專利名稱：一種可降解的術(shù)后防粘連膜及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)學材料，特別是組成成分為星形支化聚乳酸的一種可降解的術(shù)后防粘連膜及其制備方法。
背景技術(shù)：
粘連是結(jié)締組織纖維帶與相鄰的組織或器官結(jié)合在一起而形成的異常結(jié)構(gòu)。粘連的形成具有普遍性。在外科領域開展的手術(shù)中，絕大多數(shù)都涉及到組織之間粘連的問題。術(shù)后粘連可以引起嚴重的并發(fā)癥，如腹部、盆腔等均可引起粘連性腸梗阻，因盆腔組織粘連而導致的女性不育癥等。預防粘連的方法有改進外科手術(shù)、藥物(抗血管生成藥物)治療及植入隔離材料等。近年來，可生物降解高分子材料如聚乳酸及其共聚物、透明質(zhì)酸及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、氧化纖維素等，由于具有優(yōu)良的生物相容性，植入人體后可降解吸收，因此應用于制備的防粘連產(chǎn)品，臨床應用廣泛。氧化纖維素、透明質(zhì)酸等產(chǎn)品降解速率快，甚至可以在一周內(nèi)完全降解，適用于產(chǎn)科等愈合周期短的術(shù)后防粘連。殼聚糖類防粘連產(chǎn)品體內(nèi)降解之間大約為2-4周，可用于機械性損傷,外源性物質(zhì)植入,盆腹腔炎癥造成腹膜損傷及機體缺血等各種原因引起的盆腹腔粘連。但是以上產(chǎn)品原材料大多來自生物體，如果純度不高的話，會產(chǎn)生抗原性。聚乳酸是美國FDA批準的為數(shù)不多的幾種生物材料之一，具有無毒性、無抗原性、組織相容性好、體內(nèi)可降解等優(yōu)點。聚乳酸已經(jīng)廣泛用于生物醫(yī)學的多個領域，如藥物、激素、疫苗和基因控制釋放體系的載體材料，骨支架、修復材料和組織工程等。聚乳酸類防粘連膜，植入體內(nèi)后，與組織粘附性好，且能在3 6個月內(nèi)保持膜的形態(tài)，將手術(shù)創(chuàng)面與鄰近器官組織隔離，從而可有效防止不良粘連的發(fā)生，適用于肌腱等修復周期長的組織術(shù)后防粘連。目前市面上主要有美國SurgiWrap公司可降解抗組織粘連膜，中國上海鼎華粘克可吸收醫(yī)用膜等產(chǎn)品。聚乳酸防粘連膜雖然具有良好的生物相容性、可降解吸收性和較高的機械強度等優(yōu)點，但也存在以下幾個問題(1)剛度較高，柔韌性不夠好。(2)降解不均勻，局部先產(chǎn)生破裂(3)不能依靠調(diào)節(jié)分子量來調(diào)節(jié)降解時間等。為了進一步改善聚乳酸防粘連膜的性能，現(xiàn)在主要由以下以下幾種方法一是將聚乳酸與聚乙二醇或聚幾內(nèi)酯等高分子材料共混,該類材料可以通過改變共混高分子材料的種類以及分子量來改變材料的柔韌性及降解時間，該種方法由于聚合物之間的相容性問題，無法獲得任意比例組成的共混物，機械強度和降解時間也就無法準確控制；另一類是以聚乳酸為主要原料，添加不同的小分子量的增塑劑來控制材料的柔韌性，在該類方法中，隨著增塑劑含量的增加，會使得膜體渾濁，喪 失其透明性，而且隨著增塑劑含量的增加，在存儲過程中，增塑劑的滲出容易使薄膜發(fā)生粘連；還有一類方法是共聚改性，在合成聚乳酸階段，通過添加己內(nèi)酯等單體，獲得嵌段共聚物，該方法實際上是化學層次上的共混物，改善了相容性問題，但是該合成方法過于復雜，很難獲得實際應用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種透明柔韌、不易破裂的一種可降解的術(shù)后防粘連膜及其制備方法，該術(shù)后防粘連膜具有無毒性、無抗原性、組織相容性好、體內(nèi)可完全降解、容易與周圍組織浸潤粘連的優(yōu)點，臨床應用廣泛，可以用于阻止術(shù)后腹腔臟器、肌腱、血管、神經(jīng)、硬膜等周圍不良粘連的發(fā)生。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的首先以丙交酯、多元羧酸和低毒金屬為原料制備具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸，首先多元羧酸與金屬發(fā)生反應，生成多元羧酸鋅，然后引發(fā)丙 交酯的酰-氧鍵配位插入，發(fā)生熔融開環(huán)聚合，合成得到具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸。然后將上一步驟制得的具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸，通過溶液揮發(fā)法或熱壓法制得聚乳酸防粘連膜。本發(fā)明中所用的丙交酯為光學純度是50 100 %的D-丙交酯或光學純度是50 100%的L-丙交酯的任一種。本發(fā)明中所用的多元羧酸為1，2，3，4，5，6-環(huán)己烷六羧酸，1，2，3，4-丁烷四羧酸或環(huán)丙烷三羧酸的任一種。本發(fā)明中所用的低毒金屬為金屬鋅。具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸相比常用的線形直鏈結(jié)構(gòu)的聚乳酸，無論是玻璃化溫度，結(jié)晶溫度，熔點，熔體粘度等都有顯著地降低，結(jié)晶速度得到提高，因此改善了其脆性，便于通過注塑、熱壓等工藝成型，同時也改善了降解性能。本發(fā)明中，一方面因為聚乳酸上的支鏈結(jié)構(gòu)的引入，玻璃化溫度下降，通過調(diào)整支鏈的分子量，柔韌性變好，另一方面，聚乳酸各支鏈之間通過共價鍵連接，相比同樣數(shù)均分子量的線形直鏈結(jié)構(gòu)的聚乳酸，結(jié)晶度分布均勻，降解速度均勻性好，機械強度保持時間提高。具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸通過一定成膜工藝，可以方便的得到透明的韌性好，強度高的可降解的術(shù)后防粘連膜。聚乳酸通常由乳酸二聚體即丙交酯開環(huán)聚合來制備，目前最常見的引發(fā)劑為美國FDA認可的辛酸亞錫，但是辛酸亞錫對許多微生物都具有很高的細胞毒性。辛酸亞錫在聚乳酸的降解過程中會析出，并逐漸積累，產(chǎn)生毒副作用。鋅為常見的營養(yǎng)元素，具有低毒無害、容易去除的特點，本發(fā)明采用金屬鋅作為聚乳酸合成的引發(fā)劑組成成分，在合適的反應條件下，制備得到了不同相對分子量的具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸，提高了聚乳酸在體內(nèi)應用的安全性。本發(fā)明使用的單體為光學純度是50 100%的D-丙交酯或光學純度是50 100%的L-丙交酯的任一種。由于丙交酯單體具有一定的光學純度，因此影響了聚乳酸的立構(gòu)規(guī)整度，降低了聚乳酸的玻璃化溫度，增加了聚乳酸的分子柔順性。由于各個支鏈之間是通過共價鍵連接起來的，因此不會發(fā)生宏觀的相分離而引起的機械強度下降。實驗證明，當具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸降解到一定程度時仍然可以保持足夠好的機械強度。另外由于丙交酯單體的光學純度不高，因此所得到得聚乳酸的分子量也不過高，有利于提高聚乳酸的柔軟度。本發(fā)明制備的具有星形支化的聚乳酸相比線形結(jié)構(gòu)的聚乳酸，熔點降低，能夠溶解在二氯甲烷、二氧六環(huán)等有機溶劑里，因此通過溶液揮發(fā)法或熱壓法中任一種成膜工藝均可成膜，操作簡單易行。
本發(fā)明主要的特點和優(yōu)點如下I.以具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸為組成成分，相比聚乙二醇(聚己內(nèi)酯等)_聚乳酸共混膜，具有透明、柔韌性好、強度高的特點。2.以低毒金屬鋅代替重金屬 錫類催化劑，具有低毒無害、容易去除的優(yōu)點。3.成膜工藝簡單，可以采用溶液揮發(fā)法或熱壓法制得術(shù)后防粘連膜。4.所得術(shù)后防粘連膜具有透明、柔韌，機械強度保持時間長久的優(yōu)點。5.具有透明柔性、不易破裂、無毒性、無抗原性、組織相容性好、體內(nèi)可完全降解、容易與周圍組織浸潤粘連的優(yōu)點，臨床應用廣泛，可以用于阻止術(shù)后腹腔臟器、肌腱、血管、神經(jīng)、硬膜等周圍不良粘連的發(fā)生。本發(fā)明專利綜合了聚乳酸防粘連膜的嵌段共聚方法或添加增塑劑或共混聚合等改性工藝的優(yōu)點，綜合性能突出，具有非常廣泛的應用前景。
具體實施例方式下面進一步通過具體實施例來說明本發(fā)明，但不局限于此。實施例II.將O. Olg金屬鋅，O. 05gl，2，3，4-丁烷四羧酸與IOg光學純度為80%的D-丙交酯一起加入聚合管中，氮氣保護下加熱至190°C，融化，形成透明流體，通氮去氧15min，重復3次后高真空封閉聚合管，置于140°C反應箱中。反應7天后，產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，無水乙醇沉淀后過濾，反復洗滌10次后得到白色固體粉末，置于45°C下真空干燥，得到具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸，支鏈數(shù)均聚合度為2. 5萬，產(chǎn)率約為95%。將該產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，在室溫下?lián)]發(fā)成膜，得到一種可降解的術(shù)后防粘連膜。2.將O.Olg金屬鋅，0.03gl，2，3，4，5，6_環(huán)己烷六羧酸與20g光學純度為90%的D-丙交酯一起加入聚合管中，氮氣保護下加熱至195°C，融化，形成透明流體，通氮去氧15min，重復3次后高真空封閉聚合管，置于160°C反應箱中。反應10天后，產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，無水乙醇沉淀后過濾，反復洗滌10次后得到白色固體粉末，置于45°C下真空干燥，得到具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸，支鏈數(shù)均聚合度為3萬，產(chǎn)率約為80 %。將該產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，在室溫下?lián)]發(fā)成膜，得到一種可降解的術(shù)后防粘連膜。3.將O. Olg金屬鋅，O. 03g環(huán)丙烷三羧酸與15g光學純度為90%的L-丙交酯一起加入聚合管中，氮氣保護下加熱至187°C，融化，形成透明流體，通氮去氧15min，重復3次后高真空封閉聚合管，置于150°C反應箱中。反應8天后，產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，無水乙醇沉淀后過濾，反復洗滌10次后得到白色固體粉末，置于45°C下真空干燥，得到具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸，支鏈數(shù)均聚合度為5萬，產(chǎn)率約為85%。將該產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，在室溫下?lián)]發(fā)成膜，得到一種可降解的術(shù)后防粘連膜。4.將O. Olg金屬鋅，O. 04gl，2，3，4-丁烷四羧酸與15g光學純度為95%的L-丙交酯一起加入聚合管中，氮氣保護下加熱至195°C，融化，形成透明流體，通氮去氧15min，重復3次后高真空封閉聚合管，置于140°C反應箱中。反應7天后，產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，無水乙醇沉淀后過濾，反復洗滌10次后得到白色固體粉末，置于45°C下真空干燥，得到具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸，支鏈數(shù)均聚合度為6萬，產(chǎn)率約為92%。將該產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，在室溫下?lián)]發(fā)成膜，得到一種可降解的術(shù)后防粘連膜。
5.將O.Olg金屬鋅，0.05gl，2，3，4，5，6_環(huán)己烷六羧酸與20g光學純度為50%的D-丙交酯一起加入聚合管中，氮氣保護下加熱至180°C，融化，形成透明流體，通氮去氧15min,重復3次后高真空封閉聚合管，置于160°C反應箱中。反應10天后，產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，無水乙醇沉淀后過濾，反復洗滌10次后得到白色固體粉末，置于45°C下真空干燥，得到具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸，支鏈數(shù)均聚合度為0. 4萬，產(chǎn)率約為65%。將該產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，在室溫下?lián)]發(fā)成膜，得到一種可降解的術(shù)后防粘連膜。6.將0. Olg金屬鋅，0.02g環(huán)丙烷三羧酸與IOg光學純度為80%的D-丙交酯一起加入聚合管中，氮氣保護下加熱至190°C，融化，形成透明流體，通氮去氧15min，重復3次后高真空封閉聚合管，置于155°C反應箱中。反應7天后，產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，無水乙醇沉淀后過濾，反復洗滌10次后得到白色固體粉末，置于45°C下真空干燥，得到具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸，支鏈數(shù)均聚合度為I萬，產(chǎn)率約為85%。將該產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，在室溫下?lián)]發(fā)成膜，得到一種可降解的術(shù)后防粘連膜。7.將0.01§金屬鋅，0.06§1，2，3，4-丁烷四羧酸與3(^光學純度為70%的1-丙交 酯一起加入聚合管中，氮氣保護下加熱至185°C，融化，形成透明流體，通氮去氧15min，重復3次后高真空封閉聚合管，置于150°C反應箱中。反應10天后，產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，無水乙醇沉淀后過濾，反復洗滌10次后得到白色固體粉末，置于45°C下真空干燥，得到具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸，支鏈數(shù)均聚合度為0. 8萬，產(chǎn)率約為75%。將該產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，在室溫下?lián)]發(fā)成膜，得到一種可降解的術(shù)后防粘連膜。
權(quán)利要求
1.一種可降解的術(shù)后防粘連膜及其制備方法，其特征為其組成成分為具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸，通過一定成膜工藝制備而成。
2.依據(jù)權(quán)利要求I所述的一種可降解的術(shù)后防粘連膜，其特征為所述的星形支化聚乳酸是由丙交酯在多元羧酸和金屬鋅的作用下開環(huán)聚合而制得。
3.依據(jù)權(quán)利要求I所述的可降解的術(shù)后防粘連膜，其特征為所述的一定成膜工藝為溶液揮發(fā)法或熱壓法中任一種。
4.依據(jù)權(quán)利要求2所述的星形支化聚乳酸，其特征是所述的丙交酯為光學純度是50 100%的D-丙交酯或光學純度是50 100%的L-丙交酯中任一種；所述的多元羧酸為1，2,3,4, 5，6-環(huán)己烷六羧酸，1,2,3,4- 丁烷四羧酸或環(huán)丙烷三羧酸中任一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可降解的術(shù)后防粘連膜及其制備方法，其組成成分為具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸，本發(fā)明具有無色透明，柔韌性好，降解均勻，不易開裂的特點，尤其適于用作肌腱等損傷修復時間長、不易包裹的術(shù)后防粘連膜，其中具有星形支化結(jié)構(gòu)的聚乳酸由一定光學純度的D-丙交酯或L-丙交酯在多元羧酸和金屬鋅的作用下開環(huán)聚合而制得。
文檔編號A61L31/14GK102631713SQ20121012251
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月24日
發(fā)明者任衛(wèi)衛(wèi), 甘少磊, 胡堃 申請人:北京博恩康生物科技有限公司