專利名稱：一種阿奇霉素滴眼液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種滴眼液，具體涉及一種阿奇霉素滴眼液。
背景技術(shù)：
阿奇霉素為15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類，即氮內(nèi)酯類(Azalides)的第一個(gè)品種。其通過(guò)與敏感微生物的50S核糖體亞單位結(jié)合，從而干擾微生物的蛋白合成。本品對(duì)化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌具殺菌作用，對(duì)部分葡萄球菌屬(MSSA)具抑菌作用。對(duì)少數(shù)大腸埃希菌、沙門菌屬、志賀菌屬也可具抑菌作用，對(duì)消化鏈球菌屬等厭氧菌、肺炎支原體及沙眼衣原體等也具良好抗微生物作用。阿奇霉素制劑現(xiàn)已是臨床應(yīng)用成熟的品種，其原料藥、片劑、膠囊己載入2000年版、2005年版中國(guó)藥典，目前批準(zhǔn)生產(chǎn)的劑型還有分散片、顆粒劑、注射劑、輸液、干混懸劑和干糖漿劑等。至今，我國(guó)SFDA己下達(dá)了 25個(gè)原料藥生產(chǎn)文號(hào)，194個(gè)制劑生產(chǎn)文號(hào)，有 150多個(gè)不同規(guī)格、劑型的品牌?，F(xiàn)在市場(chǎng)上出現(xiàn)的眼用制劑缺乏緩釋作用，并且粘膜黏附性低，活性成分不能長(zhǎng)時(shí)有效地在眼部停留，甚至對(duì)眼睛產(chǎn)生輕微刺激，大大減輕了藥效， 在一定程度上增加了患者的痛苦。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服背景技術(shù)的不足，而提供一種，直接作用于眼部感染部位，實(shí)用方便、安全可靠、耐受性好和療效確切的阿奇霉素滴眼液。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是
一種阿奇霉素滴眼液，該滴眼液以阿奇霉素為主要活性成份，輔以適宜輔料配制而成的穩(wěn)定眼用制劑，其特征在于各原輔料的重量百分?jǐn)?shù)為
阿奇霉素I 一 10%鹽酸萘甲唑林O. 01—0. 05%
甘草酸二鉀I一5%
砸砂 O. 01一 I %
氯化鈉O. 5% -I. 5%
磷酸氫鈉O. 5 — 5%
鹽酸O. 1-1%
甘露醇O. 3—0. 5%
硼酸O. 2—2%
尼泊金乙酯O. 01-0. 1%
磷酸二氫鈉I 一 5%
玻璃酸鈉O. 05-0. 15%
其余為注射用水。本發(fā)明是在引進(jìn)國(guó)外制劑新技術(shù)的同時(shí)對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的改進(jìn)，屬于化學(xué)藥品新藥 3 類，規(guī)格2. 5ml: 25mg。阿奇霉素滴眼液適用于治療以下微生物敏感株引起的細(xì)菌性結(jié)膜炎G群棒狀桿菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、緩癥鏈球菌群、肺炎鏈球菌。本發(fā)明的研究開(kāi)發(fā)階段，進(jìn)行了如下科學(xué)方案
(I)根據(jù)藥物研究在臨床開(kāi)發(fā)中所處的階段或研究目的，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的試驗(yàn)方案。(2)人體藥代動(dòng)力學(xué)的研究方法開(kāi)發(fā)。
(3)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析，根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)條件的不同，選擇不同統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)方案。下面是采用本發(fā)明研制樣品進(jìn)行眼刺激性試驗(yàn)的展示和效果
新西蘭兔連續(xù)給藥14天，第1、2天，每天給藥2次，每次間隔約8小時(shí)，第3 14天， 每天給藥I次。每天每次給藥前，第7天末次給藥后約I小時(shí)，第14天末次給藥后1、2、4、 24、48、72小時(shí)觀察全部動(dòng)物眼睛的刺激性反應(yīng)。結(jié)果顯示，“阿奇霉素滴眼液”供試品組、 同類上市對(duì)照品組在所有觀察時(shí)間點(diǎn)均觀察到輕微的眼球刺激性反應(yīng)，其眼刺激反應(yīng)分值均為< I分。以上結(jié)果表明，在本發(fā)明的試驗(yàn)劑量條件下，對(duì)新西蘭兔眼無(wú)刺激作用。采用本發(fā)明研制樣品進(jìn)行的新西蘭兔滴眼給藥藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果
選用新西蘭兔進(jìn)行平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，分別單劑量和多劑量眼部給予兩種阿奇霉素滴眼液，給藥劑量均為50μ I /只眼。應(yīng)用LC-MS / MS法分別測(cè)定給藥后不同時(shí)間點(diǎn)新西蘭兔的淚液，房水，角膜，結(jié)膜組織濃度，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，應(yīng)用DAS2. O軟件進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)，并進(jìn)一步采用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和(1-2 α)置信區(qū)間法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。研究結(jié)果表明單次給予新西蘭兔阿奇霉素兩種制劑后，兩種制劑在各組織中的 AUCc^AUCch⑵和Cmax具有生物等效性，Tmax無(wú)顯著性差異；單劑量給予兩種阿奇霉素滴眼液在新西蘭兔眼部各組織(淚液、角膜、結(jié)膜、房水)中均生物等效。多劑量眼部給予兩種制劑后，兩種制劑的AUCss和Cmax具有生物等效性，Cav> DF經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，不存在顯著性差異。多劑量給予兩種阿奇霉素滴眼液在新西蘭兔眼部房水，淚液，角膜，結(jié)膜中均生物等效。綜上所述，本發(fā)明試制無(wú)論單劑量給藥還是多劑量給藥，兩種阿奇霉素滴眼液在新西蘭兔眼部淚液、角膜、結(jié)膜、房水中生物等效。本發(fā)明具有以下創(chuàng)新突破點(diǎn)
(I)首次在國(guó)內(nèi)采用粘膜粘附性聚合物釋藥系統(tǒng)制備阿奇霉素滴眼液。(2)首次在國(guó)內(nèi)進(jìn)行阿奇霉素滴眼液的多中心臨床研究。(3)首次對(duì)阿奇霉素滴眼液在中國(guó)人群中的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，采用本公司研制樣品進(jìn)行眼刺激性試驗(yàn)。本發(fā)明提供的阿奇霉素滴眼液具有以下優(yōu)勢(shì)(I)安全有效結(jié)膜感染是最常見(jiàn)的眼部感染，治療眼部感染可選擇的抗生素為數(shù)不多，阿奇霉素為WHO推薦用于結(jié)膜細(xì)菌感染致盲防治藥物。臨床試驗(yàn)表明> I歲兒童患者可應(yīng)用阿奇霉素滴眼液，并且沒(méi)有明顯的毒副作用。本品為廣譜抗菌藥，可避免藥物濫用，減少耐藥性的發(fā)生，為臨床治療增加了選擇性。(2)劑型新穎本品為國(guó)內(nèi)第一支具有緩釋作用的滴眼劑。采用國(guó)內(nèi)外最新輔料制成的具有粘性的長(zhǎng)效滴眼液，具有緩釋釋藥系統(tǒng)，活性成分在眼部停留多達(dá)數(shù)小時(shí)，大大增強(qiáng)了對(duì)靶組織的抗菌活性。(3)使用方便一患眼I滴，一日2次，用藥2日；隨后一日I 滴，用藥5日。病人依從性很好，大大方便了患者使用，老人兒童均可使用。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明滴眼液與口服劑型相比，具有用藥量少，全身副作用小，直接在眼部吸收，快速達(dá)到有效抑菌濃度，迅速發(fā)揮治療作用的優(yōu)點(diǎn)； 與眼用凝膠或眼膏相比，具有使用方便，病人耐受性好的優(yōu)點(diǎn)，其制備工藝合理，性能穩(wěn)定， 從而保證了滴眼液的澄明度和穩(wěn)定性；與其他眼藥試劑相比具有緩釋釋藥系統(tǒng)，活性成分在眼部停留多達(dá)數(shù)小時(shí)，大大增強(qiáng)了對(duì)靶組織的抗菌活性，這樣不僅能降低用藥頻率，使用起來(lái)也更為便利。
具體實(shí)施例方式下列實(shí)施例僅用來(lái)闡明本發(fā)明，毫無(wú)限制本發(fā)明保護(hù)范圍之意。實(shí)施例I :
一種阿奇霉素滴眼液，該滴眼液以阿奇霉素為主要活性成份，輔以適宜輔料配制而成的穩(wěn)定眼用制劑，其特征在于各原輔料的重量百分?jǐn)?shù)為
阿奇霉素I 一 10%鹽酸萘甲唑林O. 01—0. 05%
甘草酸二鉀I一5%
砸砂 O. 01一 I %
氯化鈉O. 5% -I. 5%
磷酸氫鈉O. 5 — 5%
鹽酸O. 1-1%
甘露醇O. 3—0. 5%
硼酸O. 2—2%
尼泊金乙酯O. 01-0. 1%
磷酸二氫鈉I 一 5%
玻璃酸鈉O. 05-0. 15%
其余為注射用水。首先，稱取一定量的阿奇霉素，加入適量注射用水和適量適量鹽酸，使其完全溶解，然后再加入適量甘露醇，攪勻。其次，稱取適量的鹽酸萘甲唑林、甘草酸二鉀、尼泊金乙酯、氯化鈉、硼酸、硼砂、玻璃酸鈉混合攪拌，再加入適量注射用水進(jìn)行攪拌使其溶解。再次，把前面所得溶液混合在一起進(jìn)行攪拌，同時(shí)加入適量磷酸二氫鈉和磷酸氫鈉進(jìn)行PH值調(diào)節(jié)，使其在6-7之間。最后，把所得溶液加入適量注射用水進(jìn)行稀釋。本發(fā)明對(duì)進(jìn)行臨床試驗(yàn)相關(guān)事宜進(jìn)行了相應(yīng)的限定，
一、試驗(yàn)對(duì)象及條件
按照《藥品注冊(cè)管理辦法》和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行受試者的篩選。二、納入標(biāo)準(zhǔn)
(I)、年齡> I歲的診斷為急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的患者。(2)、經(jīng)全面健康體檢合格，血、尿常規(guī)，肝、I腎功能檢查及心電圖檢查正常；
(3)、充分了解試驗(yàn)內(nèi)容與藥物不良反應(yīng)后自愿受試并簽署知情同意書(shū)。三、排除標(biāo)準(zhǔn)
(I)、有對(duì)本品或多種藥物過(guò)敏史，或罹患過(guò)敏性疾患或?qū)龠^(guò)敏體質(zhì)者；
(3)、試驗(yàn)前兩周內(nèi)及試驗(yàn)期間服用任何其他藥物者；
(4)、嗜煙、酗酒者；或經(jīng)常使用藥物者；
(5)、試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他任何臨床試驗(yàn)者；
(6)、有精神病癥狀或家族史者；
(7)、不能遵從試驗(yàn)要求，無(wú)法合作者。四、停藥及剔除標(biāo)準(zhǔn)
(1)、試驗(yàn)開(kāi)始后發(fā)現(xiàn)的誤納者(符合排除標(biāo)準(zhǔn)者或不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者)
(2)、試驗(yàn)期間使用了方案規(guī)定的禁用藥品；(3)、依從性差者；
(4)、治療期間出現(xiàn)明顯藥物副作用而需停藥者(統(tǒng)計(jì)分析療效時(shí)剔除，但必須記錄在案，比較方案安全性時(shí)需計(jì)算在內(nèi))。(5)、受試者要求退出試驗(yàn)者。五、試驗(yàn)藥品
(I)、受試制劑本發(fā)明提供的阿奇霉素滴眼液，規(guī)格2. 5ml :25mg，遮光，密封，在冷處 (2 8°C )保存。(2)、參比制劑(市售):阿奇霉素滴眼液(商品名AzaSite@)，規(guī)格
2. 5ml :25mg，美國(guó)Inspire制藥公司生產(chǎn)。遮光，密封，在冷處(2 8°C )保存。六、試驗(yàn)方法
采用本品用于細(xì)菌性結(jié)膜炎治療的推薦給藥方案在最初兩天每次往患眼內(nèi)滴I滴， 一日2次,間隔時(shí)間8 12小時(shí),在隨后的5天每次往患眼內(nèi)滴I滴,一日I次。七、分析方法
對(duì)細(xì)菌性結(jié)膜炎患者的體征和臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分，病征和癥狀的嚴(yán)重程度采用0-3或者O. 4 ORA炎癥范圍進(jìn)行評(píng)估，臨床治愈(眼分泌物、球結(jié)膜和瞼結(jié)膜充血評(píng)分為O)。采集淚液進(jìn)行細(xì)胞因子分析和眼瞼邊緣細(xì)菌計(jì)數(shù)，細(xì)菌將盡可能地按屬、種進(jìn)行分類，菌落數(shù)按O. 4范圍評(píng)分，淚液樣本采用Luminex多倍免疫微球檢測(cè)法進(jìn)行細(xì)胞因子濃度的評(píng)估。
權(quán)利要求
1.一種阿奇霉素滴眼液，該滴眼液以阿奇霉素為主要活性成份，輔以適宜輔料配制而成的穩(wěn)定眼用制劑，其特征在于，各原輔料的重量百分?jǐn)?shù)為阿奇霉素I 一 10%甘露醇O. 3—0. 5%硼酸O. 2—2%尼泊金乙酯O. 01-0. 1% 磷酸二氫鈉I 一 5%玻璃酸鈉O. 05-0. 15% 其余為注射用水。鹽酸萘甲唑林O. 01—0. 05% 甘草酸二鉀I 一 5%砸砂 O. 01一 I %氯化鈉O. 5% -I. 5%磷酸氫鈉O. 5 — 5%鹽酸O. 1-1%
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種阿奇霉素滴眼液，該滴眼液以阿奇霉素為主要活性成分，輔以適宜輔料配制而成的穩(wěn)定眼用制劑。本發(fā)明采用國(guó)內(nèi)外最新輔料制成的具有粘膜黏附性的長(zhǎng)效滴眼液，具有緩釋釋藥系統(tǒng)，活性成分在眼部停留多達(dá)數(shù)小時(shí)，大大增強(qiáng)了對(duì)靶組織的抗菌活性，這樣不僅能降低用藥頻率，使用起來(lái)也更為便利。本阿奇霉素滴眼液適用于治療以下微生物敏感株引起的細(xì)菌性結(jié)膜炎G群棒狀桿菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、緩癥鏈球菌群、肺炎鏈球菌。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102579335SQ20121010201
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月10日
發(fā)明者吳綺峰, 王延?xùn)| 申請(qǐng)人:廣東宏盈科技有限公司