專利名稱：含有羥氫可待酮和烯丙羥嗎啡酮的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種含有輕氫可待酮(oxycodone)及納洛酮(naloxone)的!)C存穩(wěn)定的藥物制劑。
背景技術(shù)：
治療癌癥、風(fēng)濕病及關(guān)節(jié)炎等疾病造成的嚴(yán)重疼痛是治療這些疾病的核心。腫瘤患者所感受到的疼痛范圍包括骨膜及骨頭本身的疼痛，以及內(nèi)臟痛與軟組織痛。所有這類疼痛使得患者日常生活難以忍受且經(jīng)常導(dǎo)致抑郁狀態(tài)。因此，可讓病人生活質(zhì)量持續(xù)改善成功的疼痛治療，與綜合療法(此療法是針對(duì)該疾病的實(shí)際病因加以治療)的成功同等重 要。有關(guān)成功疼痛治療的重要性，世界衛(wèi)生組織(WHO)已經(jīng)開(kāi)發(fā)出治療腫瘤疼痛患者的四步驟模式。此模式在日常操作上已經(jīng)證明是有效的，且可延伸至患有慢性疼痛的患者、或患有癌癥以外的疾病所造成的疼痛類型的患者。根據(jù)疼痛的強(qiáng)度、性質(zhì)及位置，此療法過(guò)程中可區(qū)分出四步驟，且直到所使用的疼痛緩解藥物的效果不再足夠，則需要下一歩驟(EoelI. H. J. ;Bayer A. (Ed.):Die Schmerzbenandlung von Tmuorpatienten, Thieme1994 (Supportive Ma β nahmen in der Onkologie, Band 3)矛ロZech，D. ;Grond, S. ;Lynch, J.;Hertel, D. ;Lehmann, K. !Validation of World Health Organisation Guidelines forCancer Pain Relief:a 10-year prospective study, Pain (1995)，63，65-76)。根據(jù)WHO的這種四步驟模式，類鴉片(opioid)止痛劑在治療疼痛上扮演著核心角色。除了代表這種藥學(xué)活性藥劑原型的嗎啡之外，類鴉片止痛劑也包括羥氫可待酮、ニ氫嗎ロ非酮(hydromorphone)、ニ煙酸嗎卩非(nicomorphine)、ニ氫可待因(dihydrocodeine)、海洛因(diamorphine)、阿片金堿(papaveretum)、可待因、こ基嗎B非、苯基哌唳及其衍生物；美沙酮(methadone)、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、叔丁卩非(buprenorphine)、噴他佐辛(pentazocine)、痛立定(tilidine)、曲馬多(tramadol)及ニ氫可待因酮(hydrocodone)。WHO的ATC分類法(解剖學(xué)治療化學(xué)分類法)指明ー藥學(xué)活性藥物是否代表一類鴉片止痛齊U。類鴉片止痛劑的顯著疼痛緩解作用是由于模擬內(nèi)源性、嗎啡樣作用物質(zhì)(內(nèi)源性阿片樣物質(zhì))的作用所致，該內(nèi)源性嗎啡樣作用物質(zhì)的生理學(xué)功能在于控制疼痛刺激的接收與處理。類鴉片抑制疼痛刺激的擴(kuò)散。除了立即壓抑脊髄內(nèi)由類鴉片所引起的神經(jīng)元興奮性訊息傳導(dǎo)作用之外，ー種自腦桿發(fā)射至脊髄的神經(jīng)途徑活化作用也有關(guān)聯(lián)。此活化作用導(dǎo)致脊髄內(nèi)的疼痛擴(kuò)散現(xiàn)象受到抑制。再者，類鴉片限制丘腦接收疼痛，并通過(guò)對(duì)邊緣系統(tǒng)(limbic sytem)發(fā)生作用而影響情感性疼痛的評(píng)價(jià)。
類鴉片受體可于體內(nèi)不同位置發(fā)現(xiàn)。腸與腦的受體對(duì)通過(guò)類鴉片的疼痛治療尤其重要，特別是當(dāng)這些受體被占據(jù)而導(dǎo)致不同副作用時(shí)。若類鴉片止痛劑以高親合性結(jié)合至類鴉片受體、且誘使疼痛的接收受到強(qiáng)烈抑制，則該類鴉片止痛劑視為強(qiáng)效的激動(dòng)劑。以高親合力與類鴉片受體結(jié)合但不引起疼痛接收減少?gòu)亩卓诡惏⑵?dòng)劑的物質(zhì)被設(shè)計(jì)為拮抗劑。根據(jù)結(jié)合行為及所誘發(fā)的活性，類鴉片可分類為單純激動(dòng)劑、混合型激動(dòng)劑/拮抗劑、及單純拮抗劑。舉例而言，單純拮抗劑包括例如納曲酮(naltrexone)、納洛酮(naloxone)、納美芬(nalmefene)、烯丙嗎卩非(nalorphine)、環(huán)丁甲輕氫嗎B非(nalbuphine)、納洛酮愛(ài)新(naloxoneazinen)、甲基納曲酮(methylnaltrexone)、凱迪賽新(ketylcyclazocine)、若賓納芬明(norbbinaltorphimine)、納屈 ロ引哚(naltrindol)、6_ β -納龍頭(naloxol)及 6_ β -納、件頭(naltrexol) (Forth I，; Henschlerj D. ; Rummel W. ; Starke, Κ. : Allgemeine undSpezielle Pharmakologie und Toxikologiej7. Auilage，1996, Spetrum AkademischerVerlagj Heidelberg Berlin Oxford)。 由于其良好的止痛功效，羥氫可待酮、痛立定、叔丁啡及噴他佐辛等化合物早已以治療疼痛的藥物形式而使用。例如Oxigesic (其中羥氫可待因是止痛活性的化合物)及Valoron (其中痛立定是止痛活性的化合物)等藥物已經(jīng)證實(shí)對(duì)治療疼痛有效。然而，使用類鴉片止痛劑治療疼痛可能一井伴隨著不理想的副作用。故長(zhǎng)期使用類鴉片止痛劑可導(dǎo)致心理及生理依賴性。特別是受疼痛所苦的患者對(duì)于類鴉片止痛劑的生理依賴性會(huì)導(dǎo)致耐藥性的發(fā)展，這意味著伴隨著長(zhǎng)期攝入藥物，患者為了要獲得疼痛緩解，則漸漸提高疼痛緩解藥物的劑量。類鴉片止痛劑令人心情愉快的作用經(jīng)常造成疼痛緩解藥物的濫用。藥物濫用及心理依賴性是常見(jiàn)現(xiàn)象，尤其發(fā)生在青少年之間。這些危險(xiǎn)性的影響尤其是由強(qiáng)效止痛能力的物質(zhì)引起的，影響范圍由不理想的習(xí)慣到完全發(fā)展為成癮。但是這些物質(zhì)是合法地使用于醫(yī)療用途上，且藥物中不能沒(méi)有這些物質(zhì)。除了上述缺點(diǎn)之外，使用類鴉片止痛劑治療疼痛通常也會(huì)導(dǎo)致下列不理想的副作用例如頑固性便秘、呼吸壓抑(breath depression)、嘔吐及鎮(zhèn)靜。比較不常觀察到是,迫切需要喝水或無(wú)法喝水。已經(jīng)完成各種嘗試來(lái)對(duì)抗上癮過(guò)程發(fā)生于疼痛治療中的其他副作用。可利用例如傳統(tǒng)治療等方法造成這類嘗試。就藥物成癮而言，可嘗試藥物停止療法；就頑固性便秘而言，可施用通瀉劑。其他嘗試通過(guò)施用對(duì)抗該類鴉片止痛劑的拮抗劑，其目的在于將上癮和習(xí)慣養(yǎng)成傾向以及其他副作用減少至最低。這類拮抗劑可以是納曲酮或納洛酮。目前有關(guān)如何施用上述活性化合物而能避免不理想的習(xí)慣養(yǎng)成及依賴性，或甚至成癮已經(jīng)有許多建議與教導(dǎo)。美國(guó)專利US 3，773，955及3，966，940建議，當(dāng)腸胃外給藥時(shí)，為了預(yù)防依賴性增進(jìn)作用例如心情愉快等，將止痛劑與納曲酮組合制劑。至今尚無(wú)法避免頑固性便秘等副作用。為了限制經(jīng)ロ用藥形式的腸胃外濫用，美國(guó)專利US 4，457，933建議將嗎啡與納曲酮于特定劑量范圍內(nèi)組合。該專利也沒(méi)有提及如何避免頑固性便秘等副作用。同樣為了避免濫用，美國(guó)專利US 4，582，835描述ー種不是腸胃外施用或舌下施用的制劑，其含有叔丁啡與納曲酮的組合。德國(guó)專利申請(qǐng)DE O 352 361 Al涉及通過(guò)ロ服類鴉片止痛劑與拮抗劑治療疼痛治療過(guò)程中的頑固性便秘，該拮抗劑是納曲酮或納洛酮的前藥形式。避免類鴉片止痛劑的濫用并非該申請(qǐng)案的重點(diǎn)。德國(guó)專利申請(qǐng)DE 43 25 465 Al也涉及利用含有類鴉片止痛劑與拮抗劑的制劑治療疼痛治療過(guò)程中的頑固性便秘。該案掲示的技術(shù)特征為拮抗劑(可以是烯丙烴嗎啡酮)的劑量一定要比類鴉片止痛劑(優(yōu)選嗎啡)的劑量更高。這是為了確保拮抗劑可表現(xiàn)抗頑固性便秘的功效，但不降低激動(dòng)劑的止痛活性。避免類鴉片止痛劑的濫用并非該申請(qǐng)案的重點(diǎn)。為了要避免疼痛治療過(guò)程中的副作用，例如頑固性便秘及呼吸抑制，市面上已經(jīng)導(dǎo)入可經(jīng)ロ施用的制劑，其含有類鴉片止痛劑與類鴉片拮抗劑(納洛酮)。Windrop/Sterling公司的藥品Talwin 含有噴他佐辛與納洛酮。Godeke公司的藥品Valorem 含有痛立定-納洛酮的組合。 除了強(qiáng)止痛功效、減少成癮可能性及避免副作用之外，適用于疼痛治療的藥物還應(yīng)該提供更多特征。一般而言，藥物必須配制成活性化合物于標(biāo)準(zhǔn)貯存條件下盡可能穩(wěn)定的方式。藥物也必須配制成活性化合物預(yù)定的釋放模式(release profiles)不隨長(zhǎng)期忙存而改變的形式。再者，(同樣也就激動(dòng)劑/拮抗劑的組合而論)每ー個(gè)単一活性化合物的釋放模式應(yīng)該可以視需要選擇。為了達(dá)到此目的，所采用的措施不應(yīng)該阻擾、甚至阻止其它活性化合物(例如，就不同活性化合物的組合時(shí))的釋放模式。因此，釋放模式應(yīng)該沒(méi)有相互依賴性。適用于疼痛治療的藥物應(yīng)該含有活性化合物的劑量為患者只有在極少情況下才必須服用，或者應(yīng)該以患者只有在極少情況下才必須服用該藥物的方式調(diào)配。疼痛緩解劑的用藥流程愈簡(jiǎn)單，患者愈能掌握其為何應(yīng)該且應(yīng)該以多高頻率服用哪ー個(gè)片劑，則病人更能確實(shí)遵照醫(yī)生的命令。只是偶爾才有服用疼痛緩解劑的必要，將使得病人服用該疼痛解除劑的意愿高(順從性)。曾經(jīng)嘗試經(jīng)由使用所謂的緩釋制劑(即，活性化合物以長(zhǎng)時(shí)間自藥物釋放的藥物制劑)來(lái)減少止痛藥物必須用藥的頻率，藉此增加患者的順從性。這種緩釋制劑也使得“類鴉片止痛劑的緩釋可減少該活性化合物的成癮可能性” 一事得以理解。由于活性化合物的成癮可能性并非由該化合物本身決定，而是由施用該化合物的方式及所得到的藥效學(xué)而定。除了類鴉片的促精神作用之外，大腦與類鴉片接觸的頻率，比該活性化合物本身而言，更是產(chǎn)生依賴性風(fēng)險(xiǎn)的決定性指標(biāo)(Nolte，T. : STK-Zeitschriftfur angewandte Scnmerztherapie, 2001, Vol. 2)。Purdue公司的藥物Oxigesic 是類鴉片止痛劑羥氫可待酮以持續(xù)方式釋放的制齊U。由于此種配方，必須服用該藥物的頻率與上癮可能性降低，然而副作用仍存在，且無(wú)法排除發(fā)展成癮的危險(xiǎn)，因?yàn)镺xigesic 不含有類鴉片拮抗劑。根據(jù)先前提及的歐洲專利申請(qǐng)EP O 352 361 A，類鴉片止痛劑或拮抗劑都沒(méi)有配制成以持續(xù)方式釋放。故此種制劑能有效作用的時(shí)間受到限制，且該制劑必須每天施用多次，無(wú)法達(dá)到所期望的病人順從性。此專利申請(qǐng)案中也沒(méi)有掲示該制劑配方的優(yōu)點(diǎn)是以活性化合物的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定和獨(dú)立釋放為特征。該制劑的貯存穩(wěn)定性也未記載于該案的技術(shù)內(nèi)容中。德國(guó)專利申請(qǐng)DE 43 25 465 Al掲示的配方可預(yù)防疼痛治療過(guò)程中發(fā)生的頑固性便秘，其是利用持續(xù)釋放類鴉片止痛劑，超量存在的拮抗劑則一定不能以持續(xù)方式釋放。由于納洛酮的高首過(guò)效應(yīng)，因此必須使用相當(dāng)大量的該化合物。此專利申請(qǐng)案并沒(méi)有掲示制劑的優(yōu)點(diǎn)，也無(wú)該制劑的配方，該制劑是以活性合物的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定和獨(dú)立釋放為特征。這類制劑的貯存穩(wěn)定性并非該案技術(shù)內(nèi)容的重點(diǎn)。故醫(yī)生根據(jù)此案技術(shù)內(nèi)容而使用制劑時(shí),每次當(dāng)他想增加劑量，就必須進(jìn)行大量的滴定實(shí)驗(yàn)。Godeke公司提供商品名為Valoron 的疼痛緩解劑，其含有痛立定-納洛酮的組合。根據(jù)產(chǎn)品說(shuō)明，其是使用一種配方可讓兩種活性化合物以持續(xù)方式釋放。所使用的基質(zhì)包括適當(dāng)比例的水可膨脹物質(zhì)(HPMC)，故該基質(zhì)被視為ー種可膨脹(可能有部分腐蝕性)的擴(kuò)散基質(zhì)(diffusion matrix)。此種已知配方的缺點(diǎn)為,痛立定與納洛酮是給予相同的 質(zhì)量比，但絕對(duì)含量不同，故兩種化合物會(huì)呈現(xiàn)不同的釋放模式。激動(dòng)劑與拮抗劑的釋放速率互相獨(dú)立，可能是由所使用的持續(xù)釋放配方所致。因此，醫(yī)生若想要增加劑量，即使并不改變痛立定納洛酮的質(zhì)量比吋，由于他無(wú)法確定兩種組分的釋放模式將維持不變，醫(yī)生必須對(duì)于每一位個(gè)體患者進(jìn)行大量滴定實(shí)驗(yàn)。因此，醫(yī)生對(duì)于該止痛劑可采用的治療上有用的劑量范圍受到限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之ー是提供ー種具有高止痛活性的用于疼痛治療的藥物制劑，其特征在于降低了濫用可能性及副作用，該制劑也以用藥頻率降低為特征，故該制劑也提供更高的順從性以及每位患者獨(dú)立適應(yīng)劑量的能力。本發(fā)明的另一目的在于提供在疼痛治療中有效的藥物制劑的配方，其確保該藥物制劑的活性化合物經(jīng)歷一段長(zhǎng)貯存期間仍是穩(wěn)定的，且即使經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期貯存之后，該活性化合物的釋放可再現(xiàn)地保持不變且獨(dú)立。本案獨(dú)立權(quán)利要求的特征組合能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明的這些目的，本發(fā)明的其他目的可參見(jiàn)本發(fā)明的說(shuō)明內(nèi)容。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案則定義于從屬權(quán)利要求中。根據(jù)本發(fā)明，其目的通過(guò)提供ー種含有羥氫可待酮及納洛酮的貯存穩(wěn)定性藥物制劑而達(dá)成，其中該制劑調(diào)配制成得活性化合物以持續(xù)、穩(wěn)定及獨(dú)立的方式釋放。通過(guò)羥氫可待酮(止痛有效的量)及納洛酮的組合，確保本發(fā)明的制劑呈現(xiàn)有效的止痛活性，同時(shí)抑制或至少顯著降低常見(jiàn)的副作用，例如頑固性便秘、呼吸壓抑及發(fā)展為成癮。長(zhǎng)期穩(wěn)定的基質(zhì)配方能長(zhǎng)期地確保激動(dòng)劑與拮抗劑總是以預(yù)先設(shè)定的百分比釋放，且其釋放速率彼此之間互不干擾。如此，阻止了該藥物的濫用，該濫用需要羥氫可待酮可自該配方選擇性地提取出來(lái)。根據(jù)本發(fā)明的配方使得激動(dòng)劑無(wú)法從沒(méi)有對(duì)應(yīng)量的拮抗劑的制劑選擇性地提取出來(lái)，此與所選擇的激動(dòng)劑與拮抗劑的絕對(duì)及相對(duì)含量無(wú)關(guān)。再者，根據(jù)本發(fā)明的藥物的配方確保相對(duì)含量一祥的活性化合物會(huì)呈現(xiàn)ー樣的釋放模式，與絕對(duì)含量無(wú)關(guān)。當(dāng)最佳的激動(dòng)劑/拮抗劑比例為已知吋，則此種獨(dú)立的釋放行為給醫(yī)師提供止痛活性物質(zhì)大范圍的可使用的絕對(duì)劑量。因此，每一位個(gè)別的患者有可能舒服自在地調(diào)整劑量，逐步增加劑量，或者若有必要，逐步降低劑量。由醫(yī)藥觀點(diǎn)而言，個(gè)別患者具有可調(diào)整劑量的能力是極為有用的。本發(fā)明的技術(shù)特征，包括持續(xù)、穩(wěn)定且獨(dú)立地釋放活性化合物，更可保證根據(jù)本發(fā)明所生產(chǎn)的藥物制劑是以用藥頻率低為其特征，因此可達(dá)到高度的患者順從性。此外，本發(fā)明的制劑允許醫(yī)生針對(duì)個(gè)別患者調(diào)整劑量。本發(fā)明的制劑保證可使用大范圍的活性化合物所適用的絕對(duì)劑量，并保證活性化合物即使在長(zhǎng)期貯存之后仍可恢復(fù)功效、且有相同的釋放模式。根據(jù)本發(fā)明，活性化合物的持續(xù)釋放是指藥學(xué)活性物質(zhì)自藥物釋放所經(jīng)歷的時(shí)間比該物質(zhì)由用于快速釋放的已知配方所釋放的時(shí)間更長(zhǎng)。優(yōu)選釋放經(jīng)歷2至24小吋，2至20小時(shí)，更優(yōu)選歷經(jīng)2至16小時(shí)或2至12小吋，此是根據(jù)合乎法律與管制要求的說(shuō)明。根據(jù)本發(fā)明，能夠確?；钚曰衔镒灾苿┤缟纤霭愠掷m(xù)釋放的藥物配方稱之為阻滯((retard)配方、持續(xù)釋放配方或緩釋(prolonged release)配方。本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容中，“持續(xù)釋放”并不表示活性化合物自配方或藥物釋放是以PH-依賴性方式。根據(jù)本發(fā)明，活性化合物的釋放是以不依賴PH的方式。根據(jù)本發(fā)明，“持續(xù)釋放”ー詞是表示活性化 合物歷經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間自藥物釋放。此并不意味著在某一特定位置控制釋放，故并不表示該活性化合物只在胃內(nèi)釋放，或僅在腸道釋放。(當(dāng)然此種在特定位置的釋放可分別通過(guò)藥物的腸溶衣實(shí)現(xiàn)，但目前此種方式似乎并無(wú)好處。)根據(jù)本發(fā)明，“獨(dú)立釋放”是指假定至少存在兩種活性化合物，改變ー種化合物的絕對(duì)含量并不影響另ー化合物的釋放模式，故另ー化合物的釋放模式?jīng)]有改變。根據(jù)本發(fā)明的配方，此種獨(dú)立釋放行為不依賴于測(cè)量釋放的pH值、標(biāo)的或制備方法。pH獨(dú)立性尤其應(yīng)用于酸性范圍，即PH值小于7。釋放模式(或釋放行為)定義為活性化合物自配方釋放的隨時(shí)間、所釋放的每ー種活性化合物的量(以占活性化合物總量的百分比表示)的變化。釋放模式的測(cè)定是利用已知測(cè)試方法。詳言之，例如以こ羥氫可待酮的釋放模式為例，若具有相同配方的對(duì)應(yīng)制劑中含有12mg羥氫可待酮、但含有6mg納洛酮，則可發(fā)現(xiàn)具有12mg羥氫可待酮與4mg納洛酮的羥氫可待酮/納洛酮-組合并不改變こ羥氫可待酮的釋放模式。獨(dú)立釋放的特征優(yōu)選涉及ー種將具有實(shí)質(zhì)上相等組成的制劑的釋放模式作一比較的狀況。具有實(shí)質(zhì)上相等組成的制劑具有不同含量的活性化合物，但實(shí)質(zhì)上影響釋放行為的組合組份基本上是相同的。若比較上述制劑(第一制劑含有12mg羥氫可待酮與4mg納洛酮，第二制劑含有12mg羥氫可待酮與6mg納洛酮)，假設(shè)兩種制劑的總重量相同，若納洛酮含量的差異被取代為配方中ー種通常不會(huì)影響釋放行為的組成份時(shí)，則將得到相同的羥氫可待酮與納洛酮的釋放模式。如下文實(shí)施例部分所示，納洛酮的含量差異可被取代為ー典型的藥學(xué)惰性填充齊IJ，例如乳糖，此取代不改變釋放模式。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，若兩種制劑的差異在于活性化合物的含量，將該化合物的含量取代為該配方的釋放行為所必須的物質(zhì)時(shí)，例如こ基纖維素或脂肪醇，可產(chǎn)生釋放行為的差異。因此，獨(dú)立釋放特征優(yōu)選應(yīng)用在下列配方，其具有不同含量的活性化合物，而實(shí)質(zhì)上影響釋放行為的組成份是相同的、或至少高度相似(設(shè)定比較具有相同總重的配方)。根據(jù)本發(fā)明，“穩(wěn)定釋放行為”或“穩(wěn)定釋放模式”定義為若絕對(duì)含量改變，每單位時(shí)間所釋放的每ー種活性化合物的絕對(duì)含量百分比不明顯改變且充分地保持恒定(故不實(shí)質(zhì)上改變)。充分恒定的百分比是指每單位時(shí)間所釋放的百分比與平均值的差異不超過(guò)20%，優(yōu)選不超過(guò)15%，更優(yōu)選不超過(guò)10%。平均值是由釋放模式的六次測(cè)量值計(jì)算出來(lái)的。當(dāng)然，每單位時(shí)間的釋放量必須符合法律與管制要求。詳言之，若設(shè)定ー種羥氫可待酮/納洛酮的組合含有12mg羥氫可待酮與4mg納洛酮，于最初的4小時(shí)釋放25%的羥氫可待酮及20%的納洛酮。若該羥氫可待酮/納洛酮的組合含有24mg羥氫可待酮及8mg納洛酮，于最初的4小時(shí)也釋放25%羥氫可待酮及20%納洛酮。兩種情況中，差異都將不超過(guò)平均值的20% (此例子的平均值為25%的羥氫可待酮及20%的納洛酮)。如同簡(jiǎn)要描述獨(dú)立釋放行為，穩(wěn)定釋放特征也優(yōu)選指ー種將具有實(shí)質(zhì)上相等組成的制劑的釋放模式作一比較的狀況。這類制劑的活性化合物含量不同，但就影響釋放的制劑組分而言，這類制劑的組成相同或至少高度相似。典型地，活性化合物的含量差異將以實(shí)質(zhì)上不影響該制劑的釋放行為的藥學(xué)惰性賦形劑取代。這類藥學(xué)賦形劑可以是乳糖，其為藥物制劑中的典型填充劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將充分理解此穩(wěn)定釋放特征不能應(yīng)用在下列制齊U，其中活性化合物含量的差異被實(shí)質(zhì)上影響該制劑釋放行為的已知物質(zhì)取代，例如こ基 纖維素或脂肪醇。實(shí)施例部分中已經(jīng)說(shuō)明，若ー制劑含有20mg羥氫可待酮與Img納洛酮、或含有20mg羥氫可待酮與IOmg納洛酮，其差異在于納洛酮被乳糖取代，如此具有相同重量的兩種制劑提供相同的釋放模式，故這兩種制劑呈現(xiàn)持續(xù)、穩(wěn)定且獨(dú)立的釋放行為。根據(jù)本發(fā)明，“貯存穩(wěn)定的”或“貯存穩(wěn)定性”表示在標(biāo)準(zhǔn)條件下(于室溫及一般濕度下至少2年)，藥物配方中的活性化合物含量與最初含量的差異不超過(guò)一般藥典的說(shuō)明或指導(dǎo)方針?biāo)镜臄?shù)值。根據(jù)本發(fā)明，貯存穩(wěn)定性也指根據(jù)本發(fā)明制備的制劑可在標(biāo)準(zhǔn)條件下(60%相對(duì)濕度，25°C )貯存，如同獲得上市許可所需的條件。根據(jù)本發(fā)明，“貯存穩(wěn)定的”或“時(shí)間穩(wěn)定的”也表示在標(biāo)準(zhǔn)條件下貯存之后，活性化合物呈現(xiàn)的釋放模式同該化合物不貯存而立即使用一祥。根據(jù)本發(fā)明，釋放模式有關(guān)的可接受的變化特征在于，每單位時(shí)間的釋放量變化相對(duì)于平均值不超過(guò)20%，優(yōu)選不超過(guò)15%，且特別優(yōu)選不超過(guò)10%。平均值是由釋放模式的六次測(cè)量值計(jì)算出來(lái)的。優(yōu)選地，根據(jù)美國(guó)藥典(USP)的藥藍(lán)(Basket Method)方法,于pH = I. 2或pH =6. 5利用HPLC測(cè)定活性化合物自持續(xù)釋放配方中的釋放。貯存穩(wěn)定性的測(cè)定優(yōu)選按照USP的藥籃方法，于pH = I. 2、利用HPLC進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明，“非可膨脹的(non-swellable) ”或“基本上非可膨脹的”擴(kuò)散基質(zhì)是一種基質(zhì)配方，活性化合物的釋放不受該基質(zhì)的膨脹(尤其是在病人體內(nèi)的相關(guān)靶位置的生理液體內(nèi))的影響(或至少相當(dāng)程度不受影響)。根據(jù)本發(fā)明，“基本上非可膨脹的”擴(kuò)散基質(zhì)也指一種基質(zhì)，其體積于水溶液中(尤其是在病人體內(nèi)相關(guān)靶位置的生理液體內(nèi))將增加約300%，優(yōu)選約200%，更優(yōu)選約100%、約75%或約50%，甚至更優(yōu)選約30%或約20%，且最優(yōu)選約15%、約10%、約5%或約1%。本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容中，“激動(dòng)劑”或“止痛劑”總是指羥氫可待酮。本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容中，“拮抗劑”總是指納洛酮。根據(jù)本發(fā)明制備的制劑可經(jīng)ロ、經(jīng)鼻、經(jīng)直腸和/或通過(guò)吸入而施用于疼痛治療。根據(jù)本發(fā)明，腸胃外用藥并未設(shè)想。特別優(yōu)選經(jīng)ロ施用的配方。盡管并未詳細(xì)說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑”或“拮抗劑”總是包括可藥用且同等作用的衍生物、鹽類等。例如，若提及羥氫可待酮或納洛酮，除了游離堿之外，還包括其鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、氫溴酸鹽、氫磺酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽等。根據(jù)本發(fā)明，激動(dòng)劑及拮抗劑以下述方式配制使兩者以持續(xù)、獨(dú)立且穩(wěn)定的方式由所制得的藥物制劑中釋放。此并不意味著拮抗劑比激動(dòng)劑過(guò)量。相反，在含有激動(dòng)劑/拮抗劑的組合的配方中(其顯示根據(jù)本發(fā)明的釋放模式)，優(yōu)選激動(dòng)劑比拮抗劑過(guò)量。激動(dòng)劑的過(guò)量根據(jù)組合制劑中拮抗劑的單位劑量的含量而定。類鴉片激動(dòng)劑的過(guò)量程度通常以激動(dòng)劑相對(duì)于拮抗劑的重量比表示。羥氫可待酮及納洛酮的情況下，激動(dòng)劑相對(duì)于拮抗劑的優(yōu)選重量比在最大為25:1的重量比范圍內(nèi)，特別是重量比范圍為15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1及1:1。 所使用的激動(dòng)劑與拮抗劑的絕對(duì)含量依賴于活性化合物的選擇。根據(jù)本發(fā)明，必須注意到激動(dòng)劑與拮抗劑是以獨(dú)立且穩(wěn)定的方式，由已經(jīng)制備成穩(wěn)定釋放的藥物制劑釋放。若使用羥氫可待酮與納洛酮來(lái)調(diào)配組合制劑，每單位劑量?jī)?yōu)選包含10至150mg、更優(yōu)選包含10至80mg羥氫可待酮(應(yīng)用的典型劑量)，并優(yōu)選包含I至50mg納洛酮。本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，該制劑可含有5至50mg羥氫可待酮、10至40mg羥氫可待酮、10至30mg羥氫可待酮、或約20mg羥氫可待酮。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案也可包括姆單位劑量具有I至40mg納洛酮、I至30mg納洛酮、I至20mg納洛酮、或I至IOmg納洛酮的制劑。根據(jù)本發(fā)明，選擇羥氫可待酮與納洛酮的比例，必須保證得到根據(jù)本發(fā)明的兩種活性物質(zhì)的釋放模式，且激動(dòng)劑可發(fā)揮其止痛功效；并采取可減少或消除激動(dòng)劑的習(xí)慣成性或成癮增進(jìn)作用及副作用的方式來(lái)選擇拮抗劑的劑量，但不(實(shí)質(zhì)上)影響激動(dòng)劑的止痛作用。根據(jù)本發(fā)明，形成習(xí)慣及成癮，以及頑固性便秘與呼吸壓抑，皆視為具有止痛作用的類鴉片激動(dòng)劑的副作用。根據(jù)本發(fā)明，可使用普遍常用的配方，只要這些配方能確?；钚曰衔镆猿掷m(xù)、獨(dú)立且穩(wěn)定的方式自該制劑釋放。根據(jù)本發(fā)明，必須選擇可讓活性化合物貯存穩(wěn)定的配方。優(yōu)選使用基于基質(zhì)(Matrix-based)的阻滯(retardation)配方，作為提供根據(jù)本發(fā)明的激動(dòng)劑與拮抗劑釋放的配方。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選基于基本上非可膨脹性擴(kuò)散基質(zhì)的配方。此時(shí)，不優(yōu)選具有腐蝕性基質(zhì)或可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)的配方。根據(jù)本發(fā)明，必須選擇可提供活性化合物持續(xù)釋放的基質(zhì)，使該活性化合物以持續(xù)、獨(dú)立且穩(wěn)定的方式釋放。優(yōu)選此種基質(zhì)含有基于こ基纖維素的聚合物，而こ基纖維素是特別優(yōu)選的聚合物。特別優(yōu)選含有市售的商品名為Surelease 的聚合物的基質(zhì)。尤其優(yōu)選使用 Surelease'1 E-7-7050。具有本發(fā)明釋放行為的配方特別包括下述基質(zhì)，該基質(zhì)含有こ基纖維素與至少ー種脂肪醇作為實(shí)質(zhì)上影響該基質(zhì)釋放特性的組分。こ基纖維素及至少ー種脂肪醇的含量可明顯不同，如此可得到具有不同釋放模式的制劑。盡管創(chuàng)新的(inventive)制劑通常含有上述兩種組分，有些情況下，優(yōu)選制劑只含有こ基纖維素或脂肪醇作為決定釋放的組分。
根據(jù)本發(fā)明，目前優(yōu)選避免下列基質(zhì)基于聚甲基丙烯酸酯的基質(zhì)(例如，Eudragit RS30D及Eudragifi RL30D)、或含有適量水可膨脹材料的基質(zhì),尤其是輕燒基纖維素衍生物，例如HPMC。根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)可用來(lái)生產(chǎn)以持續(xù)、獨(dú)立且穩(wěn)定的方式釋放活性化合物、且每単位時(shí)間釋放等量活性化合物的制劑。具體是指，就含有12mg羥氫可待酮及4mg納洛酮的羥氫可待酮/納洛酮組合而言，在最初4小時(shí)內(nèi)釋放25%的可待酮及25%的羥丙羥嗎啡酮；相應(yīng)地，就含有24mg羥氫可待酮及8mg納洛酮的羥氫可待酮/納洛酮組合而言，在最初4小時(shí)內(nèi)釋放25%的羥氫可待酮及25%的納洛酮；此兩種情況下的變化都不超過(guò)平均值(此時(shí)為25%的羥氫可待酮或納洛酮)的20%。從醫(yī)藥方面考慮，兩種活性化合物有這種相同的釋放行為是理想的。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是關(guān)于15分鐘之后釋放1%至40%、優(yōu)選5%至35%、更優(yōu)選10%至30%、進(jìn)ー步優(yōu)選15%至25%的羥氫可待酮和/或納洛酮的制劑的制備。本 發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，15 %至20 %、20 %至25 %、約15 %、約20 %或約25 %的羥氫可待酮和/或納洛酮于15分鐘之后釋放。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案是關(guān)于I小時(shí)之后，釋放25 %至65 %、優(yōu)選30 %至60 %、更優(yōu)選35 %至55 %、特別優(yōu)選40 %至50 %的羥氫可待酮和/或納洛酮的制劑。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案也涉及40 %至45 %、45 %至50 %、約40 %、約45 %或約50 %的羥氫可待酮和/或納洛酮于I小時(shí)之后釋放的制劑。本發(fā)明又一優(yōu)選實(shí)施方案是關(guān)于2小時(shí)之后，釋放40%至80 %、優(yōu)選45%至75%、更優(yōu)選45%至70%、進(jìn)ー步優(yōu)選45%至50%、50%至55%、55%至60%、60%至65%或65%至70%的羥氫可待酮和/或納洛酮的制劑。優(yōu)選實(shí)施方案也包括約45%、約50%、約55%、約60%、約65%或約70%的羥氫可待酮和/或納洛酮于2小時(shí)之后釋放的制劑。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是關(guān)于4小時(shí)之后，釋放70%至100%、優(yōu)選75%至95 %、更優(yōu)選80 %至95 %、進(jìn)ー步優(yōu)選80 %至90 %的羥氫可待酮和/或納洛酮的制劑。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案也涉及80 %至85 %、85 %至90 %、約80 %、約85 %、或約90 %的羥氫可待酮和/或納洛酮于4小時(shí)之后釋放的制劑。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案也涉及7小時(shí)之后，釋放70%至100%、優(yōu)選75%至100 %、更優(yōu)選80 %至95 %、進(jìn)ー步優(yōu)選80 %至85 %、85 %至90 %、或90 %至95 %的羥氫可待酮和/或納洛酮的制劑。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案也涉及約80%、約85%、約90%或約95%的羥氫可待酮和/或納洛酮于7小時(shí)之后釋放的制劑。本發(fā)明又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是關(guān)于12小時(shí)之后，釋放85%至100%、優(yōu)選90%至100%、更優(yōu)選95%至100%、進(jìn)ー步優(yōu)選約95%或100%的羥氫可待酮和/或納洛酮的制齊 。根據(jù)本發(fā)明，提供按照本發(fā)明而釋放活性化合物的配方，除了形成基質(zhì)的聚合物之外，還可含有填充劑及添加物，例如?；o助劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、流動(dòng)劑及增塑劑。乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉類及其水解產(chǎn)物、微晶纖維素、纖維素(cellatose)、山梨糖醇或甘露糖醇等糖醇類，多溶性鈣鹽例如磷酸氫鈣、磷酸ニ鈣或磷酸三鈣，可用來(lái)作為填充劑。聚維酮(povidone)可用來(lái)作為?；o助劑。
優(yōu)選使用高度分散性硅石(AerosiI )、滑石粉、玉米淀粉、氧化鎂及硬脂酸鎂或硬脂酸鈣作為流動(dòng)劑或潤(rùn)滑剤。可優(yōu)選使用硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣作為潤(rùn)滑剤，也可優(yōu)選使用脂肪酸類(例如硬脂酸)、或脂肪類(例如氫化蓖麻油)。也可使用聚こニ醇及脂肪醇[例如鯨蠟醇、和/或硬脂醇、和/或十六醇十八醇混合物(cetostearylalcohol)],作為影響阻滯作用(retardation)的添加物。若使用填充劑及添加物，例如著色劑及上述潤(rùn)滑劑、流動(dòng)劑及增塑劑，則必須注意至IJ，根據(jù)本發(fā)明，只可使用保證得到根據(jù)本發(fā)明的活性化合物的釋放模式的上述組合與基質(zhì)形成物質(zhì)和/或基質(zhì)形成物質(zhì)。配方的所有附加成分以可讓釋放基質(zhì)獲得ー種基本上非水膨脹、或非緩沖液膨脹(non-buffer-swelIable)且非腐蝕性擴(kuò)散的基質(zhì)的特性的方式進(jìn)行選擇。
根據(jù)本發(fā)明，配方特別優(yōu)選含有こ基纖維素或Surelease E-7-7050作為基質(zhì)構(gòu)筑物質(zhì)，硬脂醇作為脂肪醇，硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑剤，乳糖作為填充劑，及聚維酮作為?；o助劑。根據(jù)本發(fā)明，配方可以制成任何常見(jiàn)的用藥形式，原則上，此用藥形式適合阻滯配方并保證活性化合物以本發(fā)明的方式釋放。尤其適合者是片劑、多層片劑及膠囊?？墒褂闷渌盟幮问?，例如顆粒劑或粉劑，但只有提供足夠阻滯作用及根據(jù)本發(fā)明的釋放行為的用藥形式是可接受的。藥物制劑也可包括薄膜包衣。然而，必須保證該薄膜涂料不會(huì)負(fù)面影響活性化合物自基質(zhì)釋放的性質(zhì)，及活性化合物于基質(zhì)中的貯存穩(wěn)定性。此種薄膜包衣可以染色，或者 若有需要，可含有活性化合物的初次劑量。該初次劑量的活性化合物將立刻釋放，如此可非常快速地達(dá)到治療有效的血漿濃度。可利用累加式(build-up)或削減式(build-down)造粒法制造根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑或其前驅(qū)物。優(yōu)選實(shí)施方案是采用噴霧造粒和隨后干燥顆粒的制法。另ー優(yōu)選實(shí)施方案是于滾筒中或粒化圓盤(pán)上，通過(guò)用累加式造粒法制造顆粒。然后利用適合的添加物與方法將該顆粒壓成例如片劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知應(yīng)用在制藥技術(shù)上的造粒技術(shù)。實(shí)施例(參見(jiàn)下文)掲示本發(fā)明的具體實(shí)施方案。然而，為了要達(dá)到特定目的而修改該制法的參數(shù)，此乃屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員可充分理解的范疇之內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，利用擠壓(extrusion)技術(shù)制造藥物制劑或其前驅(qū)物的方法特別有利。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，利用熔解擠壓法制造藥物制劑或其前驅(qū)物，其是使用配備同向或反向轉(zhuǎn)動(dòng)的擠壓器(包含兩個(gè)螺桿(screw))。另ー優(yōu)選實(shí)施方案是通過(guò)擠壓制造的方法，其利用含有ー個(gè)或ー個(gè)以上螺桿的擠壓器。這些擠壓器也可包括捏合元件。擠壓法也是制藥技術(shù)上ー種已經(jīng)充分建立的生產(chǎn)方法，為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知。本領(lǐng)域技術(shù)人員可充分理解，為了生產(chǎn)具有所需特性的產(chǎn)物，于擠壓制法過(guò)程中可改變各種參數(shù)，例如進(jìn)料速度、旋轉(zhuǎn)速度、不同擠壓器區(qū)域的加熱溫度(若可以做到的話)、水含量等。實(shí)施例部分提供根據(jù)本發(fā)明的制劑的多種實(shí)施例，其是利用擠壓法制得的。上述參數(shù)將由所使用的擠壓器的特殊種類而決定。擠壓過(guò)程中，加熱區(qū)(本發(fā)明配方的組分于其中熔解)的溫度可以為40至120°C、優(yōu)選50至100で、更優(yōu)選50至90°C、進(jìn)ー步優(yōu)選50至70°C、最優(yōu)選50至65°C，特別是使用反向轉(zhuǎn)動(dòng)雙螺旋擠壓器(例如Leistritz Micro 18GGL)的情況。本領(lǐng)域技術(shù)人員將可充分理解，并非姆一個(gè)加熱區(qū)都必須加熱。特別是進(jìn)料器(將組分混合之處)的后面，可能有必要冷卻為約25°C。旋轉(zhuǎn)速度可以是姆分鐘100至500次旋轉(zhuǎn)(rpm)、優(yōu)選100至250rpm、更優(yōu)選100至200rpm、且最優(yōu)選約150rpm,特別是使用反向轉(zhuǎn)動(dòng)雙螺旋擠壓器(例如Leistritz Micro 18GGL)的情況。噴嘴的幾何構(gòu)形及直徑可視所需加以選擇。常用擠壓器的噴嘴直徑通常是I至10_、優(yōu)選2至8_、最優(yōu)選3至5_?？捎脕?lái)生產(chǎn)本發(fā)明制劑的擠壓器,其螺桿(screw)長(zhǎng)度相對(duì)于直徑的比率通常約為40:1。一般而言，加熱區(qū)的溫度必須加以選擇，以不會(huì)產(chǎn)生破壞該藥學(xué)活性化合物的溫度。選擇進(jìn)料速度與旋轉(zhuǎn)速度以使藥學(xué)活性化合物以持續(xù)、獨(dú)立且穩(wěn)定的方式自利用擠壓法所制得的制劑釋放，且該藥學(xué)活性化合物于基質(zhì)中可穩(wěn)定貯存。例如，若增加進(jìn)料速度，則旋轉(zhuǎn)速度必須相對(duì)地增加以確保得到相同的阻滯作用。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道上述全部參數(shù)皆取決于特殊生產(chǎn)條件(擠壓器種類、螺旋幾何構(gòu)形、組分的數(shù)量等等)，可能有必要加以修改，以使通過(guò)擠壓法制得的制劑提供持續(xù)、獨(dú)立且穩(wěn)定的釋放，及上述貯存穩(wěn)定性。本領(lǐng)域技術(shù)人員可由實(shí)施例(參見(jiàn)下文)推知，通過(guò)改變擠壓過(guò)程中的參數(shù)，以及改變實(shí)質(zhì)上負(fù)責(zé)該制劑的釋放行為的化合物的組成關(guān)系，可得到具有不同釋放模式的制齊U。故本發(fā)明允許首先制備具有所需的羥氫可待酮及納洛酮的釋放模式的制劑，例如，通過(guò)改變脂肪醇或基質(zhì)形成聚合物こ基纖維素的含量，以及制備參數(shù)，例如溫度、旋轉(zhuǎn)速度(擠壓過(guò)程中)、或制造片劑過(guò)程中的壓力。一旦獲得具有所欲釋放模式的制劑，則根據(jù)本發(fā)明的創(chuàng)新制劑可允許本領(lǐng)域技術(shù)人員改變?cè)撝苿┲杏谏衔牧惺镜幕钚曰衔锏暮俊：胁煌康幕钚曰衔?、但具有?shí)質(zhì)上相同組成的制劑，將可提供持續(xù)、穩(wěn)定且獨(dú)立釋放的特性。因此，實(shí)施例部分公開(kāi)多種實(shí)施例，證實(shí)可通過(guò)改變用量(例如こ基纖維素)而得到具有不同釋放模式的制劑。其他實(shí)施例證實(shí)一旦建立了某ー制劑具有所欲的釋放模式，若活性化合物的含量差異被藥學(xué)活性賦形劑(例如乳糖)取代，則改變納洛酮的含量并不影響該制劑的釋放行為。


圖I :擠壓器的螺旋幾何構(gòu)造；圖2 :不同含量的羥氫可待酮的釋放速率；圖3A-B :羥氫可待酮、納洛酮在不同pH下的釋放；圖4A-B :含有痛立定和納洛酮的Valoron 片劑的成分的釋放；圖5A 0x/Nal-10-片劑的掃描式電子顯微鏡照片，放大25倍；圖5B 0x/Nal-10-片劑的掃描式電子顯微鏡照片，放大200倍；圖6A 0xy/Nal-Extr-片劑的掃描式電子顯微鏡照片，放大40倍；圖6B 0xy/Nal-Extr-片劑的掃描式電子顯微鏡照片，放大100倍；圖7A VaIoronwN-片劑的掃描式電子顯微鏡照片,放大25倍；圖7B Valoron N-片劑的掃描式電子顯微鏡照片，放大100倍。
具體實(shí)施例方式展現(xiàn)本發(fā)明極為有利的實(shí)施方案的實(shí)施例列示于下文。也提供其他實(shí)施例驗(yàn)證本發(fā)明的制劑與常見(jiàn)配方比較下的優(yōu)點(diǎn)。這些實(shí)施例不應(yīng)該被解釋成限制本發(fā)明的可能實(shí)施方案。實(shí)施例I :利用噴霧造粒法(spray granulation)生產(chǎn)非可膨脹性擴(kuò)散基質(zhì)中含有不同量的羥氫可待酮/納洛酮的片劑下表列出的組分含量用來(lái)制備根據(jù)本發(fā)明的羥氫可待酮/納洛酮片劑。
權(quán)利要求
1.ー種含有羥氫可待酮和納洛酮的貯存穩(wěn)定的藥物制劑，其特征在于所述活性化合物是以持續(xù)、穩(wěn)定并且獨(dú)立的方式從該制劑中釋放。
2.權(quán)利要求I所述的制劑，其特征在于羥氫可待酮和/或納洛酮以可藥用和同等活性衍生物的形式存在，該衍生物例如游離堿、鹽類等。
3.權(quán)利要求2所述的制劑，其特征在于羥氫可待酮和/或納洛酮以它們的鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、富馬酸鹽或琥珀酸鹽的形式存在。
4.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于羥氫可待酮的量超過(guò)納洛酮的單位劑量。
5.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于納洛酮的劑量為I至50mg。
6.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于羥氫可待酮的劑量為10至150mg,優(yōu)選 10 至 80mg。
7.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于羥氫可待酮與納洛酮的重量比范圍最大為25:1，優(yōu)選最大為20:1、15:1，特別優(yōu)選5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。
8.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于該制劑含有基本上非可膨脹性且非腐蝕性的擴(kuò)散基質(zhì)。
9.權(quán)利要求所述8的制劑，其特征在于該擴(kuò)散基質(zhì)至少含有こ基纖維素和至少ー種脂肪醇作為實(shí)質(zhì)上影響活性化合物釋放行為的組分。
10.權(quán)利要求8或9所述的制劑，其特征在于該制劑不含有相應(yīng)的堿和/或水可膨脹的物質(zhì)，尤其是丙烯酸衍生物和/或羥烷基纖維素衍生物。
11.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于該制劑含有常規(guī)填充物和添加物，尤其是潤(rùn)滑劑、流動(dòng)劑和增塑劑等。
12.權(quán)利要求11所述的制劑，其特征在于該制劑含有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和/或月桂酸鈣和/或脂肪酸作為潤(rùn)滑剤，優(yōu)選硬脂酸。
13.權(quán)利要求11所述的制劑，其特征在于該制劑含有高度分散的硅石，優(yōu)選高度分散性硅石，滑石粉、玉米淀粉、氧化鎂及硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣作為流動(dòng)劑。
14.ー種貯存穩(wěn)定的藥物制劑，該制劑在基本上非可膨脹性擴(kuò)散基質(zhì)中含有羥氫可待酮及納洛酮，其特征在于，該基質(zhì)的實(shí)質(zhì)性釋放特征受到こ基纖維素及至少ー種脂肪醇影響，且該制劑所含羥氫可待酮與納洛酮的重量比范圍最大為25:1，優(yōu)選最大為20:1、15:1，特別優(yōu)選 5:1、4:1、3:1、2:1 或 1:1。
15.權(quán)利要求14所述的制劑，其特征在于羥氫可待酮及納洛酮是以可藥用且同等活性的衍生物的形式存在，該衍生物為例如游離堿、鹽類等。
16.權(quán)利要求15所述的制劑，其特征在于羥氫可待酮及納洛酮以鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、富馬酸鹽或琥珀酸鹽的形式存在。
17.權(quán)利要求14至16中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于羥氫可待酮的量超過(guò)納洛酮的單位劑量。
18.權(quán)利要求14至17中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于納洛酮的量為I至50mg。
19.權(quán)利要求14至18中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于羥氫可待酮的量為10至150mg,優(yōu)選 10 至 80mg。
20.權(quán)利要求14至19中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于該制劑含有基本上非可膨脹性且非腐蝕性的擴(kuò)散基質(zhì)。
21.權(quán)利要求20所述的制劑，其特征在于該擴(kuò)散基質(zhì)至少含有こ基纖維素及至少ー種脂肪醇作為實(shí)質(zhì)上影響活性化合物釋放行為的組分。
22.權(quán)利要求20或21所述的制劑，其特征在于該制劑不含有相應(yīng)的堿和/或水可膨脹的物質(zhì)，尤其是丙烯酸衍生物和/或羥烷基纖維素衍生物。
23.權(quán)利要求14至22中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于該脂肪醇包括月桂醇、肉豆蘧醇、硬脂醇、十六醇十八醇混合物、蠟醇和/或鯨蠟醇，特別優(yōu)選硬脂醇。
24.權(quán)利要求14至23中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于該制劑含有普通填充物及添加物，尤其是潤(rùn)滑劑、流動(dòng)劑、增塑劑等。
25.權(quán)利要求所述24的制劑，其特征在于該制劑含有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和/或月桂酸鈣和/或脂肪酸作為潤(rùn)滑剤，優(yōu)選硬脂酸。
26.權(quán)利要求所述24的制劑，其特征在于該制劑含有高度分散的硅石，優(yōu)選高度分散性硅石，滑石粉、玉米淀粉、氧化鎂及硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣作為流動(dòng)劑。
27.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于用市售的含有こ基纖維素的聚合物混合物，優(yōu)選Surelease E-7-7050代替こ基纖維素。
28.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于將該制劑制備成ロ服制劑、鼻用制劑、直腸用制劑或吸入制劑。
29.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于該制劑是片劑、丸剤、膠囊、顆粒劑和/或粉劑。
30.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于該制劑或其前體通過(guò)累加式或削減式造粒法制備。
31.權(quán)利要求I或29中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于該制劑或其前體通過(guò)擠壓法制備。
32.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在干，根據(jù)藥物許可指導(dǎo)方針，該制劑可于標(biāo)準(zhǔn)條件下(60%相對(duì)濕度，25°C )貯存至少兩年。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種含有用于治療疼痛的羥氫可待酮及納洛酮的貯存穩(wěn)定性藥物制劑，其特征在于活性化合物是以持續(xù)、穩(wěn)定及獨(dú)立的方式自該制劑釋放。
文檔編號(hào)A61K9/72GK102813654SQ201210216908
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2003年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月5日
發(fā)明者比安卡.布羅格曼, 西爾克.米勞, 克里斯托弗.斯皮茨利 申請(qǐng)人:歐洲凱爾蒂克公司