專利名稱：一種pH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥用高分子聚合物材料領(lǐng)域，涉及一種高分子聚合物材料及其制備方法與應(yīng)用，具體涉及一種pH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
星型聚合物是一個支點(diǎn)或核引出幾個或多個聚合物鏈的一類聚合物，由于具有緊湊的結(jié)構(gòu)、球狀的形態(tài)和分子內(nèi)部的嵌段結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出與線性聚合物不同的性質(zhì)，如分子鏈不易纏結(jié)、溶液和本體的粘度明顯低于相同分子量的線性聚合物、分子鏈末端帶有大量可供進(jìn)一步改性的官能團(tuán)等。結(jié)構(gòu)的特殊性使其具有獨(dú)特的微相形態(tài)，以及某些特殊性質(zhì) 和功能。兩親性共聚物是由兩種不同親水性的鏈段組成，其中一個鏈段受到溶液的PH值、溫度和離子強(qiáng)度的變化等外部刺激會變得疏水，并在水中自組裝成膠束。兩親性星型聚合物除具備一般兩親性線性嵌段共聚物的性質(zhì)外，由于多個鏈段通過共價鍵連接于一個多官能團(tuán)核上，還有其特殊的性質(zhì)。在稀溶液中或臂數(shù)較多時，兩親性星型聚合物可形成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的單分子膠束，不容易受濃度、溫度等外界條件的影響而變化。在濃溶液中，或者臂數(shù)較少或親水性鏈段較短時，其分子間的疏水作用力增強(qiáng)，易形成由多個分子組成的聚集體。雖然多分子聚集體的穩(wěn)定性不如單分子膠束，然而由于星型聚合物疏水區(qū)的鏈段互相纏繞形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，分子間作用力較大，使多分子聚集體很難被破壞，具有比線性聚合物膠束更好的穩(wěn)定性。如Yuan等[Weizhong Yuan, Jinying Yuan, Mi Zhoul, Caiyuan Pan.Synthesis, characterization, and fluorescence of pyrene—containing eight-armstar-shaped dendrimer—like copolymer with pentaerythritol core. Journal ofPolymer Science, 2008, 46: 2788]以季戍四醇為核,通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(簡稱ATRP)和己內(nèi)酯開環(huán)聚合(簡稱R0P)得到一種8臂聚合物，表現(xiàn)出與線性已內(nèi)酯不同的性質(zhì)，在熒光探針，光動力療法和光電器件方面有潛在應(yīng)用；王蓓蕾等[王蓓蕾，涂松，邱永兵，陳元維，羅祥林.星型兩親性聚己內(nèi)酯聚甲基丙烯酸(2-羥乙酯)嵌段共聚物的合成和表征.高分子學(xué)報，2011，10: 1151]制備了一類新型的嵌段共聚物六臂星型聚(e -己內(nèi)酯)4-聚甲基丙烯酸(2-羥乙酯)(簡稱6sPCL4-PHEMA)，PCL與HEMA進(jìn)行共聚以后，可以降低PCL的結(jié)晶性并提高聚合物的親水性。最初，兩親性星型聚合物主要是通過活性陰離子聚合和活性開環(huán)聚合合成，但得到聚合物的種類有限。近年來，隨著可控/ “活性”自由基聚合技術(shù)的發(fā)展，如原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(簡稱ATRP)、氮氧穩(wěn)定自由基聚合、可逆加成-裂解鏈轉(zhuǎn)移聚合等，使兩親性星型聚合物的合成更加容易，種類也更多。其中ATRP方法速度快，反應(yīng)溫度適中，甚至可以在少量氧存在下進(jìn)行，原則上可以使所有自由基聚合單體發(fā)生可控/ “活性”聚合，并可有效地對現(xiàn)有聚合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改性，因此在聚合物分子結(jié)構(gòu)設(shè)計中具有非常誘人的前景。通常，使用ATRP技術(shù)合成星型聚合物有先核后臂法、先臂后核法和鏈端偶聯(lián)法三種方法。其中，先核后臂法是運(yùn)用一個多官能團(tuán)引發(fā)劑同時引發(fā)單體聚合，生成星型聚合物臂的方法，由于先合成了多功能引發(fā)劑，因此合成的星型聚合物的臂長一致且臂數(shù)確定，可以精確控制聚合度。Frey 等[Steffen Maier, Alexander Sunder, Holger Frey, RolfMiilhaupt. Synthesis of poly (glycerol) -block-poly (methyl acrylate) multi-armstar polymers. MacromoI. Rapid Commun. , 2000, 21: 226]將外圍的輕基進(jìn)行溴化，得到以超支化聚甘油為核的多官能團(tuán)ATRP引發(fā)劑，進(jìn)一步引發(fā)丙烯酸甲酯等單體進(jìn)行聚合，得到星型多臂聚合物；Li 等[Xiaojie Li, Yinfeng Qian, Tao Liu, XianglongHu, Guoying Zhang, Yezi You, Shiyong Liu. Amphiphilic multiarm star blockcopolymer-based multifunctional unimolecular micelles for cancer targeted drugdelivery and MR imaging. Biomaterials, 2011, 32(27): 6595]以超支化聚酯為內(nèi)核，通過己內(nèi)酯ROP和ATRP反應(yīng)合成了一種兩親性星型聚合物，里層是疏水性，外面是親水性的，可以用作疏水性抗癌藥物載體。專利W02003078489-A1公布了一種制備親水性兩嵌段、三嵌段及星型聚合物的制備方法，在惰性氣體保護(hù)下，由至少一種乙烯單體、大分子可降解性鏈轉(zhuǎn)移劑及引發(fā)劑聚合制備而得。專利200910024899. X公布了一種星型嵌段酸敏性納米膠束，它是由籠型八聚硅倍半氧烷引發(fā)D，L-丙交酯活性開環(huán)聚合，再與N，N- 二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯(簡稱DMAEMA)進(jìn)行ATRP反應(yīng)所合成的，通過對溫度和pH敏感實(shí)現(xiàn)對藥物的控釋。現(xiàn)有的這些多臂星型嵌段共聚物在穩(wěn)定性和控釋性能上還不夠完善。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種pH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明以季戊四醇為核，每條臂上依次接上疏水性基團(tuán)、pH響應(yīng)基團(tuán)和親水性基團(tuán)形成4臂星型嵌段聚合物，首先以季戊四醇為內(nèi)核通過開環(huán)聚合得到疏水性基團(tuán)聚合物，將其末端?；源俗鳛榇蠓肿右l(fā)劑，依次引發(fā)PH響應(yīng)單體和親水性基團(tuán)的電子轉(zhuǎn)移活化劑再生-原子轉(zhuǎn)移自由基聚合，制得PH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物。本發(fā)明的聚合物在水溶液中自組裝為納米膠束，可以有效增溶水難溶性藥物，可用于疏水性抗癌藥物的包載。在正常組織的pH 7. 4時緩慢釋放，在腫瘤細(xì)胞的pH 5飛弱酸性條件下快速可控釋放。本發(fā)明的PH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物結(jié)構(gòu)可以在維持高載藥量的前提下更有效的控制藥物釋放，從而提高膠束的PH響應(yīng)靈敏度及釋放效率，改善膠束載藥體系的控釋性能。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案
一種pH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物，具有如下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種pH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的pH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物，其特征在于，所述pH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物的數(shù)均分子量為2800(T60000g/mol。
3.權(quán)利要求I或2所述的pH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)接枝疏水基團(tuán)在惰性氣體保護(hù)和無水條件下將疏水單體、催化劑A、引發(fā)劑及溶劑混合，在11(T140°C下反應(yīng)24 48h，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、沉淀、過濾、干燥得接枝疏水基團(tuán)的聚合物； (2)制備大分子引發(fā)劑B:在惰性氣體保護(hù)和無水條件下，將步驟(I)得到的聚合物、?；瘎?、縛酸劑和溶劑混合，在冰水浴中反應(yīng)疒5h，然后在室溫下反應(yīng)24 48h，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、沉淀、過濾、干燥得到大分子引發(fā)劑； (3)制備pH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物在惰性氣體保護(hù)和無水條件下，將步驟(2)得到的大分子引發(fā)劑、PH響應(yīng)單體、配體、催化劑B及溶劑混合，攪拌均勻后再加入還原劑，在6(T90°C下反應(yīng)5 10h，然后加入親水單體反應(yīng)5 IOh后，用四氫呋喃溶解，除去催化劑，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、沉淀、過濾、干燥得到PH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物； 步驟(I)中反應(yīng)物的重量份數(shù)如下 引發(fā)劑0.75 I. 34份， 疏水單體98. 46 99. 15份， 催化劑A0. 05 0. 20份； 步驟(2)中反應(yīng)物的重量份數(shù)配方如下 聚合物56. 91 73. 11份， ?；瘎?8. 68 29. 92份， 縛酸劑8. 20^13. 17份； 步驟(3)中反應(yīng)物的重量份數(shù)配方如下 大分子引發(fā)劑27. 46 49. 55份， 催化劑B0. 02 0. 03份， 配體0. 16^0. 32 份， 還原劑0. 27 0. 56份， pH響應(yīng)單體24. 77 45. 77份， 親水單體19. 88 35. 12份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述引發(fā)劑為季戊四醇；所述疏水單體為e_己內(nèi)酯；所述pH響應(yīng)單體為甲基丙烯酸二乙氨基乙酯；所述親水單體為甲基丙烯酸單甲氧基聚乙二醇酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于， 步驟(I)中，所述催化劑A為辛酸亞錫，所述溶劑為甲苯； 步驟(2)中，所述溶劑為四氫呋喃，所述縛酸劑為三乙胺，所述酰化劑為2-溴異丁酰溴； 步驟(3)中，所述配體為六甲基三亞乙基四胺，所述溶劑為甲苯，所述還原劑為辛酸亞錫，所述催化劑B為溴化銅。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于， 步驟(I)中，所述催化劑A的用量為疏水單體的質(zhì)量的0. 05、. 2% ； 步驟(2)中，所述?；瘎┑挠昧繛榫酆衔锏奈镔|(zhì)的量的41倍；所述縛酸劑的用量為聚合物的物質(zhì)的量的41倍； 步驟(3)中，所述配體的用量為催化劑B的物質(zhì)的量的5 10倍；所述還原劑的用量為催化劑B的物質(zhì)的量的5 10倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)和(2)中，所述沉淀包括以下步驟將旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后的溶液加入到相當(dāng)于其體積10倍的o°c冷甲醇與水的混合溶液中，冷甲醇與水體積比為1:1; 步驟(3)中，所述除去催化劑包括以下步驟將四氫呋喃溶解的反應(yīng)產(chǎn)物，過中性氧化鋁層析柱，采用四氫呋喃作為洗脫劑；所述沉淀包括以下步驟將旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后的溶液加入到相當(dāng)于其體積10倍的0°C冷正己烷中。
8.權(quán)利要求I或2所述的pH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物在制備水難溶性抗癌藥物的膠束載藥系統(tǒng)中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述水難溶性抗癌藥物的膠束載藥系統(tǒng)的制備過程為將PH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物和水難溶性抗癌藥物溶于有機(jī)溶劑中，攪拌4h后用去離子水透析48h，冷凍干燥，得到水難溶性抗癌藥物的膠束載藥系統(tǒng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；所述水難溶性藥物為在IL水中溶解度小于或等于Ig的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種pH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明的共聚物以季戊四醇為內(nèi)核，每條臂上接有疏水性基團(tuán)，pH響應(yīng)基團(tuán)和親水性基團(tuán)；其制備方法為首先以季戊四醇通過開環(huán)聚合得到疏水性基團(tuán)聚合物，將其末端?；?，作為大分子引發(fā)劑，依次引發(fā)pH響應(yīng)單體和親水性基團(tuán)的電子轉(zhuǎn)移活化劑再生-原子轉(zhuǎn)移自由基聚合，制得pH響應(yīng)4臂星型嵌段共聚物。本發(fā)明的聚合物在水溶液中自組裝為納米膠束，可以有效增溶水難溶性藥物，用于水難溶性抗癌藥物的膠束載藥系統(tǒng)的制備，并保持藥物在正常組織的pH7.4時緩慢釋放，在腫瘤細(xì)胞的pH5~6弱酸性條件下快速可控釋放；其功能基團(tuán)比例易調(diào)控，合成工藝簡單，產(chǎn)率較高。
文檔編號A61K47/32GK102702454SQ20121018895
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月11日
發(fā)明者張燦陽, 楊友強(qiáng), 章莉娟, 蔣薇, 錢宇 申請人:華南理工大學(xué)