專利名稱：一種氟羅沙星甘露醇注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品的制備方法，尤其是涉及氟羅沙星甘露醇注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
氟羅沙星(Fleroxacin)是第三代喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、分布廣、半衰期長等特點。對革蘭陰性菌，包括大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌屬、傷寒沙門菌、副傷寒沙門菌、志賀菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、枸櫞酸菌屬、粘質(zhì)沙雷菌、銅綠假單胞菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌、摩拉卡他菌、嗜肺軍團菌、淋病奈瑟菌等均有較強的抗菌作用。對葡萄球菌屬、溶血鏈球菌等革蘭陽性球菌亦具有中等抗菌作用。其化學名稱為6，8- 二氟-I- (2-氟乙基)-I，4- 二氫-7- (4-甲基-I-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子式為C17H18F3N3O^
由于它不僅具有喹諾酮共同的廣譜活性，還具有生物利用度高，半衰期長(llh_12h)的特點，不受或很少受食物和抗酸劑的影響，臨床應(yīng)用廣泛，頗受臨床歡迎。目前臨床上常用的氟羅沙星制劑是氟羅沙星注射液。由于氟羅沙星在水中的溶解度極低，而采用加熱助溶又易導致產(chǎn)品的穩(wěn)定性降低，因此，許多研究人員都在積極開發(fā)新的氟羅沙星注射液及其制備方法。如CN200610016686. 9公開了一種氟羅沙星注射液及其制備方法，該注射液由氟羅沙星、門冬氨酸、注射用水組成，其制備方法是以門冬氨酸為助溶劑，將三分之二的注射用水放入容器，將氟羅沙星和門冬氨酸加入注射用水中，加熱至80°C，攪拌至完全溶解；力口A0. 02%的活性炭至上述溶液中，加熱80°C，保溫15分鐘，不斷攪拌、放冷、脫碳；加注射用水至全量，過濾，中檢合格后灌封；滅菌105°C，30分鐘，燈檢，包裝即得。該方法雖然提高了氟羅沙星的溶解度，但是配方中沒有對其溶液等滲性進行說明或研究，這是一種小容量注射劑的生產(chǎn)方法，不適合大容量注射劑的生產(chǎn)。且在實際應(yīng)用中還需要另加等滲調(diào)節(jié)劑方可靜脈滴注，這就增加了藥品臨床應(yīng)用上二次污染的可能性。CN200810126747. 6也公開了一種氟羅沙星凍干粉針及其制備方法，該制品氟羅沙星、甘露醇、乳酸組成，其方法是將氟羅沙星和甘露醇加入到注射用水中，再滴加處方量的乳酸，不斷攪拌使氟羅沙星完全溶解；將活性炭加入到上述混合溶液中，過濾；將濾液置于凍干機料盤中，緩慢冷卻至在-30 -35°C，并維持-30 -35°C初步冷凍2. 5 3小時，然后再將其快速冷卻至-45 _55°C左右，抽真空，在12 15小時內(nèi)升溫至-5 5°C，維持-5 5°C的時間為4 6小時，再在3 5小時內(nèi)升溫至25 30°C，維持25 30°C的時間為5-7小時，即得到氟羅沙星凍干粉針。該方法制備的氟羅沙星注射劑雖然穩(wěn)定性好，但其制備工藝復(fù)雜，制造成本高。為解決上述問題，CN201010030839. I也公開了一種氟羅沙星注射液的制備方法，該方法中添加了還原型谷胱甘肽等物質(zhì)，同時增加乳酸、右旋糖酐70作助溶劑和穩(wěn)定劑，由此解決了成品色澤差、制品低溫易析出的問題。但眾所周知，注射劑中所用輔料越多，給人體帶來的潛在危害就越大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種氟羅沙星甘露醇注射液，該注射液的處方簡單，穩(wěn)定性好。本發(fā)明的另一個目的是提供一種氟羅沙星甘露醇注射液的制備方法，該制備方法工藝簡單，所得氟羅沙星甘露醇注射液穩(wěn)定性好等優(yōu)點。本發(fā)明提供一種氟羅沙星甘露醇注射液是由氟羅沙星、甘露醇和乳酸及注射用水組成。所述的甘露醇的用量為注射用水總量的5% (W/W)。所述的氟羅沙星與乳酸的質(zhì)量體積比(W/V)為I : 0. 2 0. 6，其優(yōu)選I : 0. 35 0. 45。
所述的氟羅沙星與乳酸的質(zhì)量比為更優(yōu)選I : 0.4。所述的氟羅沙星甘露醇注射液的Ph值為4 9，優(yōu)選為5. 2 5. 5。氟羅沙星的水溶性差，其既具有酸性基團，又具有堿性基團，可溶于酸或者堿液中，但是對于大量靜脈注射液來講其PH值應(yīng)在4-9之間，否則會引起酸、堿中毒的危險。因此要將其制成各項性能符合規(guī)定的注射液，必須要在加入助溶劑或增溶劑的同時控制溶液的Ph值。通過大量的實驗數(shù)據(jù)顯示，乳酸是氟羅沙星助溶效果最好的輔料，本發(fā)明人僅僅選用乳酸作為氟羅沙星的助溶劑，同時加入適量的甘露醇作為等滲調(diào)節(jié)劑，使得最終得到色澤均勻的、澄明的注射液，其PH控制在5. 2 5. 5之間。為了實現(xiàn)本發(fā)明另一個目的提供一種氟羅沙星甘露醇注射液的制備方法，采用如下技術(shù)方案(I)將處方量的氟羅沙星加入到全量約三分之一的注射用水中，邊攪拌邊滴加入處方量的乳酸，不斷攪拌使氟羅沙星完全溶解；(2)將處方量的甘露醇加入到全量約五分之一的注射用水中，攪拌溶解后，加入適量的活性炭，煮沸IOmin,過濾；(3)將步驟(I)得到的溶液和步驟(2)得到的濾液合并，加水至全量；再加入適量的活性炭，攪拌，過濾脫炭，測量中間體含量、PH值合格后，用I. 2微孔濾膜精濾至澄明；(4)灌封于IOOml輸液瓶中，軋口，115°C，30min滅菌既得。上述步驟(2)中活性炭的用量為溶液體積的0. 08 0. 12% (g/ml)，優(yōu)選0. 095 0. 105% (g/ml)。上述步驟(3)中活性炭的用量為溶液體積的0.008 0.012% (g/ml)，優(yōu)選0. 009 0. 011% (g/ml)。為了便于理解，以下將通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細地描述。需要特別指出的是，這些描述僅僅是示例性的描述，并不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。依據(jù)本說明書的論述，本發(fā)明的許多變化、改變對所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來說都是顯而易見的。另外，本發(fā)明引用了公開文獻，這些文獻是為了更清楚地描述本發(fā)明，它們的全文內(nèi)容均納入本文進行參考，就好像它們的全文已經(jīng)在本文中重復(fù)敘述過一樣。
具體實施方式
以下通過實施例進一步說明本發(fā)明的內(nèi)容。如未特別指明，實施例中所用的技術(shù)手段為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)手段和市售的常用儀器，可參見《中國藥典》以及SFDA的相關(guān)規(guī)定和指引等。實施例一I、處方
氟羅沙星4.0g
甘露醇50.0g乳酸1.6ml
注射用水加至1000ml共制成1000ml2、制備方法(I)將處方量的氟羅沙星加入到300ml的注射用水中，邊攪拌邊滴加入處方量的乳酸，不斷攪拌使氟羅沙星完全溶解；(2)將處方量的甘露醇加入到200ml的注射用水中，攪拌溶解后，加入適量的0. 1% (W/V)活性炭，煮沸l(wèi)Omin，過濾；(3)將步驟⑴得到的溶液和步驟⑵得到的濾液合并，加水至全量；再加入0.01% (W/V)的活性炭，攪拌，過濾脫炭，測量中間體含量、PH值合格后，用I. 2微孔濾膜精濾至澄明；(4)灌封于IOOml輸液瓶中，軋口，115°C，30min滅菌既得。實施例二 I、處方
氟羅沙星2.0g
甘露醇50.Og乳酸0.8ml
注射用水加至1000ml
共制成1000ml2、制備方法(I)將處方量的氟羅沙星加入到300ml的注射用水中，邊攪拌邊滴加入處方量的乳酸，不斷攪拌使氟羅沙星完全溶解；(2)將處方量的甘露醇加入到200ml的注射用水中，攪拌溶解后，加入適量的0. 1% (W/V)活性炭，煮沸l(wèi)Omin，過濾；(3)將步驟⑴得到的溶液和步驟⑵得到的濾液合并，加水至全量；再加入
0.01% (W/V)的活性炭，攪拌，過濾脫炭，測量中間體含量、PH值合格后，用I. 2微孔濾膜精濾至澄明；(4)灌封于IOOml輸液瓶中，軋口，115°C，30min滅菌既得。實驗例I :溶解實驗根據(jù)氟羅沙星原料的質(zhì)量標準中對其性狀的描述本品在氯仿中微溶，在甲醇或水中幾乎不溶，在冰醋酸中易溶，可知本品幾乎不溶于水；但根據(jù)氟羅沙星結(jié)構(gòu)可知其結(jié)構(gòu)中含有一個羧酸基團，一個甲基哌嗪基團，即既含有酸性基團雙有堿性基團，據(jù)此可知氟羅沙星既可溶解于酸性溶液中，又可溶解于堿性溶液中。根據(jù)這一點，我們試驗觀察其中酸性和堿性溶液中的溶解情況。稱取氟羅沙星0. 4g，加50ml注射用水，攪拌混懸，加入I : I乳酸溶液或10%氫氧化鈉溶液，攪拌，觀察其溶解情況并最后測定溶液PH值。試驗結(jié)果表明當混懸的氟羅沙星溶液加入I : I乳酸溶液后，氟羅沙星慢慢溶解，至全部溶解時PH值< 6.0 ;同樣，加入10%氫氧化鈉溶液至氟羅沙星完全溶解時，其PH值> 8.0。實驗例2:PH值的確定從實驗例I試驗可知，氟羅沙星在PH值< 6. 0或PH值> 8. 0的酸性或堿性溶液中能完全溶解。。許多藥物注射液需要在一定范圍的PH值的條件下才能確保其有效性，安全性及穩(wěn)定性，人體血液的PH值約在7. 4左右，由于人體血液中含有重碳酸鹽、碳酸鹽及磷酸鹽，故肌體本身具有一定的緩沖作用，只要不超過肌體的緩沖極限，即能自行調(diào)整PH值，所以，一般注射液的Ph值都控制在3-10之間，不能過堿或過酸，否則可引起局部組織的刺 激疼痛和壞死，而對大量靜脈注射劑，要求的Ph值更嚴，應(yīng)在4-9之間，否則會有引起酸堿中毒的危險。調(diào)節(jié)PH值的物質(zhì)較多，一般常用的有鹽酸、醋酸、乳酸、氫氧化鈉和碳酸氫鈉等，參考同類品種工藝，我們選用了乳酸和氫氧化鈉作為本品的PH值調(diào)節(jié)劑。將0. 4g氟羅沙星加入到80ml注射用水中，攪拌混懸，加乳酸溶液，并控制Ph值在
5.2-5. 5之間，加甘露醇(等滲調(diào)節(jié)劑的選擇見實驗例3)，加水至IOOml (此為酸性條件下的溶液)；另取0. 4g氟羅沙星加入到80ml注射用水中，攪拌混懸，加氫氧化鈉溶液，并控制Ph值在8. 2-8. 5之間，加甘露醇，加水至IOOml (此為堿性條件下的溶液)。將上述兩種配置好的溶液，放在同樣的條件下觀察，發(fā)現(xiàn)在堿性條件下，該溶液有結(jié)晶析出，酸性條件下質(zhì)量穩(wěn)定，無結(jié)晶析出，因此，本發(fā)明使用乳酸調(diào)節(jié)本品PH值在5. 2-5. 5之間，此時，溶液比較穩(wěn)定，無結(jié)晶析出等現(xiàn)象。實驗例3 :等滲調(diào)節(jié)劑的選擇本品為大容量注射劑，給藥方式為靜脈滴注，必須要將溶液做成等滲或略偏高滲溶液，否則會發(fā)生溶血現(xiàn)象而致生命危險。根據(jù)冰點下降試驗，氟羅沙星溶液為低滲溶液，需調(diào)節(jié)為等滲溶液。等滲調(diào)節(jié)劑種類較多，一般有氯化鈉、葡萄糖、甘露醇等，由于氟羅沙星對氯離子敏感，特別是在酸性條件下更易產(chǎn)生析出現(xiàn)象。同時考慮到臨床應(yīng)用問題，我們選用甘露醇作為本品的等滲調(diào)節(jié)劑。由于10%及以上的甘露醇注射液具有脫水作用，為高滲溶液。據(jù)查甘露醇的等滲當量E值為0. 17，故可計算出理論上IOOml溶液中需加甘露醇的重量為
4.38g。因此選擇甘露醇用量為5%，即IOOml中加甘露醇5g。據(jù)此我們進行了冰點下降試驗，結(jié)果表明等滲的生理鹽水的冰點下降值為-0. 52°C，測得的氟羅沙星甘露醇注射液冰點下降值為-0. 5777°C，因此5%的甘露醇用量可使氟羅沙星注射液保持等滲或略高滲。
權(quán)利要求
1.一種氟羅沙星甘露醇注射液，其特征在于，該注射液是由氟羅沙星、甘露醇和乳酸組成，所述的氟羅沙星與乳酸的質(zhì)量比(W/V)為I : 0.2 0.6，其優(yōu)選I : 0. 35 0. 45(W/V)，更優(yōu)選I : 0. 4(W/V)。所述甘露醇的用量為注射用水總量的5% (W/W)。
2.一種實現(xiàn)權(quán)力要求I所述的氟羅沙星甘露醇注射液的制備方法 (1)將處方量的氟羅沙星加入到全量約三分之一的注射用水中，邊攪拌邊滴加入處方量的乳酸，不斷攪拌使氟羅沙星完全溶解； (2)將處方量的甘露醇加入到全量約五分之一的注射用水中，攪拌溶解后，加入適量的活性炭，煮沸IOmin,過濾； (3)將步驟(I)得到的溶液和步驟(2)得到的濾液合并，加水至全量；再加入適量的活性炭，攪拌，過濾脫炭，測量中間體含量、PH值合格后，用I. 2微孔濾膜精濾至澄明； (4)灌封于IOOml輸液瓶中，軋口，115°C，30min滅菌既得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中活性炭的用量為溶液體積的 0. 08 ~ 0. 12% (g/ml)，優(yōu)選 0. 095 0. 105% (g/ml)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中活性炭的用量為溶液體積的 0. 008 0. 012% (g/ml)，優(yōu)選 0.009 0.011% (g/ml)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，即氟羅沙星甘露醇注射液及其制備方法。它是以氟羅沙星和甘露醇及乳酸制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液，本發(fā)明中氟羅沙星與甘露醇的質(zhì)量比優(yōu)選112.5或125；與乳酸的質(zhì)量體積比優(yōu)選10.4。其制備方法是將處方量的氟羅沙星加入到全量約三分之一的注射用水中，邊攪拌邊滴加處方量的乳酸得溶液A；將處方量的甘露醇加入到全量約五分之一的注射用水中，溶解后加入適量活性炭，煮沸10min，過濾得溶液B；將溶液A和溶液B合并，加水至全量；再加入適量活性炭，攪拌，過濾脫炭，精濾至澄明；灌封于100ml輸液瓶中，軋口，115℃，30min滅菌既得。本發(fā)明方法工藝簡單，所用輔料少，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號A61P31/04GK102716071SQ20121019327
公開日2012年10月10日 申請日期2012年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月13日
發(fā)明者姜懷利, 李罡, 符永峰 申請人:江蘇潤邦藥業(yè)有限公司