專利名稱：一類低氧激活抗腫瘤化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類低氧激活抗腫瘤化合物及其用途。
背景技術(shù)：
缺氧(Hypoxia)是實(shí)體瘤的普遍特性。腫瘤中新生血管分布紊亂，結(jié)構(gòu)異常，不能有效供應(yīng)血液，導(dǎo)致腫瘤組織普遍存在低氧區(qū)域。低氧的微環(huán)境激發(fā)了以低氧誘導(dǎo)因子-I a (hypoxia-inducible factor-1 a ,HIF-I a )為核心的缺氧信號通路,轉(zhuǎn)錄各種缺氧應(yīng)答基因，阻止細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生成和浸潤轉(zhuǎn)移。該信號通路“幫助”低氧腫瘤細(xì)胞適 應(yīng)環(huán)境，臨床實(shí)踐也表明HIF-I的表達(dá)水平與實(shí)體瘤患者的致死率顯著相關(guān)。在低氧環(huán)境下腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出特殊的生理生化性質(zhì)，如血管增生、放化療耐受性增加。目前治療實(shí)體瘤時(shí)，能有效殺滅常氧區(qū)域的腫瘤細(xì)胞，對缺氧的腫瘤細(xì)胞作用甚微。因此，嚴(yán)重威脅人類生命健康的，占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤遠(yuǎn)未達(dá)到滿意的治療效果。為了提高對實(shí)體瘤的療效，開發(fā)針對低氧腫瘤細(xì)胞的化學(xué)治療藥物成為一個(gè)有吸引力的抗腫瘤新藥研究方向。低氧激活前藥(hypoxia-activated prodrugs,HAP),HAP本身對細(xì)胞無毒或毒性很低，在低氧區(qū)域通過還原酶激活，釋放細(xì)胞毒藥物發(fā)揮作用。低氧激活前藥一方面對富氧的正常組織影響小，降低了藥物的毒副作用；另一方面實(shí)現(xiàn)了對實(shí)體瘤組織的靶向性，以提高療效和減少腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移。低氧激活前藥作用機(jī)理一般是藥物在體內(nèi)首先被還原成單電子加成物，在富氧的正常組織中，單加成物被重新氧化成前藥，而在低氧的實(shí)體瘤組織中，由于富含還原酶，單加成物進(jìn)一步還原釋放細(xì)胞毒化合物，從而殺滅腫瘤細(xì)胞。進(jìn)年來，以氮氧結(jié)構(gòu)作為低氧觸發(fā)器的HAP的研究已取得很大的進(jìn)步，許多藥物進(jìn)入到臨床研究階段。研究最多的缺氧選擇性藥物是替拉雜明(TPZ)，已進(jìn)入到臨床III 期。喜樹堿類藥物是拓?fù)洚悩?gòu)酶I (TopoI)抑制劑，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，在臨床中對各種實(shí)體瘤療效顯著。但喜樹堿類衍生物具有很強(qiáng)的毒副作用，包括骨髓抑制和腹瀉，這限制了藥物的臨床使用。眾多研究證實(shí)在遠(yuǎn)低于細(xì)胞毒活性的劑量下，拓?fù)涮婵?TPT)、伊立替康等喜樹堿類衍生物通過抑制HIF-I a蛋白的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而下調(diào)血管生成，最終抑制腫瘤細(xì)胞的生長。
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拓?fù)涮婵蒂M(fèi)立替康噁唑駢喜樹堿(WZCZ)發(fā)明人前期研究合成的噁唑駢喜樹堿(WZCZ)系列化合物表現(xiàn)出極強(qiáng)的抗腫瘤活性，對多種瘤株的抑制活性是上市藥物拓?fù)涮婵岛拖矘鋲A的10倍。由美國禮來公司進(jìn)行的生物活性篩選證實(shí)，WZCZ對血管生成有明顯的抑制作用，IC5tl值達(dá)到0. I i! m。我們的研究進(jìn)一步證實(shí)，喜樹堿類衍生物是TopoI/HIF-1 a低氧信號通路的有效抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
基于發(fā)明人前期研究，本發(fā)明將氮氧結(jié)構(gòu)引入喜樹堿類化合物的喹啉環(huán)中，使其細(xì)胞毒活性下降或消失，達(dá)到降低該類化合物毒副作用的目的。通過還原酶還原氮氧結(jié)構(gòu)，在實(shí)體瘤組織“定點(diǎn)”釋放喜樹堿類衍生物，隨后，被釋放的藥物作用于HIF-I a /TopoI低氧信號通路，減少HIF-I的表達(dá)和血管生成，抑制低氧腫瘤細(xì)胞的生長和侵潤轉(zhuǎn)移。針對惡性實(shí)體瘤獨(dú)特的生理特點(diǎn)，構(gòu)建低氧靶向性的小分子，提高對低氧腫瘤細(xì)胞信號通路的抑制，選擇性殺滅實(shí)體瘤細(xì)胞，減少對正常組織的毒副作用。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.通式(I)或(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri、R2各自獨(dú)立地代表-CH3、-CH2CH3、_CH2CH2CH3
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3代表
5.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可 接受的載體。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療癌癥的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類低氧激活抗腫瘤化合物(I)或(II)及其用途。藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的細(xì)胞毒活性和低氧選擇性，可制備成抗腫瘤藥物。
文檔編號A61K31/496GK102659800SQ20121014660
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月11日
發(fā)明者余長順, 李玉艷, 袁紅, 高成哲, 黃心悅 申請人:中國藥科大學(xué)