)按膽紅素峰計(jì)算，應(yīng)不低于1000 ；
對(duì)照品溶液的制備取經(jīng)五氧化二磷干燥至恒重的膽紅素對(duì)照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加二甲基亞砜一乙腈(7 3)制成每Iml含IOug的溶液，即得；
供試品溶液的制備取膠囊內(nèi)容物約2. 0g，精密稱定，置25ml棕色量瓶中，精密加入二甲基亞砜一乙腈(7 3) 20ml，稱定重量，37±0. 5°C水浴中超聲處理10分鐘冰浴中冷卻，稱定重量，用二甲基亞砜一乙腈(7 :3)補(bǔ)足失重、搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10 μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定峰面積，按外標(biāo)法計(jì)算，即得。(以上測(cè)定過(guò)程需避光操作)。檢測(cè)結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.一種牛黃上清膠囊的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (1)大黃、冰片、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用； (2)薄荷、荊芥穗、白芷、川芎、當(dāng)歸、菊花、連翹蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液過(guò)濾另器收集備用； (3)將步驟(2)蒸餾提取揮發(fā)油后的藥渣與梔子、黃芩、赤芍、地黃、甘草、桔梗、黃連、黃柏、石膏等九味藥材加水煎煮二次，合并煎液，濾過(guò)，與步驟(2)濾液合并，濃縮成稠膏，加入大黃粉，干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，備用； (4)將步驟(2)揮發(fā)油用こ醇溶解，噴入占步驟(3)中藥粉總重量的1/4 1/3量的藥粉中，再與步驟(I)中的冰片、人工牛黃細(xì)粉密閉混合30 45分鐘，然后再加入占步驟(3)中藥粉總重量的1/4 1/3量的藥粉密閉混合30 45分鐘，最后再加入步驟(3)中剰余的藥粉密閉混合30 45分鐘，過(guò)篩，灌入膠囊，即得；或?qū)⒉襟E(2)揮發(fā)油用占步驟(3)中藥粉總重量的29T3%量的吸附劑吸附，再加入步驟(I)中的冰片、人工牛黃細(xì)粉和占步驟(3)中藥粉總重量的1/4 1/3量的藥粉密閉混合30 45分鐘，然后再加入占步驟(3)中藥粉總重量的1/4 1/3量的藥粉密閉混合30 45分鐘，最后再加入步驟(3)中剰余的藥粉密閉混合30 45分鐘，過(guò)篩，灌入膠囊，即得。
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述各原料重量配比為人工牛黃2.9份、薄荷44. I份、菊花58. 8份、荊芥穗23. 5份、白芷23. 5份、川芎23. 5份、梔子73. 5份、黃連23. 5份、黃柏14. 7份、黃芩73. 5份、大黃117. 7份、連翹73. 5份、赤芍23. 5份、當(dāng)歸73. 5份、地黃94. I份、桔梗23. 5份、甘草14. 7份、石膏117. 7份、冰片14. 7份。
3.如權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于所述的吸附劑為白陶土或微粉硅膠。
4.如權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于制備得到的牛黃上清膠囊的質(zhì)量檢測(cè)方法中包含采用高效液相色譜法測(cè)定膽紅素的含量，方法如下 照高效液相色譜法測(cè)定 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以體積比為6:6:7的ニ甲基亞砜ーこ腈ー用冰醋酸調(diào)pH值為5. 3的0. 5mol/L醋酸銨緩沖液為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為452nm ;理論板數(shù)按膽紅素峰計(jì)算，應(yīng)不低于1000 ； 對(duì)照品溶液的制備取經(jīng)五氧化ニ磷干燥至恒重的膽紅素對(duì)照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加體積比為7:3的ニ甲基亞砜ーこ腈混合溶液制成每Iml含IOug的溶液，即得； 供試品溶液的制備取本品裝量差異檢查項(xiàng)下的內(nèi)容物，混勻，取約2. 0g，精密稱定，置25ml棕色量瓶中，精密加入體積比為7:3的ニ甲基亞砜ーこ腈混合溶液20ml，稱定重量，37±0.5°C水浴中超聲處理10分鐘冰浴中冷卻，稱定重量，用體積比為7:3的ニ甲基亞砜ーこ腈混合溶液補(bǔ)足失重、搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得； 測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10 yl，注入液相色譜儀，測(cè)定峰面積，按外標(biāo)法計(jì)算，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種牛黃上清膠囊的制備方法及其質(zhì)量檢測(cè)方法。本發(fā)明制備方法與傳統(tǒng)工藝相比主要區(qū)別在于混勻方法不同，本發(fā)明揮發(fā)油先采用小部分藥粉或少量的吸附劑吸附，再采用多步混合法將人工牛黃、冰片細(xì)粉、揮發(fā)油與藥粉混勻。本發(fā)明制備得到的牛黃上清膠囊質(zhì)量穩(wěn)定、均一，且生產(chǎn)周期短、操作簡(jiǎn)單、無(wú)需特殊設(shè)備，適于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明提供的質(zhì)量檢測(cè)方法為采用高效液相色譜法測(cè)定膽紅素含量，有助于對(duì)混勻工藝進(jìn)行控制。
文檔編號(hào)A61K33/06GK102727651SQ201210235659
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月10日
發(fā)明者嚴(yán)建良, 吳孔松, 吳安明, 吳朝陽(yáng) 申請(qǐng)人:江西天施康中藥股份有限公司