專(zhuān)利名稱(chēng)：奧沙利鉑凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于西藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及ー種凍干粉針劑，特別涉及ー種奧沙利鉬凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
癌癥是常見(jiàn)多發(fā)病，嚴(yán)重危害著人民的生命和身體健康，由于癌癥發(fā)病的部位不同，可有各種不同的癌癥，如胃癌、食管癌、肺癌、骨癌、皮膚癌、腸癌、胃癌等等。奧沙利鉬(Oxaliplatin),又名草酸鉬，由瑞士 Debiopharm公司研制，1996年首先在法國(guó)Sanofi Synthelabo公司上市批；國(guó)產(chǎn)奧沙利鉬由南京制藥廠研發(fā)成功，于2000年獲新藥證書(shū)，井生產(chǎn)上市。作為繼順鉬、卡鉬后的第三代鉬類(lèi)抗腫瘤藥物，奧沙利鉬不僅不良反應(yīng)少，而且抗腫瘤活性譜廣，對(duì)結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巣癌等多種腫瘤細(xì)胞 株，尤其是對(duì)耐順鉬、卡鉬的腫瘤細(xì)胞有顯著的抑制作用，并且同5-氟尿嘧啶、亞葉酸、吉西他濱、紫杉醇、卡培他濱等都有較好的相加或協(xié)同作用，臨床上經(jīng)常聯(lián)合用藥。奧沙利鉬的化學(xué)名稱(chēng)為(IR-反式)-(1，2-環(huán)己ニ胺-N，N，)[草酸(2_)_0，0’ ]
合鉬，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
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O奧沙利鉬主要通過(guò)非胃腸道給藥，然而奧沙利鉬在水中的溶解度和穩(wěn)定性較差，其水溶液隨時(shí)間的推移會(huì)降解產(chǎn)生不同量的雙水ニ氨環(huán)己烷鉬、雙水ニ氨環(huán)己烷鉬ニ聚物、ニ羥合奧沙利鉬(IV)等雜質(zhì)，這些雜質(zhì)顯然會(huì)帶來(lái)較大毒副作用。因此，通過(guò)篩選合適的賦形劑及用量，從而制備出穩(wěn)定性較高的奧沙利鉬制劑成為人們研究的方向。W09943355公開(kāi)了一種添加有效穩(wěn)定量的緩沖液(基于草酸或其堿金屬鹽)至奧沙利鉬的水性溶液中構(gòu)成的奧沙利鉬溶液組合物。由于奧沙利鉬的分解釋放出草酸，該文獻(xiàn)通過(guò)在平衡體系中添加緩沖液抑制這種分解現(xiàn)象的發(fā)生。W003047587公開(kāi)了ー種將有效量的乳酸、其鹽或乳酸鹽緩沖液作為穩(wěn)定劑添加至奧沙利鉬的水性溶液中構(gòu)成的奧沙利鉬溶液組合物。但穩(wěn)定性測(cè)試已經(jīng)表明該溶液組合物在40°C下儲(chǔ)存5周后，會(huì)沉淀出少量的黑色顆粒，明顯為還原的金屬鉬。CN101612146A公開(kāi)了ー種奧沙利鉬藥物組合物及其制備方法，該組合物包括質(zhì)量比為I : 12-1 20的奧沙利鉬和乳糖，通過(guò)加入注射用水和pH調(diào)節(jié)劑，經(jīng)冷凍干燥等步驟制成凍干粉針劑。該凍干粉針劑雖然克服了以乳糖作為凍干載體的奧沙利鉬凍干粉針劑成型性不好的問(wèn)題，但是制劑的穩(wěn)定性稍差，有待于進(jìn)ー步提高。因此，研究開(kāi)發(fā)ー種穩(wěn)定性好、安全性高且利于エ業(yè)化生產(chǎn)的奧沙利鉬凍干粉針劑顯得尤為重要。
有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種含奧沙利鉬的凍干粉針劑，通過(guò)大量試驗(yàn)對(duì)奧沙利鉬凍干粉針劑的處方、附加劑含量進(jìn)行篩選確認(rèn)，使奧沙利鉬凍干粉針劑的穩(wěn)定性得到
顯著提高。為實(shí)現(xiàn)第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種奧沙利鉬凍干粉針劑，由含有奧沙利鉬和乳糖的水溶液凍干制得，所述凍干粉針劑中，奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8-10 :150-200，水溶液凍干前采用pH調(diào)節(jié)劑將所述水溶液的PH值調(diào)至5. 8-6. 2。、優(yōu)選奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8-10 :160_180。更優(yōu)選奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8 :160或I :9 :160。所述的奧沙利鉬凍干粉針劑，其中pH調(diào)節(jié)劑為O. lmol/L鹽酸溶液或/和O. Imol/L氫氧化鈉溶液。本發(fā)明的第二目的在于提供一種上述粉針制劑的制備方法，所述的制備方法操作方便、凍干工藝簡(jiǎn)單、所得奧沙利鉬凍干粉針劑的穩(wěn)定性高，療效也得到顯著改善。為實(shí)現(xiàn)第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案所述的奧沙利鉬凍干粉針劑，按如下工藝制備而成(I)在濃配罐中加入60-80%處方量的注射用水，控制注射用水55_65°C，加入處方量的奧沙利鉬，攪拌溶解完全，再加入處方量的乳糖，溶解后采用PH調(diào)節(jié)劑將pH調(diào)至5. 8-6. 2 ；(2)按照重量體積比O. 02-0. 08%的量加入針用活性炭，常溫下攪拌吸附20_40分鐘，用微孔濾膜過(guò)濾脫炭，加剩余注射用水至全量，O. 22 μ m微孔濾膜無(wú)菌過(guò)濾；(3)灌裝于西林瓶中，壓半塞，送入凍干機(jī)冷凍干燥，所述的冷凍干燥步驟包括①預(yù)凍板層溫度降至-45 - _55°C，制品溫度降至-42 - -48°C，冷凍3. 5 — 4. 5小時(shí) ’②抽真空預(yù)凍結(jié)束后，抽真空，干箱壓力至28-32Pa，打開(kāi)蘑菇閥，開(kāi)始持續(xù)升溫；③升華干燥第一階段板層溫度-12 - _18°C，干燥22 - 27小時(shí)；第二階段_2 — 2°C，保溫5 — 7小時(shí)；第三階段8 — 12°C，保溫3. 5 — 5小時(shí)；然后緩慢升溫至35°C— 40°C，保溫8 一 12小時(shí)，凍干結(jié)束。所述的步驟I中，所述pH調(diào)節(jié)劑為O. lmol/L鹽酸溶液或/和O. lmol/L氫氧化鈉溶液。其中優(yōu)選所述的步驟I為在濃配罐中加入70%處方量的注射用水，控制注射用水600C，加入處方量的奧沙利鉬，攪拌溶解完全，再加入處方量的乳糖，溶解后采用PH調(diào)節(jié)劑將 pH 調(diào)至 5. 8-6. 2。其中優(yōu)選所述的步驟2為按照重量體積比O. 04%的量加入針用活性炭，常溫下攪拌吸附30-35分鐘，用微孔濾膜過(guò)濾脫炭，加剩余注射用水至全量，O. 22 μ m微孔濾膜無(wú)菌過(guò)濾。其中優(yōu)選所述的步驟3中，所述的冷凍干燥步驟包括①預(yù)凍板層溫度降至-50°C，制品溫度降至-45°C，冷凍4小時(shí)；②抽真空預(yù)凍結(jié)束后，抽真空，干箱壓力至30Pa，打開(kāi)蘑菇閥，開(kāi)始持續(xù)升溫；③升華干燥第一階段板層溫度_15°C，干燥25小時(shí)；第二階段0°C，保溫6小時(shí)；第三階段10°C，保溫4小時(shí)；然后緩慢升溫至35°C — 40°C，保溫10小時(shí),凍干結(jié)束。作為一種最優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明所述的制備方法包括如下步驟( I)先在濃配罐中加入處方量70%的注射用水；(2)取處方量的奧沙利鉬，加入上述水中，攪拌溶解完全；再加入處方量的乳糖，溶解后用O. lmol/L鹽酸溶液和O. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5. 8 6. 2 ;(3)按照重量體積比O. 04%的量加入針用活性炭，常溫下攪拌吸附30分鐘，用微孔濾膜過(guò)濾脫炭，加注射用水至全量；(4)檢測(cè)中間體藥液，測(cè)定pH及含量以確定灌裝量； (5)中間體藥液經(jīng)孔徑為O. 22μπι微孔濾膜無(wú)菌過(guò)濾；(6)灌裝，壓半塞，送入凍干機(jī)凍干；(7)冷凍干燥①預(yù)凍板層溫度降至_50°C，制品溫度降至-45°C，冷凍4小時(shí)。②抽真空預(yù)凍結(jié)束后，抽真空，干箱壓力至30Pa，打開(kāi)蘑菇閥，開(kāi)始持續(xù)升溫；③升華干燥第一階段板層溫度_15°C，干燥25小時(shí)；第二階段0°C，保溫6小時(shí)；第三階段10°C，保溫4小時(shí)；然后緩慢升溫至35°C — 40°C，保溫10小時(shí)，凍干結(jié)束；(8)凍干結(jié)束后真空壓塞，出箱，軋蓋，全檢，包裝，入庫(kù)。以下結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)介紹本發(fā)明遵循輔料種類(lèi)及用量越少越好的原則(質(zhì)量穩(wěn)定可控、滿足臨床需求的基礎(chǔ)上)，沿用了 CN101612146A中的處方，選擇乳糖作為凍干載體，因只有乳糖一種輔料，所以?shī)W沙利鉬與乳糖的比例及其凍干工藝，直接影響了凍干粉針的質(zhì)量?，F(xiàn)有技術(shù)通常認(rèn)為，制備奧沙利鉬凍干粉針劑時(shí)，賦形劑的含量不能太低，以保證其具備良好的成型性。如CN101612146A在申請(qǐng)文件中公開(kāi)的，目前大多認(rèn)為乳糖為賦形劑制得的奧沙利鉬無(wú)菌凍干品存在成型不好，易碎而不便于儲(chǔ)藏、運(yùn)輸且萎縮后易吸濕導(dǎo)致含量降低從而影響保質(zhì)期等缺陷。為了克服上述缺陷，其對(duì)乳糖的用量進(jìn)行了調(diào)整，具體采用奧沙利鉬與乳糖的用量比為1:12-20為宜，優(yōu)選I : 14 I : 18，更優(yōu)選I : 16，該質(zhì)量配比下，粉針具有較理想的成型性。本領(lǐng)域技術(shù)人員通常認(rèn)為，降低乳糖的用量很容易導(dǎo)致最終產(chǎn)品的外觀不夠好，容易發(fā)生萎縮、塌陷會(huì)影響產(chǎn)品的銷(xiāo)售。而實(shí)際過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，乳糖的含量太高對(duì)粉針劑的穩(wěn)定性和復(fù)溶性有影響。因此，發(fā)明人針對(duì)性地對(duì)乳糖的用量做了大量的實(shí)驗(yàn)研究。結(jié)果表明，適度降低乳糖的用量同樣可能得到合格的凍干粉針劑。特別的，當(dāng)奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8-10 :150-200，優(yōu)選奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8_10 160-180。更優(yōu)選奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8 :160或I :9 :160時(shí)，結(jié)合本發(fā)明對(duì)凍干工藝進(jìn)行的相適應(yīng)的優(yōu)化便能夠顯著提高藥物穩(wěn)定性，使制備出來(lái)的凍干粉針劑外觀、有關(guān)物質(zhì)、澄明度、復(fù)溶性等均達(dá)到要求，獲得高品質(zhì)的凍干粉針。眾所周知，輔料的含量過(guò)低很容易對(duì)藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，導(dǎo)致凍干粉末各項(xiàng)指標(biāo)不合格，降低產(chǎn)品的合格率。由于本發(fā)明降低了賦形劑乳糖的用量，因此，為了穩(wěn)定地獲得高品質(zhì)的凍干粉針劑，發(fā)明人必須對(duì)制備方法中涉及的相關(guān)操作參數(shù)做大量的篩選試驗(yàn)。
由于不同結(jié)構(gòu)化合物的藥物理化性質(zhì)懸殊，因此不同藥物的制劑過(guò)程中采用的制備エ藝也是千差萬(wàn)別。即使同一結(jié)構(gòu)的化合物，當(dāng)采用相同的處方輔料，甚至輔料相同而僅僅是含量有差別時(shí)，其制備方法也應(yīng)當(dāng)根據(jù)具體情況針對(duì)性的調(diào)整?，F(xiàn)有技術(shù)雖然公開(kāi)了如背景技術(shù)中所述的奧沙利鉬凍干粉針，但上述粉針的制備方法并不適用于本發(fā)明處方制劑的制備。此外，雖然現(xiàn)有技術(shù)對(duì)凍干エ藝展開(kāi)了大量研究，但那些也僅僅屬于ー種指導(dǎo)性意見(jiàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員在現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)的基礎(chǔ)上，針對(duì)不同的藥物成分及其輔料的組合，依然需要付出大量創(chuàng)造性勞動(dòng)。反復(fù)摸索與實(shí)踐，才能確定ー種特定的最優(yōu)選的制備エ藝。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，冷凍干燥過(guò)程對(duì)凍干粉針的質(zhì)量起核心作用。因此，本發(fā)明的重點(diǎn)在于找到一種合適的凍干方法，以解決輔料過(guò)少的藥液凍干后可能出現(xiàn)的外觀和穩(wěn)定性等參數(shù)不合規(guī)定的技術(shù)缺陷。針對(duì)本發(fā)明的處方，發(fā)明人在傳統(tǒng)凍干粉針的制備エ藝基礎(chǔ)上，對(duì)制備方法做了相適應(yīng)的調(diào)整，具體包括在溶解藥物時(shí)，控制注射用水55-65°C，再加入處方量的乳糖，溶解后采用PH調(diào)節(jié)劑將pH調(diào)至5. 8-6. 2 ;按照重量體積比O. 02-0. 08%的量加入針用活性炭，常溫下攪拌吸附20-40分鐘，用微孔濾膜過(guò)濾脫炭，加剰余注射用水至全量，O. 22μπι微 孔濾膜無(wú)菌過(guò)濾；更關(guān)鍵的，本發(fā)明根據(jù)處方重新設(shè)計(jì)了如下冷凍干燥的操作參數(shù)①預(yù)凍板層溫度降至-45 — -55 0C，制品溫度降至-42 — -48 °C，冷凍3. 5 — 4. 5小時(shí)；②抽真空預(yù)凍結(jié)束后，抽真空，干箱壓カ至28 — 32Pa，打開(kāi)蘑菇閥，開(kāi)始持續(xù)升溫；③升華干燥第一階段板層溫度-12 — _18°C，干燥22 — 27小時(shí)；第ニ階段_2 — 2°C，保溫5 — 7小時(shí)；第三階段8 — 12°C，保溫3. 5 一 5小時(shí)；然后緩慢升溫至35°C — 40°C，保溫8 — 12小時(shí),凍干結(jié)束。作為ー種優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明在溶解藥物成分時(shí)先在濃配罐中加入70%處方量的注射用水，控制注射用水60°C，加入處方量的奧沙利鉬，攪拌溶解完全，再加入處方量的乳糖，溶解后采用PH調(diào)節(jié)劑將pH調(diào)至5. 8-6. 2。這種溶解方式有助于保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，溶解的過(guò)程中控制注射用水的穩(wěn)定有利于形成更穩(wěn)定的水溶液系統(tǒng)，方便后續(xù)凍干。此外，本發(fā)明優(yōu)選采用如下凍干過(guò)程①預(yù)凍板層溫度降至-50°C，制品溫度降至_45°C，冷凍4小時(shí)；②抽真空預(yù)凍結(jié)束后，抽真空，干箱壓カ至30Pa，打開(kāi)蘑菇閥，開(kāi)始持續(xù)升溫；③升華干燥第一階段板層溫度-15°C，干燥25小時(shí)；第二階段(TC，保溫6小時(shí)；第三階段10°C，保溫4小時(shí)；然后緩慢升溫至35°C — 40°C，保溫10小吋，凍干結(jié)束。通過(guò)精確控制冷凍各步驟中的溫度和時(shí)間，使產(chǎn)品成型性、溶解度、澄明度等在生產(chǎn)和使用過(guò)程中得以控制，這樣可以增加藥物的穩(wěn)定性，降低生產(chǎn)所用成本和簡(jiǎn)化生產(chǎn)エ藝，從而降低生產(chǎn)的勞動(dòng)強(qiáng)度，減少副作用發(fā)生的幾率，更大程度上保證了臨床用藥的安全性和方便性。綜上所述，采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著進(jìn)
I K
少(I)穩(wěn)定性高。外觀成形性好，溶解迅速，凍干前后酸度無(wú)明顯變化。另外，通過(guò)加速試驗(yàn)驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明制備的奧沙利鉬凍干粉針劑在加速條件下，其有關(guān)物質(zhì)含量變化不明顯，主藥含量基本沒(méi)有變化，穩(wěn)定性更好，顯著優(yōu)于現(xiàn)有技木。(2)可用5%葡萄糖溶液稀釋后長(zhǎng)時(shí)間使用。本發(fā)明的奧沙利鉬凍干粉針劑在5%葡萄糖溶液中，放置12小時(shí)，藥液外觀、pH值均未有變化，有關(guān)物質(zhì)未有顯著變化，可用5%葡萄糖溶液稀釋后長(zhǎng)時(shí)間使用。
(3)安全性好。采用注射劑領(lǐng)域的常規(guī)附加劑，且用量少，質(zhì)量可控。(4)制備方法簡(jiǎn)單可控，利用エ業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式，對(duì)本發(fā)明涉及的奧沙利鉬凍干粉針劑及其制備方法作進(jìn)ー步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1-3奧沙利鉬凍干粉針劑處方量對(duì)比實(shí)施 實(shí)施例I 實(shí)施例2 實(shí)施例3例I
權(quán)利要求
1.一種奧沙利鉬凍干粉針劑，由含有奧沙利鉬和乳糖的水溶液凍干制得，其特征在于所述凍干粉針劑中，奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8-10 :150-200，水溶液凍干前采用PH調(diào)節(jié)劑將所述水溶液的pH值調(diào)至5. 8-6. 2。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的奧沙利鉬凍干粉針劑，其特征在于所述奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I 8-10 :160-180。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧沙利鉬凍干粉針劑，其特征在于所述奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8 :160或I :9 :160。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的奧沙利鉬凍干粉針劑，其特征在于所述的PH調(diào)節(jié)劑為0.lmol/L鹽酸溶液或/和0. lmol/L氫氧化鈉溶液。
5.一種如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的奧沙利鉬凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括如下步驟 (1)在濃配罐中加入60-80%處方量的注射用水，控制注射用水55-65°C，加入處方量的奧沙利鉬，攪拌溶解完全，再加入處方量的乳糖，溶解后采用PH調(diào)節(jié)劑將pH調(diào)至5. 8-6. 2 ； (2)按照重量體積比0.02-0. 08%的量加入針用活性炭，常溫下攪拌吸附20-40分鐘，用微孔濾膜過(guò)濾脫炭，加剩余注射用水至全量，0. 22um微孔濾膜無(wú)菌過(guò)濾； (3)灌裝于西林瓶中，壓半塞，送入凍干機(jī)冷凍干燥，所述的冷凍干燥步驟包括①預(yù)凍板層溫度降至-45 - _55°C，制品溫度降至-42 - -48°C，冷凍3. 5 — 4. 5小時(shí)；②抽真空預(yù)凍結(jié)束后，抽真空，干箱壓力至28 - 32Pa，打開(kāi)蘑菇閥，開(kāi)始持續(xù)升溫；③升華干燥第一階段板層溫度-12 - -18°C，干燥22 - 27小時(shí)；第二階段-2 — 2°C，保溫5 — 7小時(shí)；第三階段8 — 12°C，保溫3. 5 — 5小時(shí)；然后緩慢升溫至35°C— 40°C，保溫8 一 12小時(shí)，凍干結(jié)束。
6.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的步驟I中，所述pH調(diào)節(jié)劑為0.lmol/L鹽酸溶液或/和0. lmol/L氫氧化鈉溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的步驟I為在濃配罐中加入70%處方量的注射用水，控制注射用水60°C，加入處方量的奧沙利鉬，攪拌溶解完全，再加入處方量的乳糖，溶解后采用PH調(diào)節(jié)劑將pH調(diào)至5. 8-6. 2。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的步驟2為按照重量體積比0.04%的量加入針用活性炭，常溫下攪拌吸附30-35分鐘，用微孔濾膜過(guò)濾脫炭，加剩余注射用水至全量，0. 22um微孔濾膜無(wú)菌過(guò)濾。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的步驟3中冷凍干燥步驟包括①預(yù)凍板層溫度降至-50°C，制品溫度降至_45°C，冷凍4小時(shí)抽真空預(yù)凍結(jié)束后，抽真空，干箱壓力至30Pa，打開(kāi)蘑菇閥，開(kāi)始持續(xù)升溫；③升華干燥第一階段板層溫度_15°C，干燥25小時(shí)；第二階段0°C，保溫6小時(shí)；第三階段10°C，保溫4小時(shí)；然后緩慢升溫至35°C — 40°C，保溫10小時(shí)，凍干結(jié)束。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括如下步驟 (1)先在濃配罐中加入處方量70%的注射用水； (2)取處方量的奧沙利鉬，加入上述水中，攪拌溶解完全；再加入處方量的乳糖，溶解后用0. lmol/L鹽酸溶液和0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5. 8 6. 2 ; (3)按照重量體積比0.04%的量加入針用活性炭，常溫下攪拌吸附30分鐘，用微孔濾膜過(guò)濾脫炭，加注射用水至全量； (4)檢測(cè)中間體藥液，測(cè)定pH及含量以確定灌裝量； (5)中間體藥液經(jīng)孔徑為0.22 y m微孔濾膜無(wú)菌過(guò)濾； (6)灌裝，壓半塞，送入凍干機(jī)凍干； (7)冷凍干燥 ①預(yù)凍板層溫度降至-50°C，制品溫度降至_45°C，冷凍4小時(shí)。
②抽真空預(yù)凍結(jié)束后，抽真空，干箱壓力至30Pa，打開(kāi)蘑菇閥，開(kāi)始持續(xù)升溫； ③升華干燥第一階段板層溫度_15°C，干燥25小時(shí)；第二階段(TC，保溫6小時(shí)；第三階段10°C，保溫4小時(shí)；然后緩慢升溫至35°C — 40°C，保 溫10小時(shí)，凍干結(jié)束； (8)凍干結(jié)束后真空壓塞，出箱，軋蓋，全檢，包裝，入庫(kù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種奧沙利鉑凍干粉針劑，由含有奧沙利鉑和乳糖的水溶液凍干制得，所述凍干粉針劑中，奧沙利鉑、乳糖和注射用水的重量比為18-10150-200，水溶液凍干前采用pH調(diào)節(jié)劑將所述水溶液的pH值調(diào)至5.8-6.2。此外，本發(fā)明還涉及一種上述奧沙利鉑凍干粉針劑的制備方法，通過(guò)優(yōu)化其制備從而保證凍干粉針的質(zhì)量，使產(chǎn)品成型性、溶解度、澄明度等在生產(chǎn)和使用過(guò)程中得以控制，這樣可以增加藥物的穩(wěn)定性，降低生產(chǎn)所用成本和簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝，減少副作用發(fā)生的幾率，更大程度上保證了臨床用藥的安全性和方便性。本發(fā)明所要求保護(hù)的凍干粉針劑穩(wěn)定性好、安全性高，可用5％葡萄糖溶液稀釋后長(zhǎng)時(shí)間使用，且利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102670526SQ20121014267
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月10日
發(fā)明者郭昭 申請(qǐng)人:南京臣功制藥股份有限公司