專利名稱：鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物的新固體制劑，具體涉及一種鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸雷尼替丁由英國葛蘭素公司開發(fā)，1976年由英國Price等合成，1979年Bradshaw闡明其藥理，1980年Berstad報告用于十二指腸潰瘍有效，1981年上市，鹽酸雷尼替丁是一種強(qiáng)效H2受體阻滯劑，可以阻斷人體胃部組胺的活性，通過競爭性抑制組胺H2受體而促進(jìn)潰瘍愈合，用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)綜合征及其他高胃酸分泌疾病。鹽酸雷尼替丁極易潮解，吸濕后導(dǎo)致不穩(wěn)定，顏色變深，含量下降，藥效下降。鹽酸雷尼替丁口服后自胃腸道吸收迅速，血藥濃度達(dá)峰時間(tmax) I 2小時，半衰期(t1/2)為2 3小時，雷尼替丁是一生物半衰期較短的藥 物，一次給藥劑量為150mg，一般需要間隔8小時左右給一次藥，給患者使用帶來不便，同時由于睡眠時間等因素的影響，影響著藥物穩(wěn)態(tài)血藥濃度，從而影響藥效。枸櫞酸鉍鉀是一種“潰瘍隔離劑” 口服后形成一種膠狀的氧化鉍沉淀，并與潰瘍面的蛋白質(zhì)螯合，形成蛋白質(zhì)-鉍的復(fù)合物覆蓋在潰瘍面上，起到保護(hù)作用；此外，枸櫞酸鉍鉀具有抗菌作用，能夠有效地抑制幽門螺旋桿菌。鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物兼具H2受體阻滯劑和鉍劑的雙重作用?？梢酝ㄟ^抑制胃酸分泌、抑制幽門螺桿菌、在胃黏膜表面形成保護(hù)隔離膜等多種途徑，發(fā)揮抗?jié)兊淖饔?。目前國?nèi)外生產(chǎn)的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物制劑有復(fù)方雷尼替丁片、復(fù)方雷尼替丁膠囊和復(fù)方雷尼替丁顆粒，鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)編號為WSI - (X-124) -2003Z )，這些產(chǎn)品均采用一般的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝制備而成，樣品的長期穩(wěn)定性不理想，不利于長期存放；藥物釋放速度快并且藥物釋放過程不能控制，因而會給臨床使用帶來隱患。US5728401A、W02009008895AU W09510274AU FR2648710A1、GB9120131D0、US5466436A、US5102665A都公開雷尼替丁的類似組合物制劑。本申請中提及或引用的各個參考文獻(xiàn)，在此全文引入作為參考。周慧林，復(fù)方雷尼替丁分散片的處方篩選及制備，《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》2007年10期1479 1481:選擇交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，制備了復(fù)方雷尼替丁分散片，在19 21°C水中3min內(nèi)完全崩解，大大提高了藥物的吸收度?？蝶愊嫉龋瑥?fù)方鹽酸雷尼替丁泡騰片的研制，《河北醫(yī)藥》，2006年07期652-653，對泡騰片制備的影響因素和關(guān)鍵工藝進(jìn)行考察，制得了崩解迅速，質(zhì)量合格、穩(wěn)定的復(fù)方鹽酸雷尼替丁泡騰片。分散片和泡騰片都屬于速釋制劑。任新榮等，枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片的研究，《廣東藥學(xué)院學(xué)報》，2011年01期以羥丙甲基纖維素(HPMC)為骨架材料，助漂劑硬脂酸35%，交聯(lián)聚維酮2%，研制了枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片，所制得的枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片IOmin內(nèi)起漂，續(xù)漂時間在20h以上，達(dá)到了緩釋的效果。但胃漂浮制劑的個體差異大，受進(jìn)食影響，制劑質(zhì)
量不穩(wěn)定。專利文獻(xiàn)CN101862320A公開了一種鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體制齊U，其由鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物微囊和適合于制備固體制劑所需的其他藥學(xué)上的輔料混合制備而成，所述的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物微囊是由鹽酸雷尼替丁、枸櫞酸鉍鉀、殼聚糖和海藻酸鈉制成。然而該鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物納米微囊制劑存在包封率不高、穩(wěn)定性差等問題，且枸櫞酸鉍鉀包封于微囊中，不利于覆蓋在潰瘍面上。固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticle, SLN)是近年來研究的一種新型納米級給藥系統(tǒng)，以天然或合成的類脂如磷脂、三酰甘油等為載體，將藥物包裹于類脂核中制成粒徑約IO-IOOOnm的膠體給藥體系，兼有脂質(zhì)體、乳劑以及高分子聚合物納米粒的優(yōu)點(diǎn)，易于大規(guī)模生產(chǎn)。、不過，制備固體脂質(zhì)納米粒的挑戰(zhàn)在于選擇適當(dāng)?shù)某煞趾椭品?。由于固體脂質(zhì)納米粒的性質(zhì)如載藥量、藥物的溶解度、穩(wěn)定性、溶出性、控釋性、生物利用度和毒副作用等與固體脂質(zhì)納米粒的組成直接地密切相關(guān)，而固體脂質(zhì)納米粒的組成與所要承載的藥物性質(zhì)直接地密切相關(guān)，因此，選擇什么樣的成分形成具有良好品質(zhì)的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒是亟待解決的課題。本發(fā)明延緩雷尼替丁的釋放，可間隔12-24小時給藥一次，維持雷尼替丁的最佳穩(wěn)態(tài)血藥濃度，提高藥效，方便使用，并利于枸櫞酸鉍鉀正常釋放以覆蓋在胃腸道潰瘍表面發(fā)揮潰瘍隔離劑作用。本發(fā)明人通過大量的研究和實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用特定成分將鹽酸雷尼替丁包載于固體脂質(zhì)納米粒中，再與枸櫞酸鉍鉀混合，制得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒，最后將固體脂質(zhì)納米粒以一般的制劑方法制成固體制劑，有效克服了主藥鹽酸雷尼替丁穩(wěn)定性差的問題，同時提高了藥物的生物利用度，延緩了鹽酸雷尼替丁釋放，增加了藥物在體內(nèi)的保留時間，并利于枸櫞酸鉍鉀覆蓋在胃腸道潰瘍表面發(fā)揮潰瘍隔離劑作用，因而本發(fā)明應(yīng)用了適宜的制劑技術(shù)，發(fā)揮了各自的優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過銳意研究發(fā)現(xiàn)，通過選用特定重量配比的鹽酸雷尼替丁、枸櫞酸鉍鉀、山崳酸甘油酯、棕櫚酸、泊洛沙姆188和吐溫80，可以形成品質(zhì)優(yōu)異的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒，即將難溶于水的脂質(zhì)材料溶入有機(jī)溶劑中構(gòu)成油相，以鹽酸雷尼替丁和親水性表面活性劑的水溶液為水相，采用攪拌乳化和高壓乳勻相結(jié)合的方法，將鹽酸雷尼替丁包載于固體脂質(zhì)納米粒中，再與枸櫞酸鉍鉀混合，制得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒，最后將固體脂質(zhì)納米粒以一般的制劑方法制成固體制劑，從而完成本發(fā)明。本發(fā)明提高了鹽酸雷尼替丁的溶解性，改善了控釋效果，提高了藥物的生物利用度，提高了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，減少了毒副作用，增加了藥物的靶器官中的濃度，藥物在體循環(huán)中分布的時間較長，療效明顯提高，并利于枸櫞酸鉍鉀正常釋放以覆蓋在胃腸道潰瘍表面發(fā)揮潰瘍隔離劑作用。本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒，其由包括以下重量配比的成分制成
鹽酸雷尼替丁I份
翁棒酸鉍鉀O. 73-1.1價
山齋ft甘油酯O, 5-1奮
棕櫚酸O. 2-0. 5份
泊洛沙姆1880.1-O· 8份
吐溫 SGO. 1-0. 8 份，其中山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量比為2:1 ;泊洛沙姆188和吐溫80的重量比為1:1。本發(fā)明的另一目的是提供上述鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，該方法包括以下步驟(a)將山崳酸甘油酯和棕櫚酸加入有機(jī)溶劑中，60°C恒溫水浴加熱，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙?，形成有機(jī)相；(b)將鹽酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐溫80溶解于水中，60°C恒溫水浴加熱，攪拌使其溶解，形成水相；(c)將有機(jī)相緩慢加入攪拌中的水相中，溫度保持在60°C，繼續(xù)攪拌30分鐘；(d)減壓除掉有機(jī)溶劑，得到半透明初乳；(e)將得到的初乳，在1500轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌條件下，快速加入到適量的冷水中，70MPa高壓下勻質(zhì)乳化6次，得到鹽酸雷尼替丁脂質(zhì)納米?；鞈乙?；(f)然后加入枸櫞酸鉍鉀，以500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌均勻，經(jīng)O. 22 μ m過濾，冷凍干燥，得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒。本發(fā)明的再一目的是提供一種鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑，其由鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀固體脂質(zhì)納米粒和其他藥用輔料制成。其中所述鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒由包括以下重量配比的成分制成
i酸雷尼替丁I份
構(gòu)櫞酸鉍鉀O. 73-1. I份
山崳酸甘油酯O, 5-1 #
棕櫚酸O. 2-0. 5份
泊洛沙姆188O. 1-0. 8份
吐溫 80O. 1-0. 8 份’其中山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量比為2:1 ;泊洛沙姆188和吐溫80的重量比為1:1。基于I重量份的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒而言，其他藥用輔料的量為O. 3-0. 8重量份。本發(fā)明的再一目的是提供上述鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備方法，該方法包括以下步驟(I)鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備將鹽酸雷尼替丁、山崳酸甘油酯、棕櫚酸、泊洛沙姆188、吐溫80和枸櫞酸鉍鉀一起制備成鹽酸雷尼替丁枸櫞酸秘鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒；(2)鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備將鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒和其他藥用輔料混合制備鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑。其中，所述藥用輔料選自稀釋劑、崩解劑、甜味劑、粘合劑、潤滑劑及其組合。
步驟(I)鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備優(yōu)選包括以下子步驟(a)將山崳酸甘油酯和棕櫚酸加入有機(jī)溶劑中，60°C恒溫水浴加熱，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙?，形成有機(jī)相；(b)將鹽酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐溫80溶解于水中，60°C恒溫水浴加熱，攪拌使其溶解，形成水相；(c)將有機(jī)相緩慢加入攪拌中的水相中，溫度保持在60°C，繼續(xù)攪拌30分鐘；(d)減壓除掉有機(jī)溶劑，得到半透明初乳；(e)將得到的初乳，在1500轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌條件下，快速加入到適量的冷水中，70MPa高壓下勻質(zhì)乳化6次，得到鹽酸雷尼替丁脂質(zhì)納米粒混懸液；(f)然后加入枸櫞酸鉍鉀，以500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌均勻，經(jīng)O. 22 μ m過濾，冷凍干燥，得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒。步驟(2)鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備優(yōu)選包括以下子步驟(g)將鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒和稀釋劑、崩解劑混合均勻，加入粘合劑溶液制備軟材，制粒，干燥；(h)將干顆粒和潤滑劑混合均勻，過篩整粒；(i)壓片、填充膠囊或裝袋，制得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑。本發(fā)明制得的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑，提高了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，提高了鹽酸雷尼替丁的溶解性，改善了控釋效果，減少了毒副作用，增加了藥物的靶器官中的濃度，延長了藥物在體循環(huán)中分布的時間，提高了藥物的生物利用度，療效明顯提高；并且制備方法簡單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)，其中枸櫞酸鉍鉀還兼有凍干支持作用，并利于枸櫞酸鉍鉀正常釋放以覆蓋在胃腸道潰瘍表面發(fā)揮潰瘍隔離劑作用。


圖I是實(shí)施例I和3、對比例I和3的樣品及市售復(fù)方鹽酸雷尼替丁片在大鼠體內(nèi)鹽酸雷尼替丁的血藥濃度-時間曲線。圖2是實(shí)施例I和3、對比例I和3的樣品及市售復(fù)方鹽酸雷尼替丁片在大鼠體內(nèi)枸櫞酸鉍鉀的血藥濃度-時間曲線。其中+上市例_β_實(shí)施例I _實(shí)施例3 +對比例I +對比例具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施方式
本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，本發(fā)明的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將隨著這些說明而變得更為清楚。固體脂質(zhì)納米粒主要由脂質(zhì)、乳化劑和藥物三部分構(gòu)成，通過根據(jù)要包載的藥物 選擇合適的脂質(zhì)和乳化劑。固體脂質(zhì)納米粒的載藥量和釋藥性等性質(zhì)與其組成密切相關(guān)。為了改善固體脂質(zhì)納米的載藥量，要選擇合適的脂質(zhì)和乳化劑，使得藥物在脂質(zhì)中具有高的溶解度，而且脂質(zhì)不易形成規(guī)則結(jié)晶，以免由于脂質(zhì)完整結(jié)晶導(dǎo)致藥物溶解度急劇下降而致的藥物突然釋出。一般而言，脂質(zhì)材料可選自甘油脂(單硬脂酸甘油酯、雙硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、三肉豆蘧酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、雙棕櫚酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、單山崳酸甘油酯、雙山崳酸甘油酯、三山崳酸甘油酯、山崳酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油脂、三辛酸/癸酸甘油酯等)、脂肪酸(硬脂酸、豆蘧酸、棕櫚酸、山崳酸、辛酸、癸酸等)、磷脂(磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酸、二油酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂、卵磷脂、氫化卵磷脂等、類固醇(膽固醇)、蠟脂(鯨蠟醇棕櫚酸酯、鯨蠟醇十六酸酯、微晶石蠟等)、十八醇及其混合物。所述的乳化劑選自膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、短鏈醇、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯及其混合物。其中膽酸鹽選自膽酸鈉、甘膽酸鈉、?；悄懰徕c及其混合物；脫氧膽酸鹽選自脫氧膽酸鈉、脫氧?；悄懰徕c及其混合物；短鏈醇選自甘油、丙二醇及其混合物；泊洛沙姆可選自Poloxamer-108、Poloxamer-188及其混合物；聚山梨醇酯可選吐溫-80 ;聚氧乙烯脂肪醇醚可選自Brij78、Brij35、Brij30及其混合物 ’聚氧乙烯脂肪酸酯優(yōu)選Myr j53、Myrj59及其混合物。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明人進(jìn)行的大量研究和實(shí)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)特定重量配比的鹽酸雷尼替丁、枸櫞酸鉍鉀、山崳酸甘油酯、棕櫚酸、泊洛沙姆188和吐溫80能形成品質(zhì)優(yōu)異的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒，其中，作為藥物活性成分的鹽酸雷尼替丁的載藥量高，且鹽酸雷尼替丁和枸櫞酸鉍鉀的釋藥性合適，兩者可以充分發(fā)揮各自的藥效特征，起到更好的協(xié)同作用。在本文中，所用術(shù)語“釋藥性”和“藥物釋放性”是可互換的，它們的意思是指鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒釋放活性藥物成分鹽酸雷尼替丁和枸櫞酸鉍鉀的性質(zhì)。一方面，本發(fā)明提供鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒，其由包括以下重量配比的成分制成括以下重量配比的成分制成鹽酸雷尼替丁I份
構(gòu)櫞酸鉍鉀O. 73-2. I份
山崳酸甘油酯O, 5-1份
棕櫚酸O. 2-0. 5份
泊洛沙姆〗S8O. 1-0. 8份
吐溫 80O. I-O. 8 份，

其中山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量比為2:1 ;泊洛沙姆188和吐溫80的重量比為1:1。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒由包括以下重量配比的成分制成
鹽酸雷尼瞽丁I份
拘櫞酸鉍鉀0.73-1. I份
山崳酸甘油酯 .8-1份
棕櫚酸O. 4-0. 5份
泊洛沙姆188O. 2-O. 8份
吐溫 80O. 2-0. 8 份，其中山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量比為2:1 ;泊洛沙姆188和吐溫80的重量比為1:1。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒中，作為脂質(zhì)，使用山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量比為2 1的組合物。本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，對于要包載的鹽酸雷尼替丁而言，山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量比為2 1的組合脂質(zhì)特別適于作為基礎(chǔ)脂質(zhì)形成固體脂質(zhì)納米粒的骨架，由此獲得的固體脂質(zhì)納米粒載藥量高，藥物釋出性優(yōu)異，穩(wěn)定性高。而當(dāng)使用山崳酸甘油酯和棕櫚酸以其他重量比的組合物時，或者使用其他單一或組合的脂質(zhì)時，難以形成品質(zhì)優(yōu)良的固體脂質(zhì)納米粒，其載藥量、釋藥性、和穩(wěn)定性等性質(zhì)差。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒中，相對于I重量份的鹽酸雷尼替丁而言，山崳酸甘油酯的用量為O. 5-1重量份，棕櫚酸的用量為O. 2-0. 5重量份，山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量比為2:1。如果山崳酸甘油酯的用量低于O. 5重量份，棕櫚酸的用量低于O. 2重量份，由于固體納米粒骨架量不足而會有大量游離的鹽酸雷尼替丁未被包載；反之，如果山崳酸甘油酯的用量高于I重量份，棕櫚酸的用量高于O. 5重量份，會導(dǎo)致固體納米粒的載藥量下降，釋藥性劣化。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒中，泊洛沙姆188和吐溫80作為親水性表面活性劑和乳化劑用于改善固體納米粒的脂質(zhì)和藥物之間的相容性，以及改善固體納米粒骨架結(jié)晶性能從而改進(jìn)納米粒的藥物釋放性能和穩(wěn)定性。泊洛沙姆188和吐溫80用于山崳酸甘油酯和棕櫚酸脂質(zhì)中時，不僅能改進(jìn)鹽酸雷尼替丁在脂質(zhì)中的溶解度從而提高載藥量，而且能提高脂質(zhì)在低溫和高溫下的穩(wěn)定性，進(jìn)而提高鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體納米粒的穩(wěn)定性，此外，泊洛沙姆188和吐溫80還有助于控制固體納米粒的粒徑大小和分布，而發(fā)明人在單獨(dú)使用泊洛沙姆188或吐溫80以及其它的表面活性劑和乳化劑均沒有獲得品質(zhì)優(yōu)良的固體脂質(zhì)納米粒。本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，對于要包載的鹽酸雷尼替丁和枸櫞酸鉍鉀而言，泊洛沙姆188和吐溫80特別適于作為乳化劑，用于通過山崳酸甘油酯和棕櫚酸以重量比2 :1的組合脂質(zhì)包載鹽酸雷尼替丁形成固體脂質(zhì)納米粒，由此獲得的固體脂質(zhì)納米粒載藥量高，藥物釋出性優(yōu)異，且穩(wěn)定性高。而當(dāng)使用其他表面活性劑或乳化劑時，難以形成品質(zhì)優(yōu)良的固體脂質(zhì)納米粒，其載藥量、釋藥性、和穩(wěn)定性等性質(zhì)差。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒中，相對于I重量份的鹽酸雷尼替丁而言，泊洛沙姆188的用量為O. 1-0. 8重量份，吐溫80的用量為O. 1-0. 8重量份，泊洛沙姆188和吐溫80的重量比為1:1。如果泊洛沙姆188的用量低于O. I重量份，吐溫80的用量低于O. I重量份，則會由于乳化劑的用量不足導(dǎo)致對脂質(zhì)的改善不足，從而使得固體脂質(zhì)納米粒的載藥量、穩(wěn)定性、釋釋藥性等重要性質(zhì)劣化；反之，如果泊洛沙姆188的用量高于O. 8重量份，吐溫80的用量高于O. 8重量份，則會由于乳化劑量過高而影響固體脂質(zhì)納米粒的穩(wěn)定性、釋藥性。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒中，對于要包載的活性藥物成分鹽酸雷尼替丁，通過泊洛沙姆188和吐溫80對由山崳酸甘油酯和棕櫚酸以適量配比的組合脂質(zhì)的協(xié)同調(diào)節(jié)促進(jìn)作用，能形成載藥量、穩(wěn)定性高、釋藥性優(yōu)異的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒，其溶出性優(yōu)異、控釋效果好、生物利用度聞。另一方面，本發(fā)明提供鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，該方法包括以下步驟(a)將山崳酸甘油酯和棕櫚酸加入有機(jī)溶劑中，60°C恒溫水浴加熱，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙猓纬捎袡C(jī)相；(b)將鹽酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐溫80溶解于水中，60°C恒溫水浴加熱，攪拌使其溶解，形成水相；(c)將有機(jī)相緩慢加入攪拌中的水相中，溫度保持在60°C，繼續(xù)攪拌30分鐘；(d)減壓除掉有機(jī)溶劑，得到半透明初乳；Ce)將得到的初乳，在1500轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌條件下，快速加入到適量的冷水中，70MPa高壓下勻質(zhì)乳化6次，得到鹽酸雷尼替丁脂質(zhì)納米?；鞈乙?；(f)然后加入枸櫞酸鉍鉀，以500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌均勻，經(jīng)O. 22 μ m過濾，冷凍干燥，得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(a)中所述的有機(jī)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選為氯仿。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟(a)中，所述的山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量與有機(jī)溶劑體積的比例為 I :5-15 (g/ml)。
在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟(b)中，加入鹽酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐溫80總重量5-15 倍的水(W/W)。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(e)中進(jìn)行高壓勻質(zhì)乳化的壓力為70Mpa。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法中，以山崳酸甘油酯和棕櫚酸溶入有機(jī)溶劑構(gòu)成油相，以鹽酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐溫80的水溶液為水相，采用攪拌乳化和高壓乳勻相結(jié)合的方法，再與枸櫞酸鉍鉀混合，將鹽酸雷尼替丁包載于固體脂質(zhì)納米粒中制得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法中，通過選擇適當(dāng)?shù)闹|(zhì)和乳化劑，以及選擇適當(dāng)?shù)墓に嚄l件如溫度和轉(zhuǎn)速等，使得所制備的 鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒不僅粒徑分布均勻、平均粒徑小，而且穩(wěn)定性高、釋藥性好。研究發(fā)現(xiàn)，固體脂質(zhì)納米粒的大小是影響其在體內(nèi)分布、停留時間和穩(wěn)定性的重要因素，固體脂質(zhì)納米粒的粒徑越小，體內(nèi)停留時間越長，穩(wěn)定性越高。通過本發(fā)明方法制備的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒顆粒小，粒徑大小分布均勻，這是其在體內(nèi)代謝率低、生物利用度高的因素之一。再一方面，本發(fā)明提供鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制齊U，其由鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒和其他藥用輔料制成。其中所述鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒由包括以下重量配比的成分制成
鹽酸雷尼替丁i翁
枸櫞酸鉍鉀O. 73-LI份
山崳酸甘油酯O. 5-1份
棕櫚酸(I. 2- · 5 #
泊洛沙姆188O. I-O. 8份
吐溫 80O. 1-0. 8 份，其中山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量比為2:1 ;泊洛沙姆188和吐溫80的重量比為1:1?；贗重量份的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒而言，其他藥用輔料的量為O. 3-0. 8重量份。在本文中，所用術(shù)語“其他藥用輔料”或“藥用輔料”的意思與賦形劑的意思相同，是指為了制備鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑而使用的除了鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒以外的藥用物料，包括稀釋劑、崩解劑、甜味劑、粘合劑、潤滑劑及其組合。在本文中，所用術(shù)語“其他藥用輔料的量”是指上述藥用輔料的重量之和。
各種藥用輔料的用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)各輔料在固體制劑中的一般用量進(jìn)行選擇，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在本發(fā)明鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，稀釋劑可以選自淀粉、糖粉、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、糊精中的一種或幾種，優(yōu)選為淀粉、微晶纖維素和乳糖。在本發(fā)明鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，崩解劑可以選自羧甲淀粉鈉、干淀粉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種的組合，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在本發(fā)明鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，甜味劑可以選自甘露醇、蔗糖、異麥芽酮糖、乳酮糖、棉子糖、大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精鈉、甜蜜素和安賽蜜中的一種或幾種，優(yōu)選為安賽蜜。在本發(fā)明鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的一個優(yōu)選 的實(shí)施方案中，粘合劑可以選自羥丙甲纖維素、聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種，優(yōu)選為聚維酮K30。在本發(fā)明鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種或幾種，優(yōu)選為微粉娃膠。在本發(fā)明鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，潤濕劑為30%的乙醇溶液。在本發(fā)明鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于I重量份的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒而言，其他藥用輔料的量為O. 3-0. 8重量份，其中其他藥用輔料為稀釋劑、崩解劑、甜味劑、粘合劑、或潤滑劑、或其組合，所述稀釋劑為淀粉、微晶纖維素或乳糖，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，所述甜味劑為安賽蜜，所述粘合劑為聚維酮K30，所述潤滑劑為微粉硅膠。本發(fā)明提供的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑是口服制劑，包括片劑、膠囊劑和顆粒劑。在實(shí)踐中，考慮到藥物的有效劑量和用藥的便利性，在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的優(yōu)選實(shí)施方案中，制劑的規(guī)格為每單位制劑鹽酸雷尼替丁 /枸櫞酸秘鉀為lOOmg/llOmg、150mg/110mg。再一方面，本發(fā)明提供上述鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備方法，該方法包括以下步驟(I)鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備將鹽酸雷尼替丁、山崳酸甘油酯、棕櫚酸、枸櫞酸鉍鉀、泊洛沙姆188和吐溫80 —起制備成鹽酸雷尼替丁枸櫞酸秘鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒；(2)鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備將鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒和其他藥用輔料混合制備鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑。其中，所述藥用輔料選自稀釋劑、崩解劑、甜味劑、粘合劑、潤滑劑及其組合。在本發(fā)明鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法的一個優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(I)鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備優(yōu)選包括以下子步驟(a)將山崳酸甘油酯和棕櫚酸加入有機(jī)溶劑中，60°C恒溫水浴加熱，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙?，形成有機(jī)相；(b)將鹽酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐溫80溶解于水中，60°C恒溫水浴加熱，攪拌使其溶解，形成水相；(c)將有機(jī)相緩慢加入攪拌中的水相中，溫度保持在60°C，繼續(xù)攪拌30分鐘；(d)減壓除掉有機(jī)溶劑，得到半透明初乳；(e)將得到的初乳，在1500轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌條件下，快速加入到適量的冷水中，70MPa高壓下勻質(zhì)乳化6次，得到鹽酸雷尼替丁脂質(zhì)納米粒混懸液；
Cf)然后加入枸櫞酸鉍鉀，以500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌均勻，經(jīng)O. 22 μ m過濾，冷凍干燥，得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法的一個更優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(a)中所述的有機(jī)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選為氯仿。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法的一個更優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟(a)中，所述的山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量與有機(jī)溶劑體積的比例為I :5-15 (g/ml)。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法的一個更優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟(b)中，加入鹽酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐溫80總重量5-15 倍的水(W/W)。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法的一個更優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(e)中進(jìn)行高壓勻質(zhì)乳化的壓力為70Mpa。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法的一個更優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(f)中枸櫞酸鉍鉀分多次加入，優(yōu)選分5次加入，并發(fā)現(xiàn)以500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌均勻非常有利于枸櫞酸鉍鉀均勻與鹽酸雷尼替丁脂質(zhì)納米粒，在冷凍干燥過程中，還起到凍干保護(hù)作用，容易得優(yōu)質(zhì)的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒。在本發(fā)明鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法的一個優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(2)鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備優(yōu)選包括以下子步驟(g)將鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒和稀釋劑、崩解劑混合均勻，加入粘合劑溶液制備軟材，制粒，干燥；(h)將干顆粒和潤滑劑混合均勻，過篩整粒；(i)壓片、填充膠囊或裝袋，制得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備方法的一個更優(yōu)選實(shí)施方案中，在子步驟(g)中，過18目篩制粒。在本發(fā)明的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備方法的一個更優(yōu)選實(shí)施方案中，在子步驟(h)中，過20目篩整粒。在本發(fā)明的方法中，還可以根據(jù)需要對固體脂質(zhì)納米粒和/或固體脂質(zhì)納米粒制劑進(jìn)行滅菌。滅菌方法沒有特殊要求，可以使用制藥領(lǐng)域中常用的固體脂質(zhì)納米粒滅菌方法，如加熱滅菌、過濾除菌、輻射滅菌或無菌操作等。本發(fā)明先通過活性成分鹽酸雷尼替丁、枸櫞酸鉍鉀與山崳酸甘油酯、棕櫚酸、泊洛沙姆188和吐溫80的特定重量的組合制備成固體脂質(zhì)納米粒，再和其它藥用輔料混合制成固體制劑。所得制劑產(chǎn)品質(zhì)量高，粒徑均勻，穩(wěn)定性高，載藥量高，溶出性好，釋藥性好，藥物在血液循環(huán)中保留時間長，療效顯著，降低了毒副作用。本發(fā)明提供的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備方法提高了產(chǎn)品質(zhì)量，工藝簡單，設(shè)備簡易，易于操作，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
在本文中，如果沒有特別地說明，含量或用量都以重量計。實(shí)施例實(shí)施例I鹽.酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒片的制備處方
蓋酸雷尼替丁IOOg
枸櫞酸鉍鉀11 Og
山齋酸甘油酯IOOg
棕櫚酸5 Og
泊洛沙姆8S5 Og
吐溫805 Og
淀粉IOOg
微晶纖維素50g
交聯(lián)羧甲基纖維素納IOg
聚維SP] K3G5g
微粉硅肢2g采用以下生產(chǎn)工藝制備鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒片(I)將IOOg山崳酸甘油酯和50g棕櫚酸加入于750ml氯仿中，60°C恒溫水浴加熱，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙?，形成有機(jī)相；(2)將IOOg鹽酸雷尼替丁、50g泊洛沙姆188和50g吐溫80溶解于1050g水中，60°C恒溫水浴加熱，攪拌使其溶解，形成水相；(3)將有機(jī)相緩慢加入攪拌中的水相中，溫度保持在60°C，繼續(xù)攪拌30分鐘；(4)減壓除掉氯仿，得到半透明初乳；(5)將得到的初乳，在1500轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌條件下，快速加入到2000g的冷水中，70MPa高壓下勻質(zhì)乳化6次，得鹽酸雷尼替丁脂質(zhì)納米?；鞈乙海?br> (6)然后分5次加入IlOg枸櫞酸鉍鉀，以500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌均勻，經(jīng)O. 22 μ m過濾，冷凍干燥，得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒；(7)將鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒和IOOg淀粉、50g微晶纖維素、IOg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，加入5%聚維酮K30的30%的乙醇溶液70ml制備軟材，18目篩制粒，干燥；(8)將干顆粒和2g微粉硅膠混合均勻，過20目篩整粒；(9)壓片，制得1000片鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒片。實(shí)施例2鹽.酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒膠囊的制備處方
盆酸雷尼替丁15 Og
枸櫞酸鉍鉀IlOg
山崳酸甘油酯15 Og
棕櫚酸75g
泊洛沙姆18830g
吐溫8030g
淀粉2 5 Og
微晶纖維素OOg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉I Sg
聚維嗣K30IOg
微粉硅股5g采用以下生產(chǎn)工藝制備鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒膠囊(I)將150g山崳酸甘油酯和75g棕櫚酸加入于1500ml氯仿中，60°C恒溫水浴加熱，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙猓纬捎袡C(jī)相；(2)將150g鹽酸雷尼替丁、30g泊洛沙姆188和30g吐溫80溶解于2500g水中，60°C恒溫水浴加熱，攪拌使其溶解，形成水相；(3)將有機(jī)相緩慢加入攪拌中的水相中，溫度保持在60°C，繼續(xù)攪拌30分鐘；(4)減壓除掉氯仿，得到半透明初乳；(5)將得到的初乳，在1500轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌條件下，快速加入到2000g的冷水中，70MPa高壓下勻質(zhì)乳化6次，得鹽酸雷尼替丁脂質(zhì)納米?；鞈乙海?6)然后分5次加入IlOg枸櫞酸鉍鉀，以500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌均勻，經(jīng)O. 22 μ m過濾，冷凍干燥，得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒；(7)將鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒和250g淀粉、150g微晶纖維素、15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻,加入10%聚維酮K30的30%的乙醇溶液70ml制備軟材，18目篩制粒，干燥；
(8)將干顆粒和5g微粉硅膠混合均勻，過20目篩整粒；(9)填充膠囊，制得1000粒鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒
月父囊。實(shí)施例3鹽.酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒顆粒的制備處方 盆酸雷尼替丁IOOg
枸櫞酸鉍鉀IlOg
山齋酸甘油酯8 Og
棕櫚酸4 Og
泊洛沙姆1888 Og
吐溫808Og
淀粉15 Og
乳糖15 Og
安賽蜜5g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g
聚維酮K302Og
微粉義絞IOg采用以下生產(chǎn)工藝制備鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒膠囊(lMf80g山崳酸甘油酯和40g棕櫚酸加入于1800ml氯仿中，60°C恒溫水浴加熱，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙猓纬捎袡C(jī)相；(2)將IOOg鹽酸雷尼替丁、80g泊洛沙姆188和80g吐溫80溶解于2200g水中，60°C恒溫水浴加熱，攪拌使其溶解，形成水相；(3)將有機(jī)相緩慢加入攪拌中的水相中，溫度保持在60°C，繼續(xù)攪拌30分鐘；(4)減壓除掉氯仿，得到半透明初乳；(5)將得到的初乳，在1500轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌條件下，快速加入到2000g的冷水中，70MPa高壓下勻質(zhì)乳化6次，得鹽酸雷尼替丁脂質(zhì)納米粒混懸液；(6)然后分5次加入IlOg枸櫞酸鉍鉀，以500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌均勻，經(jīng)O. 22 μ m過濾，冷凍干燥，得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒；(7)將鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒和150g淀粉、150g乳糖、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，加入20%聚維酮K30的30%的乙醇溶液70ml制備軟材，18目篩制粒，干燥；(8)將干顆粒和IOg微粉硅膠混合均勻，過20目篩整粒；(9)裝袋，制得1000袋鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒顆粒。
對比例1-3采用與分別與實(shí)施例1-3中相同的生產(chǎn)工藝，將如下表I中所示的對比例1-3中的成分分別制成鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒片、膠囊和顆粒劑表I對比例1-3中所用成分
權(quán)利要求
1.一種鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒，其由包括以下重量配比的成分制成 盞酸雷尼替丁I份枸櫞酸鉍鐘0. 73-1. I份山崳酸甘油醋0. 5-1份棕櫚酸0. 2-0. 5份泊浪沙姆1880,:1-0, 8份吐溫 800. 1-0. 8 份’ 其中山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量比為2:1 ;泊洛沙姆188和吐溫80的重量比為1:1。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒，其由包括以下重量配比的成分制成 鹽酸雷尼替丁I份枸櫞酸鉍鉀0. 73-1, I #山崳酸甘油酯0,8-1像棕櫚酸0. 4-0, 5份泊洛沙姆1880.2-0. S份吐溫 800. 2-0. 8 份， 其中山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量比為2:1 ;泊洛沙姆188和吐溫80的重量比為1:1。
3.—種鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，該方法包括以下步驟 (a)將山崳酸甘油酯和棕櫚酸加入有機(jī)溶劑中，60°C恒溫水浴加熱，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙?，形成有機(jī)相； (b)將鹽酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐溫80溶解于水中，60°C恒溫水浴加熱，攪拌使其溶解，形成水相； (c)將有機(jī)相緩慢加入攪拌中的水相中，溫度保持在60°C，繼續(xù)攪拌30分鐘； Cd)減壓除掉有機(jī)溶劑，得到半透明初乳； Ce)將得到的初乳，在1500轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌條件下，快速加入到適量的冷水中，70MPa高壓下勻質(zhì)乳化6次，得到鹽酸雷尼替丁脂質(zhì)納米?；鞈乙?； Cf)然后分多次優(yōu)選分5次加入枸櫞酸鉍鉀，以500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌均勻，經(jīng)0. 22 ii m過濾，冷凍干燥，得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，步驟(a)中所述的有機(jī)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選為氯仿；步驟(a)中，所述的山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量與有機(jī)溶劑體積的比例為I :5-15(g/ml);在步驟(b)中，加入鹽酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐溫80總重量5-15倍的水(W/W)。
5.一種鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑，其由鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒和其他藥用輔料制成，其中所述鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒由包括以下重量配比的成分制成 鹽酸雷尼替丁I份枸櫞酸4*鉀0.73-1. I份山醫(yī) 酸甘油SI0. 5-1份棕櫚酸0. 2-0. 5份泊洛沙姆請80,1-0.8份吐S 808.1-G. 8 份，其中山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量比為2:1 ;且泊洛沙姆188和吐溫80的重量比為1:1 ;基于I重量份的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒而言，其他藥用輔料的量為0. 3-0. 8重量份，所述要用輔料選自稀釋劑、崩解劑、甜味劑、粘合劑、潤滑劑及其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑，其為片劑、膠囊劑、顆粒劑，其中所述鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒由包括以下重量配比的成分制成 鹽酸雷尼替丁I份枸櫞酸鉍鉀0. 73-L I份山崳酸甘油釀0. 8-1份棕櫚酸0. 4-0. 5份泊洛沙姆1880,2-0.8份吐溫 800. 2-0. 8 #
7.—種鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備方法，該方法包括以下步驟 (1)鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備將鹽酸雷尼替丁、山崳酸甘油酯、棕櫚酸、泊洛沙姆188、吐溫80和枸櫞酸鉍鉀一起制備成鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒； (2)鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備將鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒和其他藥用輔料混合制備鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，步驟(I)鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒的制備包括以下子步驟 (a)將山崳酸甘油酯和棕櫚酸加入有機(jī)溶劑中，60°C恒溫水浴加熱，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙猓纬捎袡C(jī)相； (b)將鹽酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐溫80溶解于水中，60°C恒溫水浴加熱，攪拌使其溶解，形成水相；(c)將有機(jī)相緩慢加入攪拌中的水相中，溫度保持在60°C，繼續(xù)攪拌30分鐘；(d)減壓除掉有機(jī)溶劑，得到半透明初乳； Ce)將得到的初乳，在1500轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌條件下，快速加入到適量的冷水中，70MPa高壓下勻質(zhì)乳化6次，得到鹽酸雷尼替丁脂質(zhì)納米?；鞈乙海? Cf)然后分多次加入枸櫞酸鉍鉀，以500轉(zhuǎn)/分鐘攪拌均勻，經(jīng)0. 22 m過濾，冷凍干燥，得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，在子步驟(a)中，所述的山崳酸甘油酯和棕櫚酸的重量與有機(jī)溶劑體積的比例為I :5-15 (g/ml);在子步驟(b)中，加入鹽酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐溫80總重量5-15倍的水(W/W);在子步驟(f)中，分5次加入枸櫞酸鉍鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，步驟(2)鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備包括以下子步驟 (g)將鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒和稀釋劑、崩解劑混合均勻,加入粘合劑溶液制備軟材,過18目篩制粒,干燥； (h)將干顆粒和潤滑劑混合均勻，過過20目篩整粒； (i)壓片、填充膠囊或裝袋，制得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒制劑及其制備方法，以難溶于水的脂質(zhì)溶入有機(jī)溶劑構(gòu)成油相，以鹽酸雷尼替丁和親水性表面活性劑的水溶液為水相，采用攪拌乳化和高壓乳勻相結(jié)合的方法，將鹽酸雷尼替丁包載于固體脂質(zhì)納米粒中，再與枸櫞酸鉍鉀混合，制得鹽酸雷尼替丁枸櫞酸鉍鉀藥物組合物固體脂質(zhì)納米粒，最后將固體脂質(zhì)納米粒以一般的制劑方法制成固體制劑。本發(fā)明提供的固體脂質(zhì)納米粒制劑載藥量高、粒徑均勻、藥物在血液循環(huán)中保留時間長，具有更好的緩釋和控釋效果，并利于枸櫞酸鉍鉀釋放以覆蓋在胃腸道潰瘍表面發(fā)揮潰瘍隔離劑作用。制備方法的設(shè)備簡單，易于操作，提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/34GK102697765SQ20121022395
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月29日
發(fā)明者陶靈剛 申請人:海南靈康制藥有限公司