一種新型硝基咪唑類化合物及其在藥學(xué)中的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類新型硝基咪唑類化合物及其制備方法和用途。具體地，本發(fā)明涉及一類式(I)所示的硝基咪唑類化合物及其制備方法，以及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療與結(jié)核桿菌引起的感染相關(guān)的疾病藥物中的用途。
【專利說明】一種新型硝基咪唑類化合物及其在藥學(xué)中的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及一類新型硝基咪唑類化合物，制備化合物的方法，及將該類化合物用于治療與結(jié)核桿菌引起的感染相關(guān)的疾病。
【背景技術(shù)】
[0002]結(jié)核病是由結(jié)核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)感染引起的,是人類最古老的疾病之一，時至今日，結(jié)核仍嚴(yán)重危害著人類的健康。根據(jù)WHO的統(tǒng)計，世界約有1/3的人感染過結(jié)核桿菌，結(jié)核是導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的感染性疾病。
[0003]目前結(jié)核疾病的治療主要采用幾種一線藥物如異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺聯(lián)合用藥的方法。這種治療方法存在以下缺點:治療周期長，通常需要半年以上；不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，如利福平和異煙肼聯(lián)合用藥有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝毒性，乙胺丁醇可導(dǎo)致視神經(jīng)損害；對耐藥性結(jié)核桿菌特別是多藥耐藥結(jié)核桿菌(MDR - TB)效果不好甚至無效。
[0004]鑒于以上情形，目前迫切需要開發(fā)出新型的抗結(jié)核藥物。這種新型的藥物應(yīng)當(dāng)具有以下特征:對耐藥菌，特別是多藥耐藥菌有效；與目前使用的一線抗結(jié)核藥物可以聯(lián)合用藥；具有理想的代謝性質(zhì)，能夠口服給藥。
[0005]W09701562公布了許多硝基咪唑類化合物，代表化合物PA-824，具有全新的作用機(jī)制，可用于治療結(jié)核。然而，PA-824由于其水溶解性小，生物利用度低，口服給藥時需要制成復(fù)雜的片劑配方，且需要進(jìn)一步提高其抗結(jié)核活性[Bioorg.Med.Chem.Lett, 2008，18(7)，2256-2262.]。
[0006]日本大冢制藥株式會社(Otsuka Pharmaceutical C0., Ltd)也合成了許多硝基咪唑化合物，尤其是 0PC-67683 [J.Med.Chem.，2006, 49 (26)，7854-7860.]，作用機(jī)制類似于PA-824，用于治療結(jié)核，該化合物活性較強(qiáng)，但具有和PA-824同樣的問題，該化合物在水中溶解度很小，導(dǎo)致口服生物利用度很低，因此具有進(jìn)一步完善的空間。
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其光學(xué)異構(gòu)體:
2.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其光學(xué)異構(gòu)體，其特征在于，選自于: 2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)異吲哚-2-基)-N-((S)-6，7-二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物I) 2-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)異吲哚-2-基)-N-((S)-6，7-二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物2) 2-(7-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-((S)-6，7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物3) 2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-((S)-6，7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物4) 2- (5- (4-(三氟甲氧基)芐氧基)異吲哚-2-基)-N- ((S) -6，7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物5)2-(7-(4-(三氟甲氧基)芐氧基)-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-((S)-6，7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物6) 2-(6-(4-(三氟甲氧基)芐氧基)-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-((S)-6，7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物7) N-((S) -6, 7-二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [1,3]噁嗪 _6_ 基)-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)異吲哚-2-基)乙酰胺(化合物8) 2-(5-(4-(三氟甲基)苯基)異吲哚-2-基)-N-((S)-6，7-二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物9) 2_ (5- (3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)異吲哚-2-基)-N- ((S) -6，7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物10) 2- (5- (3-氟-4-(三氟甲基)苯基)異吲哚-2-基)-N-(⑶-6，7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物11)
2_ (5- (3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)異吲哚-2-基)-N- ((S) -6，7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物12) N-((S) -6, 7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)-2-(3, 4- 二氫-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)異喹啉-2 (IH)-基)乙酰胺(化合物13) N-((S) -6, 7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)-2-(3, 4- 二氫-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)異喹啉-2 (IH)-基)乙酰胺(化合物14) N-((S) -6, 7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)-2-(5, 6- 二氫-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1 (2H)-基)乙酰胺(化合物15) 2- (4- (4-(三氟甲基)苯基)-5，6- 二氫吡啶-1 (2H)-基)-N-(⑶-6，7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物16) 2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯亞甲基)哌啶-1-基)-N-((S)-6，7-二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物17) N-((S) -6, 7-二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [1,3]噁嗪 _6_ 基)-2-(5-(三氟甲氧基)異喹啉-2-基)乙酰胺(化合物18) N-((S) -6, 7-二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [1,3]噁嗪-6-基)-2-(3，4-二氫-7-(三氟甲氧基)異喹啉-2 (IH)-基)乙酰胺(化合物19) N-((S) -6, 7-二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [1,3]噁嗪-6-基)-2-(3，4-二氫-6-(三氟甲氧基)異喹啉_2 (IH)-基)乙酰胺(化合物20) 2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)異吲哚-2-基)-N-((S)-6，7-二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)-N-甲基乙酰胺(化合物21) 1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)異吲哚-2-基)-2-(N-((S)-6，7-二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)-N-甲基氨基)乙基酮(化合物22) N-((S) -6, 7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-基)-4-((5, 6- 二氫-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)_基)亞甲基)苯甲酰胺(化合物23) (S)-N-(4-((5，6-二氫-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)甲基)芐基)_6，7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [1,3]噁嗪-6-胺(化合物24) (S)-N-(4-((5，6-二氫-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)甲基)芐基)-6，7- 二氫-N-甲基-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-胺(化合物25) (S)-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)芐基)-2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-胺(化合物26) (S) -N- (4- (5，6- 二氫-4- (4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1 (2H)-基)芐基)-6，7- 二氫-2-硝基-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-胺(化合物27) (S) -N- (2-氟-4- (4- (4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)芐基)-2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-胺(化合物28) (S) -N- (2-氟-4- (4- (4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)芐基)-N-甲基-2-硝基_6，7- 二氫-5H-咪唑[2，1-b] [1,3]噁嗪-6-胺(化合物29) (S)-N-(2-氟-4-(5,6-二氫-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶_1(2Η)_基)芐基)_6，7- 二氫-2-硝基-5Η-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-胺(化合物30) (S) -N- (2-氟-4- (4- (4-(三氟甲氧基)苯基)-5，6-二氫吡啶-1 (2H)-基)芐基)-N-甲基-2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-胺(化合物31) (S) -N- (3-氟-4- (4- (4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)芐基)-2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-胺(化合物32) (S)-N-(3-氟-4-(5,6-二氫-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶_1(2Η)_基)芐基)_6，7- 二氫-2-硝基-5Η-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-胺(化合物33) (S) -N- (2-氟-4- (4- (4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)芐基)-2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-胺L-蘋果酸鹽(化合物34)
(S)-N- (2-氟-4- (4- (4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)芐基)-2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-胺馬來酸鹽(化合物35) (S)-N- (2-氟-4- (4- (4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)芐基)-2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-胺鹽酸鹽(化合物36) (S)-N- (2-氟-4- (4- (4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)芐基)-2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑[2，1-b] [I, 3]噁嗪-6-胺磷酸鹽(化合物37)。
3.—種如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟: (1)將1-1a或1-1b和氯乙酰混合，反應(yīng)得到1-2a或I_2b;和 (2)將1-2a或1-2b和胺TH混合，反應(yīng)得到如權(quán)利要求1所述的化合物；
4.一種如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟: (1)將1-1a或1-1b和溴乙酸乙酯混合，反應(yīng)得到I1-1a或I1-1b； (2)將I1-1a或I1-1b進(jìn)行皂化反應(yīng)得到I1-2a或II_2b;和 (3)將I1-2a或I1-2b和胺TH混合，反應(yīng)得到如權(quán)利要求1所述的化合物；
5.一種如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟: (1)將II1-1和胺TH混合形成亞胺中間態(tài)，再在還原試劑的存在下進(jìn)行還原胺化反應(yīng)得到 II1-2 ； (2)將II1-2進(jìn)行皂化反應(yīng)得到II1-3 ;和 (3)將II1-3和胺1-1a或1-1b混合，反應(yīng)得到如權(quán)利要求1所述的化合物；
6.一種如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟: (1)將IV-1和胺TH混合，反應(yīng)得到IV-2;和 (2)將IV-2和胺1-1a或1-1b反應(yīng)形成亞胺中間態(tài)，再在還原試劑的存在下進(jìn)行還原胺化反應(yīng)得到如權(quán)利要求1所述的化合物；
7.—種如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟: (1)將v-la, V-1b 或 V-1c 和胺 TH 混合，反應(yīng)得到 V_2aa、V_2ab、V_2ba、V_2bb、V_2ca或 V_2cb ； (2)將V-2aa、V-2ab、V-2ba、V-2bb、V-2ca 或 V_2cb 和胺 1-la 或 1-lb 反應(yīng)形成亞胺中間態(tài)，再在還原試劑的存在下進(jìn)行還原胺化反應(yīng)得到如權(quán)利要求1所述的化合物；
8.—種如權(quán)利要求1或2任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其光學(xué)異構(gòu)體的用途，用于制備治療結(jié)核 桿菌引起的感染性疾病的藥物。
【文檔編號】A61P31/06GK103450220SQ201210183272
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月5日
【發(fā)明者】樊后興, 王天才, 賀禮東 申請人:上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司