專利名稱：重組人干擾素α2b乳膏及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療尖銳濕疣和皰疹的重組人干擾素a 2b乳膏及其制備方法。
背景技術(shù)：
人乳頭瘤病毒引起的尖銳濕疣和單純性皰疹病毒引起的口唇皰疹及生殖器皰疹都是頑固型的皮膚疾病，現(xiàn)有的乳膏藥物很難將其根治。研究表明重組人干擾素a2b對(duì)人乳頭瘤病毒和單純皰疹病毒具有良好的作用效果，可以用于治療尖銳濕疣和口唇皰疹以及生殖器皰疹。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種重組人干擾素a 2b乳膏，該乳膏對(duì)人乳頭瘤病毒引起的尖銳濕疣和單純性皰疹病毒引起的皰疹具有良好的治療效果。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案一種重組人干擾素a 2b乳膏，由以下組分組成
重組人干擾素I. OX IO9 2. O X IO9IU 10 20 mg 油相物質(zhì)2514 g 水相物質(zhì)2680 g 藥用明膠10 60g其中油相物質(zhì)為十八醇，月桂氮卓酮，山梨酸三種物質(zhì)混合組成；其中水相物質(zhì)為聚乙烯比咯烷酮、吐溫80，甘油、注射用水四種物質(zhì)混合組成。本發(fā)明所提供的重組人干擾素a 2b乳膏由重組人干擾素a 2b和保護(hù)重組人干擾素a 2b活性的藥用明膠以及水-油相物質(zhì)構(gòu)成的基質(zhì)組成。重組人干擾素a 2b可對(duì)人乳頭瘤病毒和單純性皰疹病毒引起的頑固型的皮膚疾病進(jìn)行治療，且作用效果好。本發(fā)明中的主要活性成分為重組人干擾素a 2b，屬于蛋白質(zhì)類物質(zhì)，其活性與其結(jié)構(gòu)和所處的環(huán)境因素相關(guān)。所以本乳膏制備方法中重要的一步就是將采用藥用明膠作為穩(wěn)定劑，藥用明膠可以有效的保護(hù)重組人干擾素a 2b的活性，防止重組人干擾素a 2b的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化和環(huán)境因素對(duì)其活性的影響，增強(qiáng)藥物的療效。本發(fā)明選用是由水-油相物質(zhì)乳化而成的半固體基質(zhì)，因此構(gòu)成的基質(zhì)對(duì)油、水均具有較好的親和力，使得重組人干擾素a 2b能較好的溶解于基質(zhì)中，便于皮膚的吸收，進(jìn)一步增加成品藥物的療效，同時(shí)也能吸收皮膚創(chuàng)面上滲出液，較油脂性基質(zhì)更易于涂布、清洗、和保護(hù)皮膚。同時(shí)，上述技術(shù)方案只是本發(fā)明的一個(gè)制劑處方，一個(gè)制劑處方可制成一千支重組人干擾素a 2b乳膏，每支裝5g 10g。一般藥用明膠的加入質(zhì)量是相對(duì)于重組人干擾素a 2b溶液體積的O. 5% 10%,即如需要IOOml重組人干擾素a 2b溶液時(shí)就應(yīng)加入O. 5g IOg的藥用明膠。重組人干擾素a 2b I. OX IO8IU :代表干擾素的生物活性為I. OX IO8國(guó)際單位；藥用明膠的加入量是I % 6%，這個(gè)范圍內(nèi)可以對(duì)重組人干擾素a 2b的生物活性有很好的保護(hù)作用。另外，藥用明膠和水、油物質(zhì)的來源廣泛、價(jià)格便宜、生產(chǎn)成本低、無毒無害且保護(hù)作用明顯，產(chǎn)品的穩(wěn)定性強(qiáng)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該重組人干擾素a2b乳膏的制備方法，具體工序如下一種如權(quán)利要求I所述的重組人干擾素a 2b乳膏的制備方法，包括如下工藝步驟SI :按照權(quán)利要求I所述的各原料的劑量比準(zhǔn)確稱量相應(yīng)量的藥品待用，將稱量好的油相物質(zhì)和水相物質(zhì)進(jìn)行加壓加溫滅菌處理，然后再將油相物質(zhì)置于攪拌容器內(nèi)并不斷攪拌，冷卻至80°C 90°C并保持溫度恒定，再把水相物質(zhì)加入攪拌容器內(nèi)并不斷攪拌直至兩相物質(zhì)攪拌混合均勻后成白色細(xì)膩的乳狀液基質(zhì)為止，冷卻至25°C以下；S2 :將藥用明膠用注射用水溶解、加壓加溫滅菌處理后冷卻至25°C以下，再將重組人干擾素a 2b加入藥用明膠溶液中溶解混合均勻；S3 :將配置好的重組人干擾素a 2b溶液加入到乳狀液基質(zhì)中，攪拌混合均勻后灌裝于軟管內(nèi)即可制得成品。更進(jìn)一步的方案為步驟SI和步驟S2中所述的加壓加溫滅菌處理均在壓強(qiáng)為O. 05 O. IMPa、溫度為120 130°C的條件下進(jìn)行。步驟S3中所述的重組人干擾素a 2b溶液和乳狀液基質(zhì)分別冷卻至10 25°C再進(jìn)行混合攪拌均勻。步驟S2中所述的重組人干擾素a 2b加入藥用明膠混合均勻后須加注射用水進(jìn)行定容處理，定容處理后需平衡10 15min，再冷卻至10 25°C。步驟S2中所述的藥用明膠用注射用水溶解是在加熱的注射用水中進(jìn)行溶解。同時(shí)，所述的步驟S2中藥用明膠的加入的量是相對(duì)于重組人干擾素a 2b溶液體積的O. 5% 10%進(jìn)行實(shí)施的，即IOOml重組人干擾素a 2b溶液時(shí)加入O. 5g IOg的藥用明膠，更為優(yōu)選的藥用明膠的加入量是I % 6%，步驟S3中所述的重組人干擾素a2b溶液加入到乳狀液基質(zhì)中是每I千克基質(zhì)加200ml重組人干擾素a 2b溶液，此時(shí)的藥用明膠對(duì)重組人干擾素a 2b活性的保護(hù)效果最佳，重組人干擾素a 2b乳膏的穩(wěn)定性也是最好的。本發(fā)明通過油相物質(zhì)和水相物質(zhì)的作用，即油相物質(zhì)為分散相,水相物質(zhì)為連續(xù)相，整個(gè)乳化的過程為連續(xù)相加到分散相中，能產(chǎn)生更為細(xì)小的分散相粒子，使得重組人干擾素a 2b更易于溶解到乳化后的乳狀液基質(zhì)中，使得制的重組人干擾素a 2b乳膏中的有效成分保持均衡，增加重組人干擾素a 2b乳膏的療效和穩(wěn)定性。同時(shí)加熱的注射用水可以加速藥用明膠的完全溶脹和溶解。在本發(fā)明中將重組人干擾素a 2b溶液和乳狀液基質(zhì)均平衡至20°C，這樣兩者容易混合均勻，而且此時(shí)在乳狀液基質(zhì)中重組人干擾素a 2b的生物活性也最佳。
具體實(shí)施方式
以下通過具體的實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。其中實(shí)施例實(shí)施例I精確稱取油相物質(zhì)，即十八醇，月桂氮卓酮(Azone)，山梨酸的混合物2. 514kg ；/jC相物質(zhì)，聚乙烯比咯烷酮(PVP)、吐溫80(TWEEN-80)、甘油、注射用水的混合物2. 680kg，將油相物質(zhì)和水相物質(zhì)分別在壓強(qiáng)為O. 05 O. IMPa、溫度為120 130°C條件下進(jìn)行加壓加溫滅菌處理30分鐘，然后再將油相物質(zhì)置于攪拌容器內(nèi)并不斷攪拌，冷卻至80°C 90°C并將攪拌容器置于恒溫水浴鍋內(nèi)保持溫度恒定，再把水相物質(zhì)加入攪拌容器內(nèi)，攪拌2h左右直至兩相物質(zhì)攪拌混合均勻后成白色細(xì)膩的乳狀液基質(zhì)為止，然后冷卻至20°C待用。稱取藥用明膠10. Og加入到置于水浴中微熱的注射用水200ml中，待藥用明膠溶解、溶脹均勻后置于加壓加溫滅菌鍋內(nèi)，在壓強(qiáng)為O. 05 O. IMPa、溫度為120 130°C條件下進(jìn)行加壓加溫滅菌處理30分鐘，然后放冷冷卻至20°C，精確量取重組人干擾素a 2b原料 藥10. Omg (約I. OX IO9國(guó)際單位干擾素)，加入冷卻后的明膠溶液中，攪拌混合后再用注射水定容至1L，平衡10分鐘。將上述配置好的平衡至20°C的干擾素溶液緩緩加入到不斷攪拌的乳狀液基質(zhì)中，快速充分?jǐn)嚢?0分鐘后，再倒入灌裝機(jī)組，經(jīng)過灌裝機(jī)組將軟膏分裝入已消毒的軟管中即可制的成品。實(shí)施例2精確稱取油相物質(zhì)，即十八醇，月桂氮卓酮(Azone)，山梨酸的混合物2. 514kg ；/jC相物質(zhì)，聚乙烯比咯烷酮(PVP)、吐溫80(TWEEN-80)、甘油、注射用水的混合物2. 680kg，將油相物質(zhì)和水相物質(zhì)分別在壓強(qiáng)為O. 05 O. IMPa、溫度為120 130°C條件下進(jìn)行加壓加溫滅菌處理30分鐘，然后再將油相物質(zhì)置于攪拌容器內(nèi)并不斷攪拌，冷卻至80°C 90°C并將攪拌容器置于恒溫水浴鍋內(nèi)保持溫度恒定，再把水相物質(zhì)加入攪拌容器內(nèi)，攪拌2h左右直至兩相物質(zhì)攪拌混合均勻后成白色細(xì)膩的乳狀液基質(zhì)為止，然后冷卻至10°C待用。稱取藥用明膠20g加入到置于水浴中微熱的注射用水200ml中，待藥用明膠溶解、溶脹均勻后置于加壓加溫滅菌鍋內(nèi)，在壓強(qiáng)為O. 05 O. IMPa、溫度為120 130°C條件下進(jìn)行加壓加溫滅菌處理30分鐘，然后放冷冷卻至10°C，精確量取重組人干擾素a 2b原料藥20. Omg (約2. OX IO9國(guó)際單位干擾素)，加入冷卻后的明膠溶液中，攪拌混合后再用注射水定容至1L，平衡10分鐘。將上述配置好的平衡至10°C的干擾素溶液緩緩加入到不斷攪拌的乳狀液基質(zhì)中，快速充分?jǐn)嚢?0分鐘后，再倒入灌裝機(jī)組，經(jīng)過灌裝機(jī)組將軟膏分裝入已消毒的軟管中即可制的成品。實(shí)施例3精確稱取油相物質(zhì)，即十八醇，月桂氮卓酮(Azone)，山梨酸的混合物2. 514kg ；/jC相物質(zhì)，聚乙烯比咯烷酮(PVP)、吐溫80(TWEEN-80)、甘油、注射用水的混合物2. 680kg，將油相物質(zhì)和水相物質(zhì)分別在壓強(qiáng)為O. 05 O. IMPa、溫度為120 130°C條件下進(jìn)行加壓加溫滅菌處理30分鐘，然后再將油相物質(zhì)置于攪拌容器內(nèi)并不斷攪拌，冷卻至80°C 90°C并將攪拌容器置于恒溫水浴鍋內(nèi)保持溫度恒定，再把水相物質(zhì)加入攪拌容器內(nèi)，攪拌2h左右直至兩相物質(zhì)攪拌混合均勻后成白色細(xì)膩的乳狀液基質(zhì)為止，然后冷卻至25°C待用。稱取藥用明膠60g加入到置于水浴中微熱的注射用水300ml中，待藥用明膠溶解、溶脹均勻后置于加壓加溫滅菌鍋內(nèi)，在壓強(qiáng)為O. 05 O. IMPa、溫度為120 130°C條件下進(jìn)行加壓加溫滅菌處理30分鐘，然后放冷冷卻至5°C，精確量取重組人干擾素a 2b原料藥20. Omg (約2. OX IO9國(guó)際單位干擾素)，加入冷卻后的明膠溶液中，攪拌混合后再用注射水定容至1L，平衡10分鐘。將上述配置好的平衡至25°C的干擾素溶液緩緩加入到不斷攪拌的乳狀液基質(zhì)中，快速充分?jǐn)嚢?0分鐘后，再倒入灌裝 機(jī)組，經(jīng)過灌裝機(jī)組將軟膏分裝入已消毒的軟管中即可制的成品。為了進(jìn)一步確定本發(fā)明的處方和制備方法的穩(wěn)定性，分別對(duì)實(shí)施例1-3進(jìn)行了考察，試驗(yàn)結(jié)果表明各項(xiàng)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)。詳細(xì)結(jié)果請(qǐng)參見表I。表I重組人干擾素a 2b (100萬IU/支)乳膏4°C條件下貯存的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種重組人干擾素a 2b乳膏，由以下組分組成重組人干擾素 a 2b I. OX IO9 2. OXlO9IU 10 20 mg 油相物質(zhì)2514 g 水相物質(zhì)2680 g 藥用明膠10 60g 其中油相物質(zhì)為十八醇，月桂氮卓酮，山梨酸三種物質(zhì)混合組成；其中水相物質(zhì)為聚こ烯比咯烷酮、吐溫80，甘油、注射用水四種物質(zhì)混合組成。
2.一種如權(quán)利要求I所述的重組人干擾素a 2b乳膏的制備方法，包括如下エ藝步驟 51:按照權(quán)利要求I所述的各原料的劑量比準(zhǔn)確稱量相應(yīng)量的藥品待用，將稱量好的油相物質(zhì)和水相物質(zhì)進(jìn)行加壓加溫滅菌處理，然后再將油相物質(zhì)置于攪拌容器內(nèi)并不斷攪拌,冷卻至80°C 90°C并保持溫度恒定，再把水相物質(zhì)加入攪拌容器內(nèi)并不斷攪拌2小時(shí)，至兩相物質(zhì)攪拌混合均勻后成白色細(xì)膩的乳狀液基質(zhì)為止，冷卻至25°C以下； 52:將藥用明膠用注射用水溶解、加壓加溫滅菌處理后冷卻至25V以下，再將重組人干擾素a 2b加入藥用明膠溶液中溶解混合均勻； 53:將配置好的重組人干擾素a 2b溶液加入到乳狀液基質(zhì)中，攪拌混合均勻后灌裝于軟管內(nèi)即可制得成品。
3.如權(quán)利要求2所述的重組人干擾素a2b乳膏的制備方法，其特征在于步驟SI和步驟S2中所述的加壓加溫滅菌處理均在壓強(qiáng)為O. 05 O. IMPa、溫度為120 130°C的條件下進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求2所述的重組人干擾素a2b乳膏的制備方法，其特征在于步驟S3中所述的重組人干擾素a 2b溶液和乳狀液基質(zhì)分別冷卻至10 25°C再進(jìn)行混合攪拌均勻。
5.如權(quán)利要求2所述的重組人干擾素a2b乳膏的制備方法，其特征在于步驟S2中所述的重組人干擾素a 2b加入藥用明膠混合均勻后須加注射用水進(jìn)行定容處理，定容處理后需平衡10 15min，再冷卻至10 25°C。
6.如權(quán)利要求2所述的重組人干擾素a2b乳膏的制備方法，其特征在于步驟S2中所述的藥用明膠用注射用水溶解是在加熱的注射用水中進(jìn)行溶解。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種重組人干擾素α2b乳膏，由以下組分組成10～20mg的重組人干擾素，2514g的油相物質(zhì)，2680g的水相物質(zhì)，10～60g的藥用明膠，本發(fā)明所提供的重組人干擾素α2b乳膏可對(duì)人乳頭瘤病毒和單純性皰疹病毒引起的頑固型的皮膚疾病進(jìn)行治療，且作用效果好。同時(shí)本發(fā)明選用基質(zhì)是由水-油相物質(zhì)乳化而成的半固體，因此基質(zhì)對(duì)油、水均具有較好的親和力，使得重組人干擾素α2b能較好的溶解于基質(zhì)中，便于皮膚的吸收，進(jìn)一步增加成品藥物的療效，同時(shí)也能吸收皮膚創(chuàng)面上滲出液，較油脂性基質(zhì)更易于涂布、清洗、和保護(hù)皮膚。
文檔編號(hào)A61P31/20GK102657851SQ201210108940
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月13日
發(fā)明者倪曉燕, 儲(chǔ)成風(fēng), 宋禮華, 王榮海 申請(qǐng)人:安徽安科生物工程(集團(tuán))股份有限公司