專利名稱：：利用逆向熱敏聚合物的暫時(shí)栓塞的制作方法利用逆向熱敏聚合物的暫時(shí)栓塞本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2004年3月5日，申請(qǐng)?zhí)枮?00480014298.6的、發(fā)明名稱和本發(fā)明相同的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求在2003年3月24日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)60/457，148的優(yōu)先權(quán)利益。
背景技術(shù)：
：栓塞通常，栓塞是血管的治療性、暫時(shí)性或永久性的閉塞。血管需要閉塞可能有幾個(gè)原因，包括預(yù)防異常流血、閉塞腫瘤供給血管、或閉塞在動(dòng)脈和靜脈之間形成異常連通的動(dòng)靜脈畸形(AVM)。經(jīng)皮膚的血管內(nèi)技術(shù)，例如血管成形術(shù)或擴(kuò)張，通常包括恢復(fù)患病血管的開放。較少出現(xiàn)介入的目的是永久的栓塞。在這種栓塞期間，也可能需要暫時(shí)閉塞正常的血管或支脈，以重定向流體驅(qū)動(dòng)的微粒，或保護(hù)正常的血管床不被插栓試劑穿透或避免暴露于細(xì)胞毒性的藥物。在這種情況下，使用具有暫時(shí)作用的閉塞試劑可能是有益的。這種試劑應(yīng)該是不形成血栓的，并且該閉塞應(yīng)是確實(shí)可逆的?，F(xiàn)在使用的絕大多數(shù)栓塞試劑是永久栓塞的。然而，存在許多其中需要暫時(shí)性栓塞的臨床情況，例如創(chuàng)傷、產(chǎn)后出血、和GI流血。暫時(shí)性栓塞的一般目的是阻斷穿刺位點(diǎn)的血流，而容許血管愈合。當(dāng)暫時(shí)性栓塞試劑降解時(shí)，血管重通，恢復(fù)舊有的血管系統(tǒng)。現(xiàn)在在臨床安置中最經(jīng)常使用的暫時(shí)性栓塞試劑是明膠海綿。一般參見Katsumori,T.等人，Am.J.Radiol.178(2002)135-139,"UterineArteryEmbolizationUsingGelatinSpongeParticlesAloneforSymptomaticUterineFibroids"。這種栓塞試劑以片層的形式出現(xiàn)。醫(yī)師將片狀明膠海綿切為小塊，并經(jīng)過導(dǎo)管將其注射到血管中。明膠海綿受到血流中蛋白酶的降解。然而，由于患者之間酶表達(dá)的差異，以及所使用的明膠海綿塊大小的改變，這種栓塞試劑的體內(nèi)降解時(shí)間跨越了很寬的范圍，即從幾小時(shí)到幾周。另一個(gè)已經(jīng)臨床使用的暫時(shí)性栓塞試劑是淀粉微球體。由于a-淀粉酶的作用，淀粉微球體迅速降解，即在幾分鐘至幾小時(shí)內(nèi)降解，令人遺憾的是，這個(gè)時(shí)間對(duì)于大多數(shù)用藥來說太短了。氣囊血管成形術(shù)也可用于暫時(shí)性栓塞，盡管其更經(jīng)常用于清除與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的阻斷的動(dòng)脈。在利用氣囊血管成形術(shù)的暫時(shí)性栓塞中，將減壓的氣囊導(dǎo)管置于動(dòng)脈位點(diǎn)以進(jìn)行栓塞；然后使氣囊充氣膨脹，由此阻斷該位點(diǎn)的血流。當(dāng)栓塞不再是必須的，可使氣囊放氣并除去導(dǎo)管。自體同源的材料，例如脂肪、硬膜、肌肉和自體同源的凝塊也已經(jīng)用于暫時(shí)性栓塞。這些材料的主要優(yōu)點(diǎn)是其低成本和其固有的生物兼容性。最經(jīng)常使用的自體同源試劑是自體同源的凝塊。存在幾個(gè)與使用這種栓塞試劑相關(guān)的缺點(diǎn)。如對(duì)涉及明膠海綿所注釋的，自體同源材料的降解作用依賴于酶促作用。因?yàn)槊副磉_(dá)因人而異，就不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)降解時(shí)間。用于栓塞的水解可降解材料的使用為實(shí)現(xiàn)控制栓塞物的體內(nèi)使用時(shí)間提供了手段。重要地，酶活性不是栓塞物降解速率的因素。進(jìn)一步地，存在于栓塞位點(diǎn)的含水溶劑的數(shù)量和PH是可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)的。包括水解可降解聚合物的材料已經(jīng)用于制備水解可降解的栓塞物。在外科手術(shù)期間通過夾鉗和夾子關(guān)閉例如動(dòng)脈的血管。這種裝置壓住柔性空心管的相對(duì)側(cè)，因此管壁變平并且相互靠在一起。這在2個(gè)邊緣產(chǎn)生軸向延伸的折痕。為了阻止流體經(jīng)過血管的流動(dòng)，這種擠壓或緊壓作用是非常有效的。然而，這些血管的內(nèi)腔具有內(nèi)層(內(nèi)膜)，其不應(yīng)被強(qiáng)烈扭曲而受損傷。強(qiáng)烈的壓力和過度的彎曲(軸向皺疊)可能使其受損傷導(dǎo)致除去栓塞物后的并發(fā)癥。因此，外科手術(shù)環(huán)境中血管的暫時(shí)性栓塞就例如患者的結(jié)果而言具有很大的應(yīng)用前景。泊洛沙姆聚氧化乙烯、聚氧化丙烯b-聚氧化乙烯a的三嵌段(ABA)共聚物[PEOa-PPOb-PEOa]，也稱為泊洛沙姆(或Pluronic)，是廣泛用于各種工業(yè)應(yīng)用的非離子型表面活性劑。NonionicSurfactantspolyoxyalkyleneblockcopolymers,Vol.60.NaceVM,DekkerM(編輯)，紐約，1996.280pp.其表面活性劑特性已經(jīng)用于去垢、分散、穩(wěn)定、起泡、和乳化作用。CabanaA,AbdellatifAK,JuhaszJ.Studyofthegelationprocessofpolyethyleneoxide,polypropyleneoxide-polyethyleneoxide.copolymer(poloxamer407)aqueoussolutions.JournalofColloidandInterfaceScience.1997；190307-312.某些poloxamines,例如poloxamine1307也顯示逆向的感溫性。一些聚合物已經(jīng)被考慮用于多種心血管，以及鐮刀形紅細(xì)胞貧血病的用藥。MaynardC,SwensonR,ParisJA,MartinJS,HallstromAP,CerqueiraMD,WeaverWD.Randomized,controlledtrialofRheothRx(poloxamerl88)inpatientwithsuspectedacutemyocardialinfarction.RheothRxinMyocardialInfarctionStudyGroup.AmAmHeartJ.1998May；135(5PtI):797-804；;0'KeefeJH,GrinesCL,DeffoodMA,SchaerGL,BrowneK,MagorienRD,KalbfleischJM,FletcherWOJr,BatemanTM,GibbonsRJ.Poloxamer-188asanadjuncttoprimarypercutaneoustransluminalcoronaryangioplastyforacutemyocardialinfarction.AmJCardiol.19960ctI；78(7):747-750;和OrringerEP,CasellaJF,AtagaKI,KoshyM,Adams-GravesP,Luchtman-JonesL,ffunT,WatanabeM,ShaferF,KutlarA,AbboudM,SteinbergM,AdlerB,SwerdlowP,TerreginoC,SaccenteS,FilesB,BaliasS,BrownR,WojtowiczPragaS,GrindelJM.Purifiedpoloxamer188forofacutevasoocclusivecrisisofsicklecelldiseaseArandomizedcontrolledcontrolledtrial,trial.JAMA.200INov7；286(17)2099-2106o重要的是，這個(gè)種類的聚合物的多種成員，例如泊洛沙姆188和泊洛沙姆泊洛沙姆407都在生理學(xué)的溫度范圍內(nèi)顯示逆向的感溫性。QiuY，ParkK.Environment-sensitivehydrogelsfordrugdelivery.AdvDrugDelivRev.2001Dec31；53(3):321-339;andRonES，BrombergLETemperature-responsivegelsandandthermogellingpolymergellingpolymermatricesforforproteinandpeptidedeliverydeliveryAdvAdvDrugDrugDelivRev.19981998May4；31((3):197-221。換言之，這2種聚合物在低溫下可溶于含水溶劑，在高溫下是膠化的種類的成員。泊洛沙姆407是生物相容的聚氧化丙烯-聚氧化乙烯嵌段共聚物，平均分子量為大約12，500并且聚氧化丙烯部分為大約30%。這個(gè)類型的聚合物也認(rèn)為是可逆膠化的，因?yàn)槠湔扯入S著溫度的升高和下降而分別增加和降低。這種可逆膠化系統(tǒng)對(duì)需要處理流體狀態(tài)材料，但其性能在膠化或更粘稠狀態(tài)是優(yōu)選的材料是很有用的。如上文所指出的，某些聚(氧化乙烯)/聚(氧化丙烯)嵌段共聚物具有這些特性；它們是可商業(yè)獲得的，如Pluronic泊洛沙姆(BASF,Ludwigshafen,德國(guó))并且一般被稱為泊洛沙姆。參見美國(guó)專利號(hào)4，188，373,4,478，822和4，474，751。進(jìn)一步地，多種poloxamines在生理學(xué)的溫度范圍內(nèi)顯示了逆向的感溫性。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的方法，包括下列步驟將包括逆向熱敏聚合物的組合物導(dǎo)入哺乳動(dòng)物，其中所述的逆向熱敏聚合物在所述的血管系統(tǒng)中凝膠化，由此暫時(shí)栓塞所述哺乳動(dòng)物的血管位點(diǎn)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中所述的哺乳動(dòng)物是人。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中所述的逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°C和大約40°C之間。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的逆向熱敏聚合物的體積是在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中所述的逆向熱敏聚合物是嵌段共聚物、無規(guī)共聚物、接枝聚合物、或支化共聚物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中所述的逆向熱敏聚合物是嵌段共聚物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中所述的逆向熱敏聚合物是聚氧化烯嵌段共聚物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆或poloxamine。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、poloxamine1107或poloxamine1307。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆407或泊洛沙姆338。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°C和大約40°C之間；并且在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的逆向熱敏聚合物的體積是在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°C和大約40°C之間；在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的逆向熱敏聚合物的體積是在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間；并且所述的逆向熱敏聚合物是嵌段共聚物、無規(guī)共聚物、接枝聚合物、或支化共聚物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°c和大約40°C之間；在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的逆向熱敏聚合物的體積是在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間；并且所述的逆向熱敏聚合物是嵌段共聚物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°C和大約40°C之間；在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的逆向熱敏聚合物的體積是在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間；并且所述的逆向熱敏聚合物是聚氧化烯嵌段共聚物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°C和大約40°C之間；在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的逆向熱敏聚合物的體積是在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間；并且所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆或poloxamine。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°C和大約40°C之間；在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的逆向熱敏聚合物的體積是在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間；并且所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中所述的血管位點(diǎn)鄰近于外科手術(shù)切口、出血處、癌性組織、子宮纖維瘤、腫瘤或器官。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中使包括逆向熱敏聚合物的所述組合物將所述的血管位點(diǎn)栓塞少于大約12小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中使包括逆向熱敏聚合物的所述組合物將所述的血管位點(diǎn)栓塞少于大約9小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中使包括逆向熱敏聚合物的所述組合物將所述的血管位點(diǎn)栓塞少于大約6小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中使包括逆向熱敏聚合物的所述組合物將所述的血管位點(diǎn)栓塞少于大約3小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中使包括逆向熱敏聚合物的所述組合物將所述的血管位點(diǎn)栓塞少于大約2小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中使包括逆向熱敏聚合物的所述組合物將所述的血管位點(diǎn)栓塞少于大約I小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中使包括逆向熱敏聚合物的所述組合物將所述的血管位點(diǎn)栓塞少于大約30分鐘。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中該逆向熱敏聚合物具有大約I.5至大約I.0的多分散指數(shù)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中該逆向熱敏聚合物具有大約I.2至大約I.0的多分散指數(shù)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中該逆向熱敏聚合物具有大約I.I至大約I.0的多分散指數(shù)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中包括逆向熱敏聚合物的所述組合物進(jìn)一步包括對(duì)比增強(qiáng)試劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中所述的對(duì)比增強(qiáng)試劑選自不透射線的材料、順磁性物質(zhì)、重原子、過渡金屬、鑭系元素、錒系元素、染料、和包含放射性核素的材料。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中包括逆向熱敏聚合物的所述組合物進(jìn)一步包括生物活性劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中生物活性劑選自抗炎藥、抗生素、抗菌劑、抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、抗增殖劑、和化療劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中利用導(dǎo)管將包括逆向熱敏聚合物的所述組合物導(dǎo)入所述哺乳動(dòng)物的血管系統(tǒng)。附圖簡(jiǎn)述圖I描繪了利用熱敏聚合物栓塞的體外模型。圖Ia是體外模型的略圖，其中通過導(dǎo)管注射泊洛沙姆407并且在玻璃珠的柱子內(nèi)凝膠化，導(dǎo)致柱子周圍的流動(dòng)改變方向直到溶解。圖Ib是說明溶解時(shí)間與泊洛沙姆407濃度相關(guān)的條形圖。圖2圖解描繪了在動(dòng)物中栓塞右肺動(dòng)脈后10分鐘至120小時(shí)時(shí)泊洛沙姆407的血漿濃度。圖3描繪了來自用3mL的泊洛沙姆407(22%)栓塞右腎動(dòng)脈之前(a、b)、栓塞后5分鐘(C、d)、10分鐘(e、f)和30分鐘(g、h)，有(b、d、f、h)或沒有(a、C、e、g)造影劑注射的腎血管造影照片(a_h)的選擇觀察。注意在5分鐘(C、d中的箭頭)時(shí)的腎支脈的完全鑄型，而在10分鐘(e)近乎全部溶解。在10分鐘時(shí)(e中的箭頭)小的支流保持閉塞狀態(tài)，導(dǎo)致腎成像瑕點(diǎn)(f中的箭頭)。在30分鐘時(shí)腎是完全正常的。I周時(shí)的肉眼可見的和病理學(xué)研究顯示沒有實(shí)質(zhì)的異常(i、j)(j:蘇木精-藏紅花焰紅染料染色；初始放大倍數(shù)X50)。圖4描繪了泊洛沙姆407栓塞左側(cè)頸動(dòng)脈。栓塞前的左頸動(dòng)脈造影照片(a)和恰好在處死前左頸動(dòng)脈的泊洛沙姆鑄型的放射照片(b)。恰好在處死后的肉眼可見的照相(c、d)以及病理學(xué)(e、f)顯示沒有血管損傷。圖5描繪了泊洛沙姆407閉塞的重通。泊洛沙姆栓塞兔模型中的中央耳狀動(dòng)脈后10(a),60(b)和90分鐘(c)耳支的肉眼可見的照相。血液通過側(cè)系(箭頭)到達(dá)鑄型而使泊洛沙姆407溶解。發(fā)明詳述現(xiàn)在參考附有的實(shí)施例更充分地描述本發(fā)明，其中顯示了本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案。然而本發(fā)明可以許多不同的形式體現(xiàn)并且不應(yīng)被認(rèn)為限于在此所示的實(shí)施方案；更確切些，提供這些實(shí)施方案是為了使本公開的內(nèi)容透徹而完全，并且可充分地向本領(lǐng)域的技術(shù)人員表達(dá)本發(fā)明的范圍。優(yōu)選實(shí)施方案的綜述值得注意地，已經(jīng)開發(fā)了用于在血管內(nèi)期間的安全暫時(shí)性栓塞的方法，例如基于導(dǎo)管、和經(jīng)皮膚的血管內(nèi)操作。泊洛沙姆和poloxamines是具有快速可逆的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)換特性的非離子型表面活性劑。兩個(gè)聚合物作為暫時(shí)性栓塞試劑都是安全有效的。最初，在體外模型中確定泊洛沙姆和polxamines凝膠化后的溶解時(shí)間。進(jìn)一步地,例如對(duì)7只狗的腎和肺動(dòng)脈的暫時(shí)泊洛沙姆閉塞繼之以系列血管造影照片。I周后研究肉眼可見的變化和病理變化。在豬的相似動(dòng)脈和2只兔子的耳狀動(dòng)脈中重復(fù)這個(gè)實(shí)驗(yàn)。1-20小時(shí)內(nèi)體外凝膠化后泊洛沙姆溶解是完全的，這取決于濃度。體內(nèi)泊洛沙姆407(22%)注射導(dǎo)致完全的閉塞，然后在10-90分鐘內(nèi)重通而沒有并發(fā)癥。泊洛沙姆閉塞的唯一生化效應(yīng)是甘油三酸酯水平的暫時(shí)升高。在I周時(shí)沒有病理學(xué)的異常。例如，泊洛沙姆407可用作暫時(shí)性閉塞的安全可靠的栓塞物材料。優(yōu)選實(shí)施方案用于治療血管疾病的傳統(tǒng)栓塞方法依賴于血流的直接栓塞。在臨床實(shí)踐中，有時(shí)候需要保護(hù)血管床不受栓塞試劑損傷，或重定向血流至靶位點(diǎn)。因此，短期和可逆的閉塞試劑可在這種操作中找到運(yùn)用。就暫時(shí)性栓塞來說，逆向熱敏聚合物的吸引之處在于可將其在室溫配制為液體，然后在體溫凝膠化。PE0-PP0-PE0嵌段共聚物的含水溶液由于PPO區(qū)塊的疏水性而顯示出令人感興趣的溫度誘導(dǎo)的聚合。例如，在低的溫度和濃度下，peo-ppo-peo嵌段共聚物作為溶解的單體存在于溶液中，但在高的濃度和溫度下自組裝成為膠團(tuán)。HuangK，LeeBP,IngramDR,MessersmithPB.Synthesisandcharacterizationofself-assemblingblockcopolymerscontainingbioadhesiveendgroupsBiomacromolecules2002；3397-406。我們觀察到泊洛沙姆407的聚合物溶液在低于12%的濃度下在任何研究的生理學(xué)溫度不顯示凝膠化，而濃度高于26%時(shí)在可能對(duì)于實(shí)際用途太低的溫度下發(fā)生膠化。值得注意地,泊洛沙姆和poloxamine注射導(dǎo)致在任何位點(diǎn)的穩(wěn)定的血管閉塞，可以以足夠的速率注射該試劑以充滿血管內(nèi)腔并在被血流帶走前膠化。泊洛沙姆和poloxamine閉塞總是暫時(shí)的,栓塞后5至90分鐘發(fā)生溶解。泊洛沙姆和poloxamine的暫時(shí)閉塞在剛閉塞或I周后不產(chǎn)生任何可檢測(cè)到的管壁損傷。此外，末端器官不受這些短期閉塞的影響。進(jìn)一步地，泊洛沙姆栓塞不影響凝血時(shí)間，不產(chǎn)生血栓栓塞并發(fā)癥，并且不與血管痙攣相關(guān)。在兔耳模型中閉塞90分鐘后沒有發(fā)生缺血性的并發(fā)癥。溶解所需要的時(shí)間根據(jù)充填的完全度和結(jié)構(gòu)血管床的狀態(tài)而變化。在動(dòng)脈和靜脈、高流動(dòng)性或低流動(dòng)性、高壓或低壓、以及高阻或低阻系統(tǒng)之間沒有觀察到顯著性差異?；蛟S，根據(jù)與血液接觸的泊洛沙姆占總體積的分?jǐn)?shù)發(fā)生溶解。依據(jù)這種前提，血管床的更好充填導(dǎo)致更長(zhǎng)的閉塞時(shí)間。迅速地重通亞閉塞。在高流動(dòng)性的情況中，注射速率必須很高。太緩慢地注射聚合物導(dǎo)致無效的栓塞、具有成碎片的泊洛沙姆的末梢栓塞、不完全的閉塞、過早的導(dǎo)管堵塞以及快速溶解?？紤]到這一點(diǎn)，優(yōu)選的輸送系統(tǒng)包括冷卻的導(dǎo)管。這種系統(tǒng)防止導(dǎo)管堵塞并且提供對(duì)泊洛沙姆遞送的更好控制。泊洛沙姆和poloxamines有效且完全地封閉動(dòng)脈,然后該動(dòng)脈經(jīng)受膠質(zhì)栓塞而不影響氰基丙烯酸酯聚合。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明這些試劑可用于"保護(hù)"聚合物、顆粒或化學(xué)栓塞期間的區(qū)域。短期閉塞的潛在問題是血栓形成。發(fā)現(xiàn)泊洛沙姆是抗血栓形成的并且是血小板凝集的抑制劑。CarrMEJr,PowersPL,JonesMR.Effectsofpoloxamer188ontheassembly,structureanddissolutionoffibrinclotsThrombHaemost.1991NovI；66(5):565568!ArmstrongJK,MciselmanHJ,FisherTC.Inhibitionofredbloodcell-inducedplateletaggregationinwholebloodbyanonionicsurfactant,poloxamer188(RheothRxinjection)ThrombRes.1995Sep15；79(5-6):437-450;andCarrMEJr,CarrSL,HighAA.Effectsofpoloxamer407ontheassembly,structureanddissolutionoffibrinclots.BloodCoagulFibrinolysis1996Mar;7(2)109-113。實(shí)際上，在用泊洛沙姆407進(jìn)行的所有閉塞中，只有I個(gè)案例在次封閉的腔靜脈中發(fā)現(xiàn)形成血栓。泊洛沙姆血栓形成的缺乏可解釋為什么其用作股骨閉合試劑是不成功的或許因?yàn)檠“寤蚶w維蛋白血栓不能封閉刺入?yún)^(qū)域，一旦股骨動(dòng)脈重通就發(fā)生流血。操作后24小時(shí)泊洛沙姆暫時(shí)性閉塞與甘油三酸酯的暫時(shí)升高相關(guān)。這些脂類代謝中的異常先前在泊洛沙姆的全身輸液中已有描述。BlonderJM,BairdL，F(xiàn)ulfsJC,RosenthalGJ.Dose-dependenthyperlipidemiainrabbitsfollowingadministrationofpoloxamer407gelLifeSci.1999；65(21):PL261_266。泊洛沙姆也可用作在外科手術(shù)期間血行阻斷的輔助工具。當(dāng)切開動(dòng)脈時(shí)缺少流血可能導(dǎo)致被忽視的血管創(chuàng)傷以及隨后的傷口閉合后的出血。其它的應(yīng)用潛力包括使用泊洛沙姆和poloxamines遞送生長(zhǎng)因子或基因治療。RonES,BrombergLE.Temperature-responsivegelsandthennogellingpolymermatricesforproteinandpeptidedeliveryAdvDrugDelivRev.1998May4；31(3):197_221。總而言之，泊洛沙姆和poloxamines是可用于在栓塞操作期間保護(hù)血管的安全有效的暫時(shí)性栓塞試劑。逆向熱敏聚合物通常，可將用于本發(fā)明方法的、在或大約在體溫變得膠化的逆向熱敏聚合物以液態(tài)注射到患者體中。一旦注射材料達(dá)到體溫，其從液體轉(zhuǎn)換為凝膠。用于本發(fā)明方法的逆向熱敏聚合物可包括具有逆熱凝膠化特性的嵌段共聚物。嵌段共聚物可進(jìn)一步包括聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的可生物降解的、生物相容的共聚物。同樣，逆向熱敏聚合物可包括治療劑例如抗血管形成劑。逆向熱敏聚合物的分子量?jī)?yōu)選在1，000和50，000之間，更優(yōu)選在5，000和35，000之間。優(yōu)選該聚合物是含水溶液。例如，典型的含水溶液包含大約1%至大約80%，優(yōu)選大約10%至大約40%的聚合物。合適的逆向熱敏聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamine)的分子量可以是例如在5，000和25，000之間，以及更特別的是在7，000和20，000之間。施用于哺乳動(dòng)物的逆向熱敏聚合物制劑的pH—般是大約6.0至大約7.8，其是用于注射進(jìn)入哺乳動(dòng)物體內(nèi)的合適pH水平?？赏ㄟ^任何合適的酸或堿，例如鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH水平。合適的逆向熱敏聚合物包括聚氧化乙烯-聚氧化丙烯(PE0-PP0)嵌段共聚物。2個(gè)實(shí)例是PluronicF127和F108，其是分子量分別為12，600和14，600的PE0-PP0的嵌段共聚物。這些化合物中的每一種可從MountOlive,N.J.的BASF獲得。在磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)中濃度為12-25%的PliironicF108是合適LCST材料的實(shí)例。在PBS中濃度為12-25%的Phironic酸F127是合適材料的另一個(gè)實(shí)例。可向逆向熱敏聚合物加入低濃度的染料(例如結(jié)晶紫)、激素、治療劑、填充劑和抗生素。例如，可通過該聚合物攜帶癌癥治療試劑，例如內(nèi)抑制素，因此與逆向熱敏聚合物一起遞送到機(jī)體內(nèi)。通常，以在體溫下為凝膠而在低于體溫時(shí)為液體形態(tài)存在的其它生物相容的、可生物降解的PE0-PP0嵌段共聚物也可根據(jù)本發(fā)明加以使用。值得注意的，Pluronie聚合物具有獨(dú)特的表面活性劑性能和極其低的毒性以及免疫原性應(yīng)答。這些產(chǎn)品具有低的急性口腔和表皮毒性以及導(dǎo)致刺激或致敏的低潛能，并且全身性慢性的和亞慢性毒性是很低的。實(shí)際上，Pluronic聚合物是已經(jīng)由FDA批準(zhǔn)直接用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用和作為食品添加劑的少量表面活性劑之一(BASF(1990)Pluronic&TetronicSurfactants,BASFCo.,MountOlive,N.J.)最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾個(gè)Pluronic聚合物增強(qiáng)藥物的治療效果，和由腺病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移效力。(MarchKL,MadisonJE,TrapnellBC.(1995)"Pharmacokineticsofadenoviralvector-mediatedgenedeliverytovascularsmoothmusclecellsmodulationbypoloxamer407andimplicationforcardiovasculargenetherapy."HumGeneTherapy6(1):41-53,1995)。泊洛沙姆的平均分子量是從大約1，000至大于16，000道爾頓的范圍。因?yàn)椴绰迳衬肥沁B續(xù)的系列反應(yīng)的產(chǎn)物，個(gè)別泊洛沙姆分子的分子量在平均分子量周圍形成統(tǒng)計(jì)分布。此外，可商業(yè)購(gòu)買的泊洛沙姆包含重要數(shù)量的聚(氧化乙烯)同聚物和聚(氧化乙烯)/聚(氧化丙烯)二嵌段聚合物。當(dāng)泊洛沙姆組分嵌段的分子量增加時(shí)，這些副產(chǎn)物的相對(duì)數(shù)量也增加。根據(jù)制造商，這些副產(chǎn)物可構(gòu)成聚合物總質(zhì)量的大約15至大約50%?？衫梅旨?jí)分離水溶性聚合物的方法純化逆向熱敏聚合物，包括下列步驟，在水中溶解已知數(shù)量的聚合物，向聚合物溶液加入可溶解萃取的鹽，保持溶液在恒定的最適溫度下一段時(shí)間以足夠使2個(gè)不同的相顯現(xiàn)出來，以及物理分開這兩相。另外，可將包含優(yōu)選分子量聚合物部分的相用水稀釋至原始體積，加入萃取鹽以獲得初始的濃度，以及根據(jù)需要重復(fù)分離過程直到可以回收比初始物質(zhì)具有更狹窄的分子量分布和最佳物理特性的聚合物。在某些實(shí)施方案中，純化的泊洛沙姆或poloxamine具有大約I.5至大約I.0的多分散指數(shù)。在某些實(shí)施方案中，純化的泊洛沙姆或poloxamine具有大約I.2至大約I.0的多分散指數(shù)。在某些實(shí)施方案中，純化的泊洛沙姆或poloxamine具有大約I.I至大約I.0的多分散指數(shù)。上述過程由形成包括在水中的聚合物和適當(dāng)鹽的含水的二相系統(tǒng)組成。在這種系統(tǒng)中，可向單相聚合物-水系統(tǒng)加入可溶鹽以誘導(dǎo)相分離而產(chǎn)生高鹽、低聚合物的底層相和低鹽、高聚物的上層相。較低分子量的聚合物優(yōu)先分配進(jìn)入高鹽、低聚合物相。可利用這個(gè)方法分級(jí)的聚合物包括聚醚、甘醇，例如聚(乙二醇)和聚(氧化乙烯)、聚氧化烯嵌段共聚物，例如泊洛沙姆、poloxamines、和聚氧化丙烯/聚氧化丁烯共聚物，以及其他多元醇，例如聚乙烯醇。這些聚合物的平均分子量可以是在大約800至大于100，000道爾頓的范圍內(nèi)。參見2002年9月26日公開的美國(guó)專利申請(qǐng)2002/0137973。上述的純化方法固有地利用了泊洛沙姆分子、聚(氧化乙烯)均聚物和聚(氧化乙烯)/聚(氧化丙烯)二嵌段副產(chǎn)物的大小和極性以及溶解度的差異。除去一般包括低分子量級(jí)分和副產(chǎn)物的泊洛沙姆的極性級(jí)分，來容許回收泊洛沙姆的高分子量級(jí)分。通過這個(gè)方法回收的較大分子量的泊洛沙姆具有基本上不同于初始物質(zhì)或可商業(yè)購(gòu)買的泊洛沙姆的物理特性，包括較高的平均分子量、較低的多分散性以及在水溶液中的較高粘度。其它的純化方法可用來達(dá)到所需要的結(jié)果。例如，WO92/16484公開了使用凝膠滲透色譜法分離顯示有益生物效應(yīng)、而不潛在產(chǎn)生有害副作用的泊洛沙姆188的餾分。如此獲得的共聚物具有1.07以下的多分散指數(shù)，并且基本上是飽和的。證明潛在地具有有害的副作用與聚合物的低分子量、不飽和部分相關(guān)，而醫(yī)藥上有益的效果存在于均一的高分子量物質(zhì)中。通過純化在合成共聚物期間的聚氧化丙烯的中央嵌段或共聚物產(chǎn)物本身來獲得其它類似的改良的共聚物(Emanuele美國(guó)專利號(hào)5，523，492、Emanuele美國(guó)專利號(hào)5，696，298)。進(jìn)一步地，如在美國(guó)專利號(hào)5，567，859中公開的，超臨界流體提取技術(shù)已經(jīng)被用于分離聚氧化烯嵌段共聚物。獲得由具有多分散性小于I.17的相當(dāng)均一的聚氧化烯嵌段共聚物組成的純化餾分。依據(jù)這種方法，在壓力維持為2200磅/平方英寸(psi)和溫度為40°C下的二氧化碳?xì)饬髦谐サ头肿恿筐s分。另外，美國(guó)專利號(hào)5，800,711公開了利用鹽萃取和液相分離技術(shù)通過分批除去低分子量種類而分級(jí)分離聚氧化烯嵌段共聚物的方法。通過這個(gè)方法分餾泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。在所有情況下，獲得與初始物質(zhì)相比具有較高平均分子量和較低多分散指數(shù)的共聚物餾分。然而，多分散指數(shù)的變化是少量的并且通過凝膠滲透色譜法的分析表明仍然保留了一些低分子量物質(zhì)。分級(jí)的聚合物的含水溶液的粘度顯著大于溫度在10°C和37°C之間的可商業(yè)購(gòu)買的聚合物的粘度，這個(gè)特性對(duì)于一些醫(yī)學(xué)和藥物遞送應(yīng)用很重要。盡管如此，當(dāng)用于機(jī)體內(nèi)部時(shí)，認(rèn)為這些聚合物的一些低分子量污染物產(chǎn)生有害的副作用，而使得在分級(jí)分離方法中將其除去變得特別重要。因此，通過這個(gè)方法分級(jí)的聚氧化烯嵌段共聚物不適合于所有的醫(yī)學(xué)用途。檢皇栓塞是將物質(zhì)注射到血管中以至少部分地填充或塞住血管和/或促進(jìn)凝塊形成以致經(jīng)過該血管的血流減少或停止的方法。參見發(fā)明背景。血管的栓塞可用于多種醫(yī)學(xué)原因，包括防止或控制由于損害(例如，器官流血、胃腸道流血、血管流血、和與動(dòng)脈瘤相關(guān)的流血)、或通過切斷血液供給摘除有病的組織(例如腫瘤、血管畸形、出血過程)造成的流血。栓塞也可用于在外科手術(shù)期間或剛好在外科手術(shù)后防止失血。手術(shù)前可進(jìn)行腫瘤栓塞以縮小腫瘤大小；幫助腫瘤顯像；和使與外科手術(shù)操作相關(guān)的失血最小化或防止失血。換言之，栓塞在許多臨床情況中是有用的。栓塞在出血中是特別有效的，不管病因是否是創(chuàng)傷、腫瘤、鼻出血、手術(shù)后的出血或GI出血。可在安插導(dǎo)管的體內(nèi)任何地方進(jìn)行，包括顱內(nèi)血管系統(tǒng)、頭和頸、胸、腹部、骨盆和四肢。伴隨有共軸微導(dǎo)管的可利用性，可進(jìn)行高度選擇性的栓塞。在大多數(shù)患者中，用于出血的栓塞優(yōu)于外科手術(shù)備選方案。栓塞可用于治療皮膚、頭、或頸腫瘤，子宮或輸卵管的腫瘤、肝或腎臟腫瘤、子宮內(nèi)膜異位、纖維瘤等。特別地，栓塞已經(jīng)被用于骨盆、腎臟、肝、脊柱和腦的動(dòng)靜脈畸形。子宮動(dòng)脈栓塞已經(jīng)被用于治療纖維瘤；腎動(dòng)脈栓塞已經(jīng)被用于治療腎血管肌脂瘤和腎細(xì)胞癌瘤；顱內(nèi)栓塞已經(jīng)被用于治療大腦和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)移、顱內(nèi)硬腦膜動(dòng)靜脈瘺和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。特定栓塞操作的其它實(shí)例包括肝動(dòng)脈栓塞和肺動(dòng)脈栓塞。這種方法的實(shí)例在例如MourikisD.,ChatziioannouA.,AntoniouA.,KehagiasD.,GikasD.,VlahousL.,"SelectiveArterialEmbolizationintheManagementofSymptomaticRenalAngiomyolipomas(AMLs),"EuropeanJournalofRadiology32(3)153-9,1999Dec.；KalmanD.VarenhorstE.,"TheRoleofArterialEmbolizationinRenalCellCarcinoma,"ScandinavianJournalofUrology&Nephrology,33(3)162-70,1999Jun.；Leeff.,KimTS.,ChungJff.,HanJK.,KimSH.,ParkJH.,"RenalAngiomyolipomaEmbolotherapywithaMixtureofAlcoholandIodizedOil,"JournalofVascular&InterventionalRadiology,9(2):255-61,1998March~April；LayelleI.,FlandroyP.TrotteurG.,DondelingerRF.,“ArtirialEmbolizationofBoneMetastasesisitWorthwhiIe’’JournalBeigedeRadiologie,81(5):223-5,19980ct.；Berman,M.F.,HartmannA.,MastH.,SciaccaRR.,MohrJP.,PileSpellmanJ.,YoungffL.,，，DeterminantsofResourceUtilizationintheTreatmentofBrainArteriovenousMalformations,，，Ajnr:AmericanJournalofNeuroradiology,20(10)2004-8，1999Nov.-Dec.；ShiHB.，SuhDC.，LeeHK.，LimSM.，KimDH.，ChoiCG.，LeeCS.,RhimSC.,“PreoperativeTransarterialEmbolizationofSpinalTumorEmbolizationTechniquesandResults,，’AjnrAmericanJournalofNeuroradiology,20(10):2009-15,1999Nov-Dec.；nagonoM.,KamiyaJ.,KanaiM.,UesakaK.,SanoT.,YamamotoH.,HayakawaN.,NimuraY.,“RightTrisegmentPortalVeinEmbolizationforBiliaryTractCarcinomaTechniqueandClinicalUtility,，，Surgery,127(2)155-60,2000Feb.；MitsuzakiK.,YamashitaY.,UtsunomivaD.,SumiS.,OgataI.,takahashiM.,KawakamiS.,UedaS.,，，Ballon-OccludedRetrogradeTransvenousEmbolizationofaPelvicArteriovenousMalformation,”Cardiovascular&InterventionalRadiology22(6):518-20,1999Nov_Dec.中有描述。在許多情況中，栓塞操作開始于診斷性血管造影術(shù)，以確定出血源。例如，在鼻出血中，同時(shí)注意到上頜骨內(nèi)動(dòng)脈的頸外動(dòng)脈血管造影術(shù)可能是有幫助的。在骨盆骨折中，用血管造影術(shù)檢查髂骨內(nèi)的動(dòng)脈。選擇性或超選擇性血管造影術(shù)在找出出血源時(shí)比非選擇性的研究是更靈敏的。因此，臨床懷疑和其他成像研究的結(jié)果，例如對(duì)比增強(qiáng)的CT和使用锝Tc99m-標(biāo)記的RBCs的放射性核素掃描對(duì)于引導(dǎo)血管造影術(shù)檢查是很重要的。在腹內(nèi)出血中，例如復(fù)雜創(chuàng)傷后，CT掃描可確定急性出血位點(diǎn)，因?yàn)榕c舊有出血相比，急性出血經(jīng)常證明是高密度的(Houndfield單位)，這被稱為“崗哨凝塊信號(hào)”。通常利用導(dǎo)管遞送栓塞試劑，例如熱敏聚合物。遞送栓塞試劑組合物的導(dǎo)管可以是小直徑的醫(yī)用導(dǎo)管。所使用的特定導(dǎo)管不是很關(guān)鍵的，只要導(dǎo)管成分和栓塞試劑是相互兼容的。關(guān)于這點(diǎn)，聚乙烯導(dǎo)管成分可能是有用的。與栓塞試劑組合物相容的其他材料可包括含氟聚合物和硅樹脂。一旦放置好導(dǎo)管，通過導(dǎo)管緩慢注射栓塞試劑組合物，一般使用X射線或熒光鏡輔助引導(dǎo)。可將栓塞試劑組合物直接導(dǎo)入關(guān)鍵的出血血管或?qū)⑵鋵?dǎo)入靶血管的上游。在栓塞操作期間導(dǎo)入的栓塞試劑組合物的數(shù)量是足夠產(chǎn)生栓塞的量，例如足夠減少或停止經(jīng)過該靶血管的血流。遞送的栓塞試劑組合物的數(shù)量可根據(jù)例如待栓塞血管的大小和面積而變化。這種因素的調(diào)節(jié)是在栓塞領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的技術(shù)范圍內(nèi)的。栓塞后，可進(jìn)行另外的動(dòng)脈造影來證實(shí)操作的完成。鄰近于栓塞的健康機(jī)體組織仍然將存在一定程度的動(dòng)脈血流，而到達(dá)患病的或靶向組織的血流受到阻斷。栓塞試劑組合物優(yōu)選包括增強(qiáng)對(duì)比度的試劑，其可通過已知的方法加以追蹤和監(jiān)測(cè)，包括放射照相和熒光鏡法。反差增強(qiáng)試劑可以是能夠以所需要的顯像方式增強(qiáng)對(duì)比度的任何物質(zhì)(例如，磁共振、X射線(例如CT)、超聲波、磁性斷層成像、電阻抗成象、光成象(例如共聚焦顯微鏡術(shù)和熒光成象)以及核成像(例如閃爍掃描術(shù)、SPECT和PET))。反差增強(qiáng)試劑是栓塞和類似醫(yī)療實(shí)踐領(lǐng)域公知的，在本發(fā)明的制劑和方法中任何多種反差增強(qiáng)試劑都適合使用。某些優(yōu)選的實(shí)施方案包括不透射線的反差增強(qiáng)試劑；特別是顯示永久射線不透性的不透射線物質(zhì)，例如金屬或金屬氧化物。永久的射線不透性不同于其它反差增強(qiáng)試劑或用于類似醫(yī)學(xué)應(yīng)用的不透射線材料，上述試劑或材料可生物降解或經(jīng)過某一周期，例如幾天或數(shù)周，例如7至14天喪失其有效性(參見，例如PCT/GB98/02621)。永久的不透射線材料經(jīng)常是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈兛杀槐O(jiān)測(cè)或追蹤，只要其保留在機(jī)體中，而其它的非永久反差增強(qiáng)試劑或不透射線的物質(zhì)具有有限的被檢測(cè)和追蹤的時(shí)間。不透射線的物質(zhì)包括順磁性物質(zhì)(例如，穩(wěn)定的自由基或更優(yōu)選的化合物、鹽、和順磁性金屬物質(zhì)，例如過渡金屬或鑭系元素離子的配合物)；重原子(即原子序數(shù)在37以上)化合物、鹽、或復(fù)合物(例如，重金屬化合物，碘化化合物等)；包含放射性核素的化合物、鹽、或復(fù)合物(例如，放射性金屬同位素的鹽、化合物或復(fù)合物或放射性的有機(jī)化合物)；和超順磁的顆粒(例如，金屬氧化物或混合氧化物顆粒，特別是鐵氧化物)。優(yōu)選的順磁性金屬包括Gd(III)、Dy(III)、Fe(II)、Fe(III)>Mn(III)和Ho(III)、和順磁的Ni、Co和Eu種類。優(yōu)選的重金屬包括Pb、Ba、Ag、Au、W、Cu、Bi和鑭系元素，例如Gd。使用的反差增強(qiáng)試劑的數(shù)量應(yīng)足夠容許按需要檢測(cè)栓塞物。優(yōu)選地，栓塞試劑組合物可包括大約I至大約50重量百分?jǐn)?shù)的反差增強(qiáng)試劑。不透射線物質(zhì)的濃度差異如下例如，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，逆向熱敏聚合物混合物包含大約50vol%的不透射線造影劑溶液，其中優(yōu)選的造影劑例如Omnipaque或Visipaque是非離子性的。用于MRI檢測(cè)時(shí),MR檢測(cè)劑的濃度優(yōu)選是大約I重量％。栓塞的詵擇件臨床應(yīng)用正如以上討論的，一般利用伴隨有引導(dǎo)和監(jiān)測(cè)的血管造影技術(shù)進(jìn)行栓塞，例如以熒光鏡或X射線引導(dǎo)，以將栓塞試劑傳遞至血管或動(dòng)脈。進(jìn)一步地，可將血管擴(kuò)張劑(例如腺苷酸)預(yù)先、同時(shí)或隨后施用于患者以便于操作。重要的是，雖然隨后的說明書部分包括關(guān)于栓塞的特定臨床應(yīng)用的術(shù)語，認(rèn)為各種類型的栓塞方法都在本發(fā)明方法的預(yù)期范圍之內(nèi)。具體地，醫(yī)學(xué)或栓塞領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解和認(rèn)識(shí)到在此所描述的水解可降解的水凝膠微粒如何通過引導(dǎo)輸送裝置至所需要的血管機(jī)體位點(diǎn)，并且遞送適量的微粒至該位點(diǎn)以產(chǎn)生限流、閉塞、充填、或封塞一個(gè)或多個(gè)所需要的血管并且減少或停止經(jīng)過該血管的血流來用于多種栓塞方法?？煽紤]、控制或調(diào)整以將該方法應(yīng)用于任何特定栓塞方法的因素，可包括選擇的微粒組合物(例如，考慮成像、追蹤、和檢測(cè)不透射線的顆粒底物)；遞送到機(jī)體位點(diǎn)的微粒數(shù)量；遞送方法，包括使用的特定設(shè)備(例如，導(dǎo)管)以及用于將導(dǎo)管發(fā)藥末端放置在所需要的機(jī)體位點(diǎn)的方法和途徑等。普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到這些因素中的每一個(gè)，并且可容易地加以處理以將描述的方法應(yīng)用于無數(shù)的栓塞方法。A.頭和頸在頭和頸中，最經(jīng)常進(jìn)行栓塞術(shù)是為了用于鼻出血和創(chuàng)傷性出血。耳鼻喉科醫(yī)師根據(jù)結(jié)構(gòu)和臨床基礎(chǔ)區(qū)分前部和后部的鼻出血。鼻出血由許多原因造成，包括環(huán)境因素，例如溫度和濕度、感染、變應(yīng)性、創(chuàng)傷、腫瘤和化學(xué)刺激物。外科手術(shù)連接中的栓塞的優(yōu)點(diǎn)是更多選擇性地阻塞較小的支脈。通過僅僅栓塞流血的支脈，保持了到達(dá)內(nèi)部上頜骨分布的其余部分的正常血流。栓塞的并發(fā)癥可能包括預(yù)定栓塞范圍外部的栓塞物質(zhì)逆流，在最壞的情況中，可能導(dǎo)致中風(fēng)或失明。已經(jīng)證明栓塞比動(dòng)脈結(jié)扎更有效。盡管栓塞具有次要并發(fā)癥的較高比率，但是在主要并發(fā)癥的比率方面沒有發(fā)現(xiàn)差異。對(duì)于創(chuàng)傷性出血，栓塞技術(shù)是與對(duì)于鼻出血相同的。由于頭和頸中動(dòng)脈的大小，經(jīng)常需要微導(dǎo)管。B.胸在胸部，涉及與出血相關(guān)的栓塞的2個(gè)主要適應(yīng)癥是⑴肺動(dòng)靜脈畸形(PAVM)；和(2)咳血。PAVMs通常是先天性的器官損害，盡管外科手術(shù)或創(chuàng)傷后也可能發(fā)生。先天性形式一般與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，也稱為Rendu-Osler-Weber綜合癥相關(guān)。對(duì)于這個(gè)病癥存在遺傳傾向性。PAVMs可以是單個(gè)或多重的，并且如果足夠大，可導(dǎo)致生理性的右側(cè)至左側(cè)心臟旁路。旁路的臨床表現(xiàn)包括紫紺和紅細(xì)胞增多癥?？蓮姆闯Ｋㄈ麑?dǎo)致中風(fēng)和腦膿腫。PAVMs也可能出血，其導(dǎo)致咳血。對(duì)于PAVMs的治療選擇包括外科手術(shù)和轉(zhuǎn)導(dǎo)管治療。治療目的是減輕與右側(cè)至左側(cè)旁路相關(guān)的呼吸困難和疲勞的癥狀。此外，如果患者患有反常栓塞，治療可防止進(jìn)一步的急性發(fā)作。由于該操作的較少侵入特性和優(yōu)良的技術(shù)成功率，目前認(rèn)為栓塞是用于單個(gè)的或多重的PAVM的選擇治療。栓塞術(shù)是顯然用于PAVMs的選擇的治療。在患有大量咳血的患者中進(jìn)彳丁支氣管動(dòng)脈檢塞，大量咳血被定乂為在24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)咳血500cm3。病因各異，包括支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、腫瘤、肉瘤樣結(jié)節(jié)病、肺結(jié)核和其他感染。未經(jīng)治療的大量咳血導(dǎo)致高死亡率。最經(jīng)常是由于窒息而不是失血導(dǎo)致死亡。對(duì)于大量咳血的醫(yī)藥和外科治療通常是無效的，死亡率為35-100%。栓塞具有95%的最初成功率，與外科切除術(shù)相比具有較小的發(fā)病率和致死率。因此轉(zhuǎn)導(dǎo)管栓塞已經(jīng)成為大量咳血的治療選擇，而目前外科切除術(shù)被保留用于栓塞失敗或先前多次栓塞后的反復(fù)的大量咳血。C.腹和骨盆在腹部和骨盆中存在許多栓塞的適應(yīng)癥。對(duì)于出血的栓塞，最常見的適應(yīng)癥是急性GI出血。通常對(duì)于肝和脾臟的實(shí)質(zhì)器官損傷，可容易地用栓塞處理。存在其它的適應(yīng)癥，例如涉及婦科/產(chǎn)科的出血和骨盆環(huán)骨折。一旦確定了出血源，可計(jì)劃適當(dāng)?shù)乃ㄈ僮?。用于栓塞的技術(shù)對(duì)于上游GI流血和下游GI流血是不同的。UGI區(qū)域中的血管供給是很充分并聯(lián)的，因此可進(jìn)行相對(duì)非選擇性的栓塞而不會(huì)有梗塞下層器官的危險(xiǎn)。相反，LGI區(qū)域具有較少并行供給的，必須進(jìn)行更選擇性的栓塞。GI區(qū)域外部，當(dāng)在腹部中進(jìn)行栓塞時(shí)，存在器官特異的因素。例如，肝具有雙重血液供給，75%的總供給來自門靜脈，25%來自肝動(dòng)脈。肝動(dòng)脈由于相對(duì)于門靜脈其血壓較高總是造成由于創(chuàng)傷引起的出血。因此，在肝動(dòng)脈而非門靜脈中進(jìn)行肝中所有的栓塞。由于雙重血液供給，可進(jìn)行肝動(dòng)脈大的支脈的閉塞而沒有壞死的危險(xiǎn)。相比之下，脾的栓塞總是應(yīng)在盡可能遠(yuǎn)側(cè)端進(jìn)行。脾動(dòng)脈的閉塞可能導(dǎo)致脾壞死和栓塞后脾膿腫的可能性。如果對(duì)于創(chuàng)傷性出血考慮閉塞整個(gè)脾動(dòng)脈，應(yīng)進(jìn)行全脾切除術(shù)來代替栓塞或在栓塞后進(jìn)行全脾切除術(shù)。對(duì)于腹部和骨盆中出血栓塞的進(jìn)一步適應(yīng)癥包括產(chǎn)后、剖腹產(chǎn)后的、和手術(shù)后的流血。對(duì)于產(chǎn)后流血的不同診斷包括陰道壁裂傷、異常的胎盤形成、受孕的殘留物、和子宮破裂。用于治療產(chǎn)后出血的保守措施包括陰道密封，宮頸擴(kuò)張子宮刮術(shù)以除去殘留物、IV和肌內(nèi)投藥法(例如催產(chǎn)素、前列腺素)、和子宮按摩。當(dāng)保守方法失敗時(shí)，栓塞是控制骨盆出血的安全有效的方法，其可避免外科手術(shù)的危險(xiǎn)，保護(hù)生育力，并縮短住院時(shí)間。最后，內(nèi)部髂骨動(dòng)脈的栓塞在患有血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的骨盆骨折的患者中是有用的。對(duì)于創(chuàng)傷的方法包括對(duì)相關(guān)的最初軟組織損傷的治療，然后是骨盆環(huán)的穩(wěn)定?；加谐掷m(xù)的血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性的患者是栓塞的候選者。如在其它的臨床安置中，血管造影術(shù)用來確定出血源，并且進(jìn)行選擇性的栓塞。栓寒結(jié)合藥物遞送在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候以控制的方式，以最小副作用和每劑量具有更大效果遞送藥物的新方法是藥物遞送和制藥行業(yè)所尋找的。用于本發(fā)明栓塞方法的可逆膠凝聚合物具有使得其成為遞送通用的小分子藥物，以及新的大分子(例如肽)藥物或其它治療產(chǎn)品的合適載體的物理化學(xué)特性。因此，包括熱敏聚合物的合成物可進(jìn)一步包括所選擇的制藥試劑來提供預(yù)選擇的藥用效果。藥用效果是尋求治療疾病或物理紊亂的來源或癥狀的效果。藥物包括受到FDA藥物準(zhǔn)則管理的產(chǎn)品以及消費(fèi)品。重要的是，用于本發(fā)明栓塞方法的組合物能夠溶解和釋放生理活性物質(zhì)。預(yù)期溶解作用作為大塊水相溶解的結(jié)果而發(fā)生，或通過由泊洛沙姆的疏水性結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生的膠束的形式摻入溶質(zhì)而發(fā)生?？赏ㄟ^分散或網(wǎng)絡(luò)侵蝕機(jī)制發(fā)生藥物的釋放。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到用于本發(fā)明栓塞方法的組合物可同時(shí)用于傳遞多種的藥物和個(gè)人護(hù)理用藥。為了制備藥物組合物，將給予所需要藥物效果的有效量藥物活性劑摻入用于本發(fā)明栓塞方法的可逆凝膠組合物中。優(yōu)選地，選擇的試劑是水可溶的，其將容易地有助于遍及可逆凝膠組合物的均勻分散體系。優(yōu)選該試劑不與組合物起反應(yīng)。對(duì)于非水溶性的物質(zhì)，其也在本發(fā)明栓塞方法的范圍內(nèi)，可分散或懸浮全部組合物的親脂性的物質(zhì)。可利用本發(fā)明的方法遞送無數(shù)的生理活性物質(zhì)；遞送的生理活性物質(zhì)包括麻醉劑、抗微生物劑(抗菌的、抗真菌的、抗病毒的)、消炎劑、診斷試劑和傷口愈合試劑。因?yàn)橛糜诒景l(fā)明方法的可逆凝膠組合物適合于在多種生理情況下應(yīng)用，可摻入多種藥物學(xué)活性劑并施用該組合物。裝載入熱敏聚合物的聚合物網(wǎng)絡(luò)中的藥物試劑可以是任何具有生物活性的物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、多肽、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、及其合成的和生物學(xué)工程化的類似物。可在用于本發(fā)明方法的聚合物中摻入許多治療劑。通?？赏ㄟ^本發(fā)明的方法給藥的治療劑包括但不限于抗感染藥物，例如抗生素和抗病毒劑；鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)痛劑組合物；減食欲劑；驅(qū)腸蟲藥；治風(fēng)濕藥；平喘藥；抗驚厥劑；抗抑郁劑；抗利尿試劑；止瀉藥；抗組胺劑；抗炎癥試劑；抗偏頭痛制劑；止惡心藥；抗腫瘤藥；抗帕金森病藥物；抗癢藥；；抗精神病藥；退熱藥、抗痙攣藥；抗膽堿能藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑，包括鈣離子通道阻斷劑和P-阻斷劑，例如心得靜和抗心律失常藥；抗高血壓藥；利尿劑；血管擴(kuò)張劑，包括全身性冠狀動(dòng)脈的、外周的和大腦的；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；咳嗽和風(fēng)寒制齊U，包括減充血?jiǎng)?；激素，例如雌二醇和其他類固醇，包括皮質(zhì)醇；安眠藥；免疫抑制劑；肌肉松弛藥；副交感神經(jīng)阻滯藥；精神神經(jīng)興奮劑；鎮(zhèn)靜劑；和安定藥；以及天然衍生或遺傳工程化的蛋白質(zhì)、多糖、糖蛋白、或脂蛋白。用于腸胃外給藥的合適制藥學(xué)是已知的，如由HandbookonInjectableDrugs,6thedition,byLawrenceA.Trissel,AmericanSocietyofHospitalPharmacists,Bethesda,Md.1990所舉例說明的(由此引入作為參考)。藥物學(xué)上的活性化合物可以是任何具有生物活性的物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、多肽、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、及其合成的和生物學(xué)工程化的類似物。術(shù)語"蛋白質(zhì)"是可理解的領(lǐng)域術(shù)語，并且為了本發(fā)明的目的也包括肽。蛋白質(zhì)或肽可以是任何生物學(xué)活性的、天然存在或合成的蛋白質(zhì)或肽。蛋白質(zhì)的實(shí)例包括抗體、酶、生長(zhǎng)激素和生長(zhǎng)激素-釋放激素、促性腺激素釋放激素、及其拮抗劑和拮抗劑類似物、抑生長(zhǎng)素及其類似物、促性腺激素，例如促黃體生成激素和促卵泡激素、肽T、降鈣素、甲狀旁腺激素、胰高血糖素、加壓素、催產(chǎn)素、血管緊張素I和II、緩激肽、胰激肽、促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、胰島素、胰高血糖素以及上述分子的許多類似物和同源物。藥物試劑可選自胰島素、選自MMR(腮腺炎、麻疹和風(fēng)疹)疫苗、傷寒疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、單純皰疹病毒、細(xì)菌類毒素、霍亂毒素B-亞基、流感疫苗病毒、博德特氏菌百日咳病毒、牛痘病毒、腺病毒、黃痘、脊髓灰質(zhì)炎疫苗病毒、惡性瘧原蟲、bacilluscalmettegeurin(BCG)、肺炎克雷白桿菌、HIV外殼糖蛋白的抗原和細(xì)胞因子及其他選自牛生長(zhǎng)激素(有時(shí)稱為BST)、雌激素、雄激素、胰島素生長(zhǎng)因子(有時(shí)稱為IGF)、白細(xì)胞介素I、白細(xì)胞介素H和細(xì)胞因子的試劑。這3種細(xì)胞因子是干擾素-P、干擾素-Y和吞噬細(xì)胞增強(qiáng)激素。可摻入裝載入用于本發(fā)明栓塞方法的組合物的細(xì)菌類毒素的實(shí)例是破傷風(fēng)、白喉、假單胞菌屬A、結(jié)核分枝桿菌?？蓳饺胗糜诒景l(fā)明栓塞方法的組合物的試劑的實(shí)例是HIV外殼糖蛋白，例如用于AIDS疫苗的gp120或gp160?？砂ǖ目?jié)兊腍2受體拮抗體的實(shí)例是甲胺呋硫、甲腈咪胍和法莫替丁、以及其他的抗?jié)兯幬锸莖mparazide、cesupride和迷索前列醇。低血糖試劑的實(shí)例是glizipide?？杉尤霌饺胗糜诒景l(fā)明栓塞方法的組合物的試劑的藥物學(xué)活性化合物種類包括但不限于，抗-AIDS物質(zhì)、抗癌癥物質(zhì)，抗生素、免疫抑制劑(例如環(huán)孢菌素A)、抗病毒物質(zhì)、酶抑制劑、神經(jīng)毒素、阿片樣物質(zhì)、安眠藥、抗組胺劑、潤(rùn)滑的安定藥、抗驚厥劑、肌肉松弛劑和抗帕金森病物質(zhì)、抗痙攣藥和肌肉收縮劑、縮瞳劑和抗膽堿能藥、抗青光眼化合物、抗寄生蟲和/或抗原生動(dòng)物化合物、抗高血壓藥、鎮(zhèn)痛劑、退熱藥、和消炎藥物，例如NSAIDs、局部麻醉劑、眼藥、前列腺素、抗抑郁劑、抗精神神經(jīng)病物質(zhì)、抗催吐劑、成像試劑、特異的靶向試劑、神經(jīng)傳遞物質(zhì)、蛋白質(zhì)、細(xì)胞應(yīng)答修飾劑和疫苗。認(rèn)為特別適用于摻入用于本發(fā)明栓塞方法的組合物的例證性藥物試劑包括但不限于，imidizole,例如霉康唑、益康唑、特康唑、沙泊那唑、依曲康唑、甲硝咕唑、氟康唑、酮康唑、克霉唑、促黃體素釋放激素(LHRH)及其類似物、壬苯聚醇_9、GnRH激動(dòng)劑和拮抗齊U、天然或合成的progestrin,例如選擇的黃體酮、17-輕基黃體酮衍生物,例如甲孕胴，和19-去甲酮類似物，例如炔諾酮、天然或合成的雌激素、共軛的雌激素、雌二醇、哌嗪雌酮硫酯、和乙炔雌二醇，二磷酸鹽，包括I-羥基-亞乙基-1，I-二膦酸、阿倫膦酸鹽、替魯膦酸鹽、利塞膦酸、氯膦酸鹽和氨羥二磷酸二鈉、降血鈣素、甲狀旁腺激素、碳酸酐酶抑制齊U，例如非班酯和多佐胺、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，例如xesterbergsterol-A、Iodoxamine、和色甘酸鈉，前列腺素抑制劑，例如二氯芬酸和痛力克，類固醇，例如氫化強(qiáng)的松、地塞米松、fluromethylone、雙甲丙酰龍和氯替潑諾,抗組胺劑,例如安塔唑啉、非尼拉敏、和組胺試齊U、硝酸毛果蕓香堿，￠-阻斷劑，例如佐布諾洛爾和馬來酸噻嗎心安。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，可組合兩種以上的藥物試劑達(dá)到特殊效果?？赏?jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)測(cè)定活性成分的必需數(shù)量。僅僅是以舉例方式，可將任何數(shù)目的抗生素和抗微生物劑包括在用于本發(fā)明方法的熱敏聚合物中。優(yōu)選包括在用于本發(fā)明栓塞方法的組合物中的抗微生物藥物包括內(nèi)酰胺藥物的鹽、喹諾酮藥物、環(huán)丙沙星、氟哌酸、四環(huán)素、紅霉素、氨丁卡霉素、二氯苯氧氯酚、強(qiáng)力霉素、卷曲霉素、歡氯苯、金霉素、土霉素、氯林大霉素、乙胺丁醇、己氧苯脒、羥乙基磺酸鹽、甲硝噠唑、戊烷脒、慶大霉素、卡那霉素、lineomycin、甲烯土霉素、烏洛托品、二甲胺四環(huán)素、新霉素、奈替霉素、巴龍霉素、鏈霉素、托普霉素、霉康唑和amanfadine等。例如僅僅就抗炎癥來說，可將非類固醇的抗炎藥試劑(NSAIDS)摻入用于本發(fā)明栓塞方法的組合物，例如丙酸衍生物、乙酸、滅酸衍生物、聯(lián)苯羧酸衍生物、苯并噻嗪類，包括但不限于阿斯匹林、醋氨酚、布洛芬、甲氧萘丙酸、苯惡洛芬、氟吡洛芬、芬布芬、酮基布洛芬、11引哚布洛芬、卩比丙芬、carporfen、和bucloxic酸等。栓寒試劑盒也可利用包括例如泊洛沙姆407的栓塞試劑盒來實(shí)施本發(fā)明的方法。這種試劑盒可包含無菌形式的熱敏聚合物，并且可包括可接受的重新構(gòu)成液體的無菌容器。合適的重新構(gòu)成液體在Remington'sPharmaceuticalSciencesandTheUnitedStatesPharmacopia—TheNationalFormular中有公開。這種試劑盒可備選地包含例如泊洛沙姆407的組合物的無菌容器。如果需要，這種試劑盒還可包括其它的常規(guī)試劑盒組分，例如一個(gè)或多個(gè)一個(gè)或多個(gè)載體、一個(gè)或多個(gè)用于混合物的附加小瓶。在試劑盒中還可包括插頁或標(biāo)貼的說明書，來指明栓塞組合物和載體的數(shù)量、混合這些成分的指導(dǎo)原則以及給藥方法?？衫帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)消毒和凍干法進(jìn)行試劑盒內(nèi)包括的容器和任何物質(zhì)的消毒以及栓塞組合物的凍干(也稱為冷凍干燥)。對(duì)栓塞試劑盒有用的凍干助劑包括但不限于甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、葡聚糖、聚蔗糖和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。對(duì)栓塞試劑盒有用的穩(wěn)定助劑包括但不限于抗壞血酸、半胱氨酸、單硫代甘油、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、龍膽酸和肌醇。對(duì)栓塞試劑盒有用的制菌劑包括但不限于苯甲醇、苯扎氯銨、氯代丁醇和對(duì)羥基苯甲酸甲酯、丙酯或丁酯。栓塞試劑盒中的成分也可發(fā)揮一個(gè)以上的功能。還原劑也可起穩(wěn)定輔助劑的作用，緩沖液也可起轉(zhuǎn)移配體的作用，凍干輔助劑也可起轉(zhuǎn)移、輔助或共同配體的作用等。通過多種有時(shí)候特異于那種成分的因素來確定栓塞試劑盒的每種成分的絕對(duì)相對(duì)數(shù)量，而在其它情況下依賴于另一個(gè)成分的數(shù)量或任選成分的存在和數(shù)量。通常，使用給出該制劑預(yù)期效果的每種成分的最小數(shù)量。制劑的預(yù)期效果是栓塞試劑盒的最終用戶可以不會(huì)受到傷害的高度確定性的實(shí)施本發(fā)明的栓塞方法。栓塞試劑盒也包含對(duì)于實(shí)施最終用途的書面指令。這些說明書可以是附著于一個(gè)或多個(gè)小瓶或附著于其中包裝該小瓶用于船運(yùn)的容器的，或可以是包裝說明書中的分開插頁。^JL為了方便起見，在此收集本說明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求中使用的某些術(shù)語。在此使用冠詞"一個(gè)"和"一種"是指語法上目的該物品的一個(gè)或一個(gè)以上(即至少一個(gè))。例如、"一個(gè)元件"是指一個(gè)元件或一個(gè)以上的元件。術(shù)語"可逆膠化"和"逆向熱敏"是指當(dāng)溫度增加而不是溫度降低時(shí)發(fā)生凝膠化的聚合物特性。術(shù)語"轉(zhuǎn)變溫度"是指逆向熱敏聚合物發(fā)生凝膠化的溫度或溫度范圍。術(shù)語"反差增強(qiáng)"是指能夠通過監(jiān)測(cè)和檢測(cè)這種物質(zhì)的方法，例如通過射線照相術(shù)或熒光檢查法在注射進(jìn)入哺乳動(dòng)物受試個(gè)體期間被監(jiān)測(cè)的物質(zhì)。反差增強(qiáng)試劑的實(shí)例是不透射線的物質(zhì)。包括不透射線物質(zhì)的反差增強(qiáng)試劑可以是水溶性的或不溶于水的。水溶性的不透射線物質(zhì)的實(shí)例包括甲泛葡胺、碘必樂、碘酞酸鈉、iodomide鈉和葡甲胺。不溶于水的不透射線物質(zhì)的實(shí)例包括金屬和金屬氧化物，例如金、鈦、銀、不銹鋼、其氧化物、氧化鋁、氧化鋯等。如在此使用的，術(shù)語“聚合物”是指通過兩個(gè)或多個(gè)低聚物單位的化合而形成的分子。通常通過共價(jià)鍵連接化學(xué)單位。聚合物中的兩個(gè)或多個(gè)化合單位可以是全部相同的，在這種情況下該聚合物被稱為均聚物。它們也可以是不同的，因而該聚合物是不同單位的組合。這些聚合物被稱為共聚物。如在此使用的術(shù)語"生物相容的"是指具有生物學(xué)兼容的特性而不在活組織中產(chǎn)生有毒的、有害的或免疫的應(yīng)答。如在此使用的術(shù)語“可降解的”是指在特定條件，例如中性或堿性pH下具有崩解或降解的特性。如在此使用的術(shù)語"可生物降解的"，是指當(dāng)與生物系統(tǒng)接觸時(shí)，例如導(dǎo)入動(dòng)物時(shí)，發(fā)生分解的物質(zhì)?？赏ㄟ^例如溶解、解聚、分裂、或通過另一個(gè)化學(xué)或物理變化，由此生物系統(tǒng)中大部分物質(zhì)隨時(shí)間減少來證明分解。分解可以是，但不是必須地，受到生物系統(tǒng)成分(例如酶)的催化。術(shù)語"泊洛沙姆"表示對(duì)稱的嵌段共聚物，由其兩末端羥基被PPG聚氧化乙烯化的核心組成，即其符合可相互變換的通式(Peg)x-(PPg)y-(Peg)j^P(peo)x-(pp0)y-(PE0))x。每種泊洛沙姆名稱以隨機(jī)的代號(hào)結(jié)束，其涉及由X和Y表示的相應(yīng)單體單位的平均數(shù)值。術(shù)語"poloxamine"表示聚烷氧化的乙二胺的對(duì)稱的嵌段共聚物，其符合一般類型[(PEG)x-(PPG)Y]2-NCH2CH2N-[(PPG)Y-(PEG)J2。每種Poloxamine名稱后面有隨機(jī)的代號(hào)，其涉及由X和Y表示的相應(yīng)單體單位的平均數(shù)值。如在此使用的術(shù)語"逆向的熱敏聚合物是指在室溫下可溶于水，但在生理學(xué)溫度至少部分從水相中分離的聚合物。逆向熱敏聚合物包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、PluronicF127、PluronicF68、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、聚(甲基乙烯基醚)、聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺);和某些聚(有機(jī)磷腈)。參見Bull.Korea71Chem.Soc.2002，23，549-554。短語"多分散指數(shù)"是指特定聚合物的"重量平均分子量"與"數(shù)量平均分子量"的比率；其反映了聚合物樣品中個(gè)體分子量的分布。短語"重量平均分子量"是指聚合物分子量的特定量度。重量平均分子量計(jì)算如下測(cè)定許多聚合物分子的分子量；加上這些重量的二次方；然后除以分子的總重量。短語"數(shù)量平均分子量"是指聚合物分子量的特定量度。數(shù)量平均分子量是個(gè)體聚合物分子的分子量的簡(jiǎn)單平均。通過測(cè)量n聚合物分子的分子量，加和重量，并除以n來進(jìn)行確定。如在此使用的術(shù)語"雜原子"是指除了碳或氫以外的任何元素的原子。優(yōu)選的雜原子是硼、氮、氧、磷、硫和硒。術(shù)語"烷基"是指飽和的脂肪烴基，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基(脂環(huán))基團(tuán)、烷基取代的環(huán)烷基基團(tuán)、和環(huán)烷基取代的烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在其主鏈中直鏈或支鏈烷基具有30或更少的碳原子(例如對(duì)于直鏈為C1-C3tl,對(duì)于支鏈為C3-C3tl)，以及更優(yōu)選為20或更少。同樣，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中具有3-10個(gè)碳原子，以及更優(yōu)選在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中具有5、6或7個(gè)碳。除非另外說明碳的數(shù)目，如在此使用的"低級(jí)烷基"是指如上所定義的烷基，但是在其主鏈結(jié)構(gòu)中具有I至10個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有I至6個(gè)碳原子。同樣，"低級(jí)烯基"和"低級(jí)炔基"具有相似的鏈長(zhǎng)度。優(yōu)選的烷基是低級(jí)烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在此指明為燒基取代基是低級(jí)燒基。在此使用的術(shù)語"芳烷基"是指被芳基(例如，芳香族的或雜原子的基團(tuán))取代的燒基。術(shù)語"烯基"和"炔基"是指具有類似長(zhǎng)度的不飽和脂肪基并可能取代如上所述的烷基，但是分別包含至少I個(gè)雙鍵或三鍵。術(shù)語鄰、間和對(duì)分別適用于I，2_、I,3_和1,4_雙取代的苯。例如，名稱1，2_二甲苯和鄰二甲苯是同義的。縮寫Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分別表示甲基、乙基、苯基、三氟甲基磺?；⒕欧』酋；?、對(duì)-甲苯磺?；图谆酋；?。由具備本領(lǐng)域的普通技術(shù)的有機(jī)化學(xué)家使用的縮寫的更全面的列表出現(xiàn)在JournalofOrganicChemistry每卷的創(chuàng)刊號(hào)中；這個(gè)列表一般以標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)寫表(StandardListofAbbreviations)命名的表格出現(xiàn)。包含于所述列表中的縮寫和由具備本領(lǐng)域普通技術(shù)的有機(jī)化學(xué)家使用的所有縮寫由此引入作為參考。如在此使用的,每種表述的定義,例如燒基、m、n等，當(dāng)其在任何結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)不止一次時(shí)，規(guī)定為在相同結(jié)構(gòu)中不依賴于其在別處的定義。如在此使用的短語"保護(hù)基"是指保護(hù)潛在的反應(yīng)官能團(tuán)使其不發(fā)生不需要的化學(xué)變化的臨時(shí)取代基。這種保護(hù)基的實(shí)例分別包括羧酸類的酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮的縮醒和縮酮。保護(hù)基化學(xué)的領(lǐng)域已有綜述(Greene,T.W.；ffuts,P.G.M.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2nded.；ffileyNewYork,1991)。為了本發(fā)明的目的，根據(jù)PeriodicTableoftheElements,CASversion,HandbookofChemistryandPhysics,67thEd.,1986-87封面內(nèi)確定化學(xué)兀素。本發(fā)明的方法在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的方法，包括下列步驟將包括逆向熱敏聚合物的組合物導(dǎo)入哺乳動(dòng)物，其中所述的逆向熱敏聚合物在所述的血管系統(tǒng)中凝膠化，由此暫時(shí)栓塞所述哺乳動(dòng)物的血管位點(diǎn)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述的哺乳動(dòng)物是人。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°c和大約40°C之間。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的熱敏聚合物的體積是在該熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述的逆向熱敏聚合物是嵌段共聚物、無規(guī)共聚物、接枝聚合物、或支化共聚物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中所述的逆向熱敏聚合物是嵌段共聚物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述的逆向熱敏聚合物是聚氧化烯嵌段共聚物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆或poloxamine。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、poloxamine1107或poloxamine1307。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆407或泊洛沙姆338。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°C和和大約40°C之間；并且在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的逆向熱敏聚合物的體積是在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°C和和大約40°C之間；在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的逆向熱敏聚合物的體積是在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間；并且所述的逆向熱敏聚合物是嵌段共聚物、無規(guī)共聚物、接枝聚合物或支化共聚物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°C和和大約40°C之間；在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的逆向熱敏聚合物的體積是在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間；并且所述的逆向熱敏聚合物是嵌段共聚物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°c和大約40°C之間；在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的逆向熱敏聚合物的體積是在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間；并且所述的逆向熱敏聚合物是聚氧化烯嵌段共聚物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°C和大約40°C之間；在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的逆向熱敏聚合物的體積是在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間；并且所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆或poloxamine。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°C和和大約40°C之間；在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的逆向熱敏聚合物的體積是在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間；并且所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中該逆向熱敏聚合物具有大約I.5至大約I.0的多分散指數(shù)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中該逆向熱敏聚合物具有大約I.2至大約I.0的多分散指數(shù)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的上述方法，其中該逆向熱敏聚合物具有大約I.I至大約I.0的多分散指數(shù)。實(shí)施例現(xiàn)在大略地描述本發(fā)明，可通過參考下列實(shí)施例容易地理解本發(fā)明，包括這些實(shí)施例只是為了例證性地說明本發(fā)明的某些方面和實(shí)施方案，而不是為了限制本發(fā)明。實(shí)施例I聚合物制劑將純化的泊洛沙姆407(多分散指數(shù)，I.06)(HinsbarLaboratories,Clawson,MI,美國(guó))邊攪拌邊緩慢加入冰冷的鹽水，達(dá)到最終制劑所需要濃度的2倍。當(dāng)泊洛沙姆開始溶解時(shí)，向終體積加入冰冷的造影劑(Omnipaque300,AmershamHealth,Princeton,NJ,美國(guó))。在冰浴中將最初的漿液攪拌過夜，然后通過過濾滅菌。對(duì)于體外實(shí)驗(yàn)，加入I滴食用色素幫助目測(cè)評(píng)估溶解。實(shí)施例2暫時(shí)件栓塞的體外樽型使用體外模型來研究多種濃度(14-24%(w/w))的泊洛沙姆407的凝膠溶解時(shí)間。體外模型由充滿200-400微米大小玻璃珠的5mL柱子組成，模擬毛細(xì)血管床(圖Ia)。利用Harvard泵以400mL/min的流速灌流浸于38°C加熱的水浴中的柱子。柱子周圍的旁路用于在閉塞周圍的液流轉(zhuǎn)向。在典型的實(shí)驗(yàn)中，通過共軸的導(dǎo)管從玻璃柱上端2厘米注射ImL的聚合物溶液。通過凝膠的消失和經(jīng)過柱子的流動(dòng)恢復(fù)可視地確定溶解的時(shí)間。圖Ib中說明了依賴于濃度的泊洛沙姆407溶解時(shí)間。通常，與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)相比，體外溶解被大大地延遲了。例如，發(fā)現(xiàn)22%(w/w)的濃度在體內(nèi)閉塞動(dòng)脈10-90分鐘，而體外閉塞持續(xù)了8小時(shí)以上。實(shí)施例3體內(nèi)的暫時(shí)件栓塞體內(nèi)血管閉塞用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方法是根據(jù)加拿大委員會(huì)對(duì)動(dòng)物管理的指導(dǎo)原則經(jīng)公共動(dòng)物管理委員會(huì)批準(zhǔn)的。在全身麻醉下進(jìn)行所有的血管內(nèi)過程。用肌內(nèi)注射乙酰丙嗪(0.lmg/kg)、胃長(zhǎng)寧(0.0lmg/kg)和布托啡諾(0.lmg/kg)鎮(zhèn)靜8只重量為10至15kg的比格爾犬，并用靜脈注射戊硫代巴比妥(15mg/kg)進(jìn)行麻醉。給動(dòng)物人工換氣并且用2%的異氟烷保持外科手術(shù)的麻醉狀態(tài)。在介入期間泊洛沙姆407(22%)保存在冰上。含有鹽水的注射器也保存在冰上以在注射泊洛沙姆前立刻冷卻導(dǎo)管。然后選擇用于大多數(shù)栓塞的經(jīng)過5-F導(dǎo)管的快速注射(Balt,Montmorency,法國(guó))。通過經(jīng)皮膚的轉(zhuǎn)股骨靜脈和動(dòng)脈途徑利用5F導(dǎo)引器套(CordisCorporation,Miami,FL，美國(guó))進(jìn)行導(dǎo)管插入術(shù)。通過注射大約3mL的泊洛沙姆407(22%)，動(dòng)物經(jīng)受右側(cè)葉間肺動(dòng)脈和右側(cè)腎動(dòng)脈的暫時(shí)性閉塞。在栓塞后5、10、20或30分鐘和材料溶解后，通過進(jìn)行血管造影術(shù)連續(xù)地研究所有的血管閉塞。在所有的動(dòng)物中進(jìn)行對(duì)側(cè)腎的血管造影照片以將血管造影的動(dòng)脈和泊洛沙姆407溶解后的實(shí)質(zhì)階段與正常的腎臟進(jìn)行比較。利用從股鞘中取出的血液在各個(gè)步驟前和步驟后立即測(cè)量6只狗中自動(dòng)的凝固時(shí)間。在一周時(shí)重復(fù)進(jìn)行跟蹤血管造影的研究以排除任何延遲效應(yīng)，例如在經(jīng)受瞬時(shí)閉塞的動(dòng)脈水平上新內(nèi)膜的形成。在處死前立刻探測(cè)多種其它血管位點(diǎn)的暫時(shí)性閉塞以避免可能與瞬時(shí)閉塞一起發(fā)生的臨床并發(fā)癥。這些包括腰部和肝的動(dòng)脈、旋繞的股靜脈，以及最經(jīng)常為左側(cè)頸總動(dòng)脈(n=5)。也嘗試包括髂靜脈(n=3)和腔(n=3)的大靜脈閉塞來用于靜脈用藥。也在2只兔和I只豬中測(cè)試泊洛沙姆407閉塞，以評(píng)估使用泊洛沙姆的可靠瞬時(shí)閉塞是否特異于所研究的種屬。利用如上所述在狗中的相同技術(shù)在I個(gè)動(dòng)物中進(jìn)行豬腎、股骨、內(nèi)髂和肺部動(dòng)脈的栓塞。也在兔中研究中央耳狀動(dòng)脈的暫時(shí)性閉塞。用肌肉注射乙酰丙嗪(0.75mg/kg)和胃長(zhǎng)寧(0.0lmg/kg)鎮(zhèn)靜2只重量為2.5-3.Okg的新西蘭兔。用EMLA乳膏劑(利多卡因2.5%和丙胺卡因2.5%,AstraZenecaLP)提供手術(shù)前的鎮(zhèn)痛。將導(dǎo)管插入耳朵的中央動(dòng)脈并在造影劑血管造影術(shù)后用0.05和0.ImL的泊洛沙姆407(22%)栓塞。評(píng)估動(dòng)脈的外觀、血流和恢復(fù)以及耳朵的狀態(tài)并且與僅僅注射了生理鹽水的對(duì)側(cè)耳朵相比較。所有的葉間肺動(dòng)脈可以被阻塞，并且可靠地在10至20分鐘內(nèi)重通。最短的閉塞時(shí)間與亞閉塞相關(guān)，從遠(yuǎn)端至近端的血管內(nèi)腔填充越完全閉塞時(shí)間越長(zhǎng)。在任何情況下，腎動(dòng)脈可完全被閉塞。在大約80分鐘發(fā)生重通，經(jīng)常比在肺動(dòng)脈水平看到的有略微更長(zhǎng)的閉塞時(shí)間。栓塞不導(dǎo)致任何放射照相的異常并且在溶解后腎的血管造影照片是對(duì)稱的(圖3)。在尸檢時(shí)肺和腎臟在宏觀上是完整的(圖3)。肺部或腎的動(dòng)脈未顯示組織病理學(xué)異常。經(jīng)常在泊洛沙姆407注射側(cè)的對(duì)照側(cè)面上發(fā)現(xiàn)新內(nèi)膜加厚的小聚焦面，這歸因于導(dǎo)管創(chuàng)傷。經(jīng)泊洛沙姆407瞬時(shí)動(dòng)脈阻塞I周后腎和肺的實(shí)質(zhì)是正常的。在處死前即刻用泊洛沙姆407阻塞頸動(dòng)脈。在直接檢查尸體時(shí)可發(fā)現(xiàn)該聚合物。與對(duì)側(cè)動(dòng)脈相比，血管內(nèi)層沒有可見的改變(圖4)?？捎么罅康牟绰迳衬?07以快速率注射來阻塞高流動(dòng)性的大靜脈結(jié)構(gòu)(n=3)。在I個(gè)案例中腔的部分閉塞伴隨有凝塊形成，唯一可見的凝塊與整個(gè)研究中泊洛沙姆407的使用相關(guān)。這些注射導(dǎo)致觀察到聚合物逸散至肺床，導(dǎo)致比直接的肺動(dòng)脈注射泊洛沙姆栓塞物更迅速地溶解。在豬動(dòng)脈中泊洛沙姆407栓塞導(dǎo)致在犬模型中相同的觀察結(jié)果，在所有的位點(diǎn)閉塞了大約20分鐘。尸檢在尸檢的時(shí)候進(jìn)行主要?jiǎng)用}和末端器官的肉眼可見的照相。在來自任何可見異常的樣品和沒有異常的器官隨機(jī)抽樣的組織塊中進(jìn)行病理學(xué)研究。用蘇木精-根皮紅-藏紅花和Movat's戊鉻染劑染色載片。與從來自泊洛沙姆注射對(duì)側(cè)側(cè)面的動(dòng)脈、靜脈、或末端器官制備的對(duì)照載片相平行地，研究了各個(gè)載片。實(shí)施例4血■管內(nèi)的暫時(shí)性栓寒在跟蹤血管造影照片的時(shí)候，探測(cè)潛在的血管內(nèi)應(yīng)用。經(jīng)置于泊洛沙姆407閉塞近側(cè)的2F微導(dǎo)管(TargetTherapeuticsInc.,BostonScientificCorporation,Fremont,CA，美國(guó))注射氰基丙烯酸酯，以測(cè)試該膠質(zhì)是否能浸潤(rùn)泊洛沙姆，或在泊洛沙姆和管壁之間發(fā)生穿透(n=4)。通過在I個(gè)肝動(dòng)脈、I個(gè)腰動(dòng)脈、I個(gè)旋繞的靜脈和I個(gè)頸動(dòng)脈中，鄰近泊洛沙姆407注射氰基丙烯酸酯產(chǎn)生完全且永久的動(dòng)脈阻塞。氰基丙烯酸酯不能穿越泊洛沙姆凝膠，也不能在泊洛沙姆407鑄型和管壁之間形成浸潤(rùn)。實(shí)施例5導(dǎo)管血■管造影術(shù)后股動(dòng)脈的暫時(shí)性栓寒在收回導(dǎo)管以探測(cè)潛在的泊洛沙姆407作為血管造影術(shù)后的股骨閉合試劑的時(shí)候，股骨動(dòng)脈也是暫時(shí)閉塞的(n=3)。當(dāng)使用泊洛沙姆407進(jìn)行股骨閉合時(shí)，可從股骨動(dòng)脈收回導(dǎo)管而沒有任何擠壓或流血。然而15至32分鐘后，在任何情況下傷口突然再打開，而必須進(jìn)行常規(guī)擠壓來止血。注射泊洛沙姆407不產(chǎn)生任何凝血時(shí)間的變化。表I中概括了常規(guī)血液學(xué)和生物化學(xué)測(cè)試的結(jié)果。實(shí)施例6實(shí)驗(yàn)室研究在操作前后即刻、在24小時(shí)和I周時(shí)，在4只狗中進(jìn)行常規(guī)的血液學(xué)和生物化學(xué)多重分析。因?yàn)樵S多生理學(xué)的值受到禁食、麻醉、血管造影術(shù)、和恢復(fù)期的干擾，將常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)與其它6只接受鉬線圈栓塞的狗進(jìn)行比較。用獨(dú)立樣品T檢驗(yàn)作出統(tǒng)計(jì)比較。將泊洛沙姆407用于泊洛沙姆測(cè)試中。表I:常規(guī)血液學(xué)和生物化學(xué)測(cè)試的結(jié)果權(quán)利要求1.逆向熱敏聚合物在制備用于暫時(shí)栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的藥物組合物中的用途，其中所述逆向熱敏聚合物在血管位點(diǎn)形成凝膠，由此暫時(shí)栓塞血管位點(diǎn)，并且通過使凝膠變?yōu)橐后w而終止暫時(shí)栓塞；優(yōu)選地，其中所述的哺乳動(dòng)物是人。2.權(quán)利要求I的用途，其中所述的逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°C和大約40°C之間。3.權(quán)利要求I的用途，其中在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的逆向熱敏聚合物的體積為在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%體積之間。4.權(quán)利要求I的用途，其中所述的逆向熱敏聚合物是嵌段共聚物、無規(guī)共聚物、接枝聚合物或支化的共聚物；優(yōu)選地，其中所述的逆向熱敏聚合物是嵌段共聚物；更優(yōu)選地，其中所述的逆向熱敏聚合物是聚氧化烯嵌段共聚物；更優(yōu)選地，其中所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆或poloxamine；更優(yōu)選地，其中所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆；更優(yōu)選地，其中所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、poloxamine1107或poloxamine1307；更優(yōu)選地，其中所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆407或泊洛沙姆338。5.權(quán)利要求I的用途，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°C和大約40°C之間；并且該逆向熱敏聚合物在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的體積為在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間。6.權(quán)利要求I的用途，其中所述逆向熱敏聚合物的轉(zhuǎn)變溫度在大約10°C和大約40°C之間；該逆向熱敏聚合物在其轉(zhuǎn)變溫度和生理學(xué)溫度之間的體積為在該逆向熱敏聚合物低于其轉(zhuǎn)變溫度時(shí)體積的大約80%和大約150%之間；并且所述的逆向熱敏聚合物是嵌段共聚物、無規(guī)共聚物、接枝聚合物、或支化的共聚物；優(yōu)選地，所述的逆向熱敏聚合物是嵌段共聚物；更優(yōu)選地，所述的逆向熱敏聚合物是聚氧化烯嵌段共聚物；更優(yōu)選地，所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆或poloxamine；更優(yōu)選地，所述的逆向熱敏聚合物是泊洛沙姆。7.權(quán)利要求I或4的用途，其中包括逆向熱敏聚合物的所述組合物是用導(dǎo)管導(dǎo)入所述哺乳動(dòng)物的血管系統(tǒng)的。8.權(quán)利要求I或4的用途，其中所述的血管位點(diǎn)鄰近于外科手術(shù)切ロ、出血處、癌性組織、子宮纖維瘤、腫瘤或器官。9.權(quán)利要求I或4的用途，其中包括逆向熱敏聚合物的所述組合物將所述的血管位點(diǎn)栓塞少于大約12小時(shí)；優(yōu)選地，其中包括逆向熱敏聚合物的所述組合物將所述的血管位點(diǎn)栓塞少于大約9小時(shí)；更優(yōu)選地，其中包括逆向熱敏聚合物的所述組合物將所述的血管位點(diǎn)栓塞少于大約6小時(shí)；更優(yōu)選地，其中包括逆向熱敏聚合物的所述組合物將所述的血管位點(diǎn)栓塞少于大約3小時(shí)；更優(yōu)選地，其中包括逆向熱敏聚合物的所述組合物將所述的血管位點(diǎn)栓塞少于大約2小時(shí)；更優(yōu)選地，其中包括逆向熱敏聚合物的所述組合物將所述的血管位點(diǎn)栓塞少于大約I小時(shí)；更優(yōu)選地，其中包括逆向熱敏聚合物的所述組合物將所述的血管位點(diǎn)栓塞少于大約30分鐘。10.權(quán)利要求I或4的用途，其中所述的逆向熱敏聚合物具有大約I.5至大約I.0的多分散指數(shù)；優(yōu)選地，其中所述的逆向熱敏聚合物具有大約I.2至大約I.0的多分散指數(shù)；更優(yōu)選地，其中所述的逆向熱敏聚合物具有大約I.I至大約I.0的多分散指數(shù)。11.權(quán)利要求I的用途，其中包括逆向熱敏聚合物的所述組合物進(jìn)ー步包括對(duì)比增強(qiáng)試劑；優(yōu)選地，其中所述的對(duì)比增強(qiáng)試劑選自不透射線的材料、順磁性物質(zhì)、重原子、過渡金屬、鑭系元素、錒系元素、染料和包含放射性核素的材料。12.權(quán)利要求I的用途，其中包括逆向熱敏聚合物的所述組合物進(jìn)ー步包括生物活性劑；優(yōu)選地，其中生物活性劑選自抗炎藥、抗生素、抗菌劑、抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、抗增殖劑和化療劑。13.權(quán)利要求I或4的用途，其中由于向血管系統(tǒng)中注入含水溶液而使凝膠溶解；優(yōu)選地，其中所述含水溶液處于或低于逆向熱敏聚合物的凝膠轉(zhuǎn)換溫度；優(yōu)選地，其中所述含水溶液是鹽水。優(yōu)選地，其中所述含水溶液是處于或低于逆向熱敏聚合物的凝膠轉(zhuǎn)換溫度的鹽水。14.權(quán)利要求I或4的用途，其中由于鄰近所述凝膠的局部溫度的下降而使凝膠溶解；優(yōu)選地，其中所述局部溫度的下降是由冷卻血管系統(tǒng)的外部實(shí)現(xiàn)的；優(yōu)選地，其中所述冷卻是通過向血管系統(tǒng)的外部施用處于或低于逆向熱敏聚合物的凝膠轉(zhuǎn)換溫度的含水溶液或含水懸液而實(shí)現(xiàn)的。全文摘要本發(fā)明為利用逆向熱敏聚合物的暫時(shí)栓塞。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及栓塞哺乳動(dòng)物中血管位點(diǎn)的方法，包括將包括逆向熱敏聚合物的組合物導(dǎo)入哺乳動(dòng)物的血管系統(tǒng)，其中所述的逆向熱敏聚合物在所述的血管系統(tǒng)中凝膠化，該組合物可經(jīng)過小導(dǎo)管進(jìn)行注射，并且該組合物凝膠等于或低于體溫。在栓塞方法的某些實(shí)施方案中，所述的組合物進(jìn)一步包括標(biāo)記分子，例如染料、不透射線的，或MRI-可見的化合物。文檔編號(hào)A61BGK102813967SQ20121013843公開日2012年12月12日申請(qǐng)日期2004年3月5日優(yōu)先權(quán)日2003年3月24日發(fā)明者A·施瓦茨,J·雷蒙申請(qǐng)人:普拉羅美德公司