專利名稱：一種生物可降解多層疝修補片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于腹腔內植入的生物可降解多層疝修補片及其制備方法。
背景技術：
疝是普外科常見的病和多發(fā)病，一般認為其發(fā)病機理主要是臟器或組織有病態(tài)的缺損或薄弱點向體表突出而成。傳統(tǒng)的疝修補方法是將不同的組織機構非合理性的高張力縫合，病人往往產(chǎn)生傷口劇烈疼痛,恢復時間長,且術后復發(fā)率高,這給病人帶來了極大的痛苦和不便。最早應用的人工材料可追溯到1919年La Roque醫(yī)生用金屬網(wǎng)進行的腹股溝疝修補術。盡管金屬網(wǎng)組織相容性較好，有較強的抗感染能力，但由于其不耐折，順應性差，未能商品化就被淘汰。在20世紀中期隨著新型人工合成材料的出現(xiàn)和快速發(fā)展，1958年美國醫(yī)生Usher首次使用了人工合成的網(wǎng)片進行疝成形術并獲得成功。之后，科學家又發(fā)現(xiàn)聚丙烯較聚乙烯有更多的優(yōu)點。1970年Ethicon公司也生產(chǎn)出了一種聚丙烯編織的網(wǎng)， 商品名為Prolene。真正的人工材料在疝外科廣泛應用是在1986年之后，美國疝外科專家Lichtenstein提出了無張力疝成形術的概念，其方法是用一人工網(wǎng)狀補片縫合于腹股溝管后壁而替代傳統(tǒng)的張力縫合。無張力疝修補手術是對傳統(tǒng)修補的補充和修改，其優(yōu)點在于用假體修補材料取代局部組織缺損，加強體組織強度，重新建立內環(huán)口，符合正常生理解剖，復發(fā)率低，手術并發(fā)癥發(fā)生率低，疼痛小，手術損傷小，恢復快，不必限制體力活動。理想的外科手術用修補材料的生物性要求是植入材料在組織內部引起物理變化，無化學活性，不引起炎癥和異物反應，無致癌性，不引起過敏和高致敏，具有良好的生物相容性，不擾亂電解質平衡等。修補片的物理性能要求一般為能耐受一定的機械疲勞，能抵抗人體腹壓及缺損體壓，能按需要進行裁剪，可以消毒。此外，由于疝解剖部位的特殊性， 疝修補片還應該有較強的張力強度，具有較小的腰部靈活性限制，較強的抗感染能力和服帖性，應該為多孔，以利于滲出液的引流和纖維母細胞的內生長。目前常用的疝修補片為聚酯補片、聚丙烯補片和膨化聚四氟乙烯補片。聚丙烯和聚酯材料的優(yōu)點是編織的網(wǎng)孔較大，利于周圍組織長入，提高了組織強度和抗拉性。另外由于網(wǎng)孔較大巨噬細胞和白細胞可以進出，消滅網(wǎng)中的細菌，因此這類補片有較好的抗感染作用，一旦感染，不必將補片取出；但上述兩種材料補片都不能放入腹腔與內臟接觸，因為大量動物實驗和臨床觀察發(fā)現(xiàn)，這兩種網(wǎng)片若在腹腔內可與組織產(chǎn)生嚴重的粘連、消化道梗阻甚至腸瘺。膨化聚四氟乙烯補片是一種微孔性材料，與腹腔臟器接觸時不易形成粘連。 但成纖維細胞及巨噬細胞等不能進入微孔中，故修補后的牢固性和抗感染能力也不及聚丙烯和聚酯補片，一旦發(fā)生感染須去除修補材料才能控制。Gore公司開發(fā)的防粘連產(chǎn)品提供了有效的組織分離，但易引起感染，間皮細胞不能長入。Tyco公司開發(fā)的Parietex補片和Bard公司開發(fā)的Sepramesh補片均為多層復合補片，在制備過程中經(jīng)過了多步化學反應，各層之間不能十分牢固結合，且成本較高。上述產(chǎn)品存在制備工藝復雜、化學反應多、容易分層及防粘連效果存在爭議等，且價格十分昂貴。

發(fā)明內容
為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種生物可降解多層疝修補片及其制備方法。本發(fā)明提供的生物可降解多層疝修補片包括生物可降解聚合物網(wǎng)片和生物相容的天然高分子材料制成的高分子膜層，所述生物可降解聚合物網(wǎng)片和所述高分子膜層可通過冷凍干燥直接結合或由生物可降解聚合物中間層結合在一起。所述生物相容的天然高分子材料為透明質酸、殼聚糖、纖維素、明膠、海藻酸、膠原中的一種或幾種。所述生物可降解聚合物網(wǎng)片和生物可降解聚合物中間層的材料為聚己內酯 (PCL)、聚丙交己內酯(PLCL)、聚乙交己內酯(PGCL)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚二氧雜環(huán)己酮(PDS)、β-羥基丁酸酯(PHB)中的一種或幾種的共聚物。本發(fā)明提供的生物可降解多層疝修補片制備方法1，包括以下步驟
(1)將生物可降解聚合物材料用溶劑溶解成溶液；
(2)得到由生物相容的天然高分子材料制成的高分子膜層；
(3)將所述高分子膜層鋪在所述溶液上，揮發(fā)后得到單面具有生物可降解聚合物層的復合膜；
(4)生物可降解聚合物網(wǎng)片與所述復合膜的生物可降解聚合物層相對，熱壓成為一體， 即為生物可降解多層疝修補片。本發(fā)明提供的生物可降解多層疝修補片制備方法2，包括以下步驟
(1)將生物可降解聚合物材料用溶劑溶解成溶液；
(2)得到由生物相容的天然高分子材料制成的溶液；
(3)將所述天然高分子材料的溶液鋪在生物可降解聚合物的溶液上，冷凍干燥成為一體，即為生物可降解多層疝修補片。制備方法1中步驟(1)和制備方法2中步驟(1)中所述溶劑為氯仿或二氯甲烷或丙酮或四氫呋喃或N-甲基吡咯烷酮或N，N- 二甲基甲酰胺或六氟異丙醇或1，4- 二氧六環(huán)。所述生物相容的天然高分子材料為透明質酸、殼聚糖、纖維素、明膠、海藻酸、膠原中的一種或幾種。所述生物可降解聚合物網(wǎng)片和生物可降解聚合物中間層的材料為聚己內酯 (PCL)、聚丙交己內酯(PLCL)、聚乙交己內酯(PGCL)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚二氧雜環(huán)己酮(PDS)、β-羥基丁酸酯(PHB)中的一種或幾種的共聚物。制備方法1中步驟(4)中所述熱壓溫度為100_115°C，時間為5_15秒。制備方法2中步驟(3)中所述冷凍干燥的溫度為-80°C，時間為10小時。本發(fā)明提供的生物可降解多層疝修補片易于生產(chǎn)，各層結合牢固，物理、化學、生物學性能穩(wěn)定，并有良好的防粘連效果。本發(fā)明提供的生物可降解多層疝修補片的制備工藝簡單，制得的產(chǎn)品具有上述優(yōu)良性能。具體講，本發(fā)明采用合理優(yōu)化的原料，通過兩種相對簡單但嚴密合理的工藝過程，制備了多層材料之間結合牢固、防粘連效果良好的生物可降解多層疝修補片。本發(fā)明的原理在于生物可降解多層疝修補片均由生物可降解材料構成。第一層材料為生物可降解聚合物網(wǎng)片；而第二層材料為天然高分子材料制成的高分子膜層或天然高分子膜層加與第一層相同或不同的生物可降解聚合物，通過冷凍干燥或熱壓得到緊密結合的生物可降解多層疝修補片。本發(fā)明的優(yōu)勢在于(I)不存在化學反應，不用氧化劑、交聯(lián)劑等化學試劑；(2)工藝簡單，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，明顯降低成本；(3)通用性強，本工藝適合每層材料的變化，適合制備成不同降解周期和柔軟度的生物可降解多層疝修補片；(4)所用材料均為生物可降解，在體內可逐漸降解排出，不引起炎癥，無過敏反應， 不致癌，重金屬含量低，不引起溶血和凝血，組織相容性佳等。(5)在材料中可加入各種抗菌成分，如納米銀微粒、三氯生微粒等，這些抗菌成分隨著材料的降解而逐步得到釋放，具有廣譜、強效、持久的抗感染能力。
具體實施例方式實施例I
將濃度為2%的膠原溶液倒入深度為1_的模具中，經(jīng)冷凍干燥，得到厚度為1_的膠
原膜層；
配置濃度為5%的PLLA I, 4- 二氧六環(huán)溶液，取25mL澆注在250cm2的鍍聚四氟乙烯膜的模具中，將膠原膜層鋪在溶液上，室溫揮發(fā)干燥，得到PLLA/膠原雙層膜；
將PLLA網(wǎng)片與PLLA/膠原雙層膜的PLLA面相對，于熱壓機上105°C壓10s，得到復合補片。該補片各層之間結合良好，剪裁不分層，在水溶液中浸泡24h不分層，十分柔軟。實施例2
將濃度為2%的明膠溶液倒入深度為2mm的模具中，經(jīng)冷凍干燥，得到厚度為2mm的明
膠膜層；
配置濃度為5%的PCL六氟異丙醇溶液，取25mL澆注在250cm2的鍍聚四氟乙烯膜的模具中，將明膠膜層鋪在溶液上，室溫揮發(fā)干燥，得到PCL/膠原雙層膜；
將PCL網(wǎng)片與PCL/膠原雙層膜的PCL面相對，于熱壓機上105°C壓10s，得到復合補片。該補片各層之間結合良好，剪裁不分層，在水溶液中浸泡24h不分層，十分柔軟。實施例3
將濃度為1%的透明質酸溶液倒入深度為2mm的模具中，經(jīng)冷凍干燥，得到厚度為2mm 的透明質酸膜層；
配置濃度為10%的PLCL氯仿溶液，取25mL澆注在250cm2的鍍聚四氟乙烯膜的模具中， 將透明質酸膜層鋪在溶液上，室溫揮發(fā)干燥，得到PLCL/透明質酸雙層膜；
將PLCL網(wǎng)片與PLCL/透明質酸雙層膜的PLCL面相對，于熱壓機上105°C壓10s，得到復合補片。該補片各層之間結合良好，剪裁不分層，在水溶液中浸泡24h不分層，十分柔軟。實施例4
將濃度為1%的殼聚糖溶液倒入深度為2mm的模具中，經(jīng)冷凍干燥，得到厚度為2mm的
殼聚糖膜層；
配置濃度為5%的PHB的N，N- 二甲基甲酰胺溶液，取25mL澆注在250cm2的鍍聚四氟乙烯膜的模具中，將殼聚糖膜層鋪在溶液上，室溫揮發(fā)干燥，得到PHB/殼聚糖雙層膜；
將PHB網(wǎng)片與PHB/殼聚糖雙層膜的PHB面相對，于熱壓機上105°C壓10s，得到復合補片。該補片各層之間結合良好，剪裁不分層，在水溶液中浸泡24h不分層，十分柔軟。實施例5配置濃度為5%的PLLA 1，4- 二氧六環(huán)溶液； 配置濃度為21的明膠溶液；
取25mLPLLA 1，4- 二氧六環(huán)溶液，澆注在250cm2的鍍聚四氟乙烯膜的模具中，將明膠溶液平鋪在PLLA溶液上層。在冷凍干燥機中-80°C，10h，得到復合補片。該補片各層之間結合良好，剪裁不分層，在水溶液中浸泡24h不分層，十分柔軟。實施例6
配置濃度為5%的PLGA四氫呋喃溶液； 配置濃度為1%的殼聚糖溶液；
取25mLPLGA四氫呋喃溶液，澆注在250cm2的鍍聚四氟乙烯膜的模具中，將殼聚糖溶液平鋪在PLGA溶液上層。在冷凍干燥機中-80°C，10h，得到復合補片。該補片各層之間結合良好，剪裁不分層，在水溶液中浸泡24h不分層，十分柔軟。實施例7
配置濃度為10%的PLCL丙酮溶液； 配置濃度為1%的殼聚糖溶液；
取25mLPLCL丙酮溶液，澆注在250cm2的鍍聚四氟乙烯膜的模具中，將殼聚糖溶液平鋪在PLCL溶液上層。在冷凍干燥機中-80°C，10h，得到復合補片。該補片各層之間結合良好， 剪裁不分層，在水溶液中浸泡24h不分層，十分柔軟。實施例1-7的復合補片通過兔腹腔內疝修補動物實驗表明，防粘連性能很好。以實施例1和5的復合補片為例，結合對照，對動物實驗進行說明。將實施例1和5中制備的復合補片進行兔腹腔內疝修補動物實驗，以評估其防粘連性能。新西蘭大白兔20只，每只手術時重量為2-3. 5Kg之間。將其麻醉，在左側腹部切除20mm X 20mm全部厚度肌肉層，用30mm X 30mm單純聚丙烯補片(上市產(chǎn)品，陽性對照5只)、 Parietex補片(上市產(chǎn)品，陰性對照5只)、實施例1中的復合補片(5只)和實施例5中的復合補片(5只)進行修補，用縫線將補片固定在腹壁上，縫合傷口。術后3個月評估其防粘連效果，包括粘連面積、粘連程度、粘連發(fā)生率。結果表明，陽性對照聚丙烯補片組發(fā)生嚴重粘連，粘連發(fā)生率為100% ；陰性對照Parietex補片組發(fā)生輕度粘連，粘連發(fā)生率約為10% ；而實施例1和5中的復合補片有效防止了腹腔內臟器與補片的粘連。本發(fā)明尚有多種具體的實施方案，凡采用等同替換或等效變換而形成的所有技術方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍內。
權利要求
1.一種生物可降解多層疝修補片，其特征在于，該生物可降解多層疝修補片包括生物可降解聚合物網(wǎng)片和生物相容的天然高分子材料制成的高分子膜層，所述生物可降解聚合物網(wǎng)片和所述高分子膜層可通過冷凍干燥直接結合或由生物可降解聚合物中間層結合在一起。
2.根據(jù)權利要求1所述的生物可降解多層疝修補片，其特征在于，所述生物相容的天然高分子材料為透明質酸、殼聚糖、纖維素、明膠、海藻酸、膠原中的一種或幾種；所述生物可降解聚合物網(wǎng)片和生物可降解聚合物中間層的材料為聚己內酯(PCL)、聚丙交己內酯 (PLCL)、聚乙交己內酯(PGCL)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚二氧雜環(huán)己酮(PDS)、 β-羥基丁酸酯(PHB)中的一種或幾種的共聚物。
3.—種生物可降解多層疝修補片制備方法1，其特征在于，包括以下步驟(1)將生物可降解聚合物材料用溶劑溶解成溶液；(2)得到由生物相容的天然高分子材料制成的高分子膜層；(3)將所述高分子膜層鋪在所述溶液上，揮發(fā)后得到單面具有生物可降解聚合物層的復合膜；(4)生物可降解聚合物網(wǎng)片與所述復合膜的生物可降解聚合物層相對，熱壓成為一體， 即為生物可降解多層疝修補片。
4.一種生物可降解多層疝修補片制備方法2，其特征在于，包括以下步驟(1)將生物可降解聚合物材料用溶劑溶解成溶液；(2)得到由生物相容的天然高分子材料制成的溶液；(3)將所述天然高分子材料的溶液鋪在生物可降解聚合物的溶液上，冷凍干燥成為一體，即為生物可降解多層疝修補片。
5.根據(jù)權利要求3、4所述的生物可降解多層疝修補片的制備方法，其特征在于，權利要求3步驟(1)和權利要求4步驟(1)中所述溶劑為氯仿或二氯甲烷或丙酮或四氫呋喃或 N-甲基吡咯烷酮或N，N- 二甲基甲酰胺或六氟異丙醇或1，4- 二氧六環(huán)。
6.根據(jù)權利要求3、4所述的生物可降解多層疝修補片的制備方法，其特征在于，所述生物相容的天然高分子材料為透明質酸、殼聚糖、纖維素、明膠、海藻酸、膠原中的一種或幾種；所述生物可降解聚合物網(wǎng)片和生物可降解聚合物中間層的材料為聚己內酯(PCL)、聚丙交己內酯(PLCL)、聚乙交己內酯(PGCL)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚二氧雜環(huán)己酮(PDS)、β-羥基丁酸酯(PHB)中的一種或幾種的共聚物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種生物可降解多層疝修補片，包括生物可降解聚合物網(wǎng)片和生物相容的天然高分子材料膜層。本發(fā)明還提供了該疝修補片的兩種制備方法。方法一制備生物可降解聚合物溶液和生物相容的天然高分子材料膜層；將該膜層鋪在生物可降解聚合物溶液上，揮發(fā)后得到單面具有生物可降解聚合物層的復合膜；將生物可降解聚合物網(wǎng)片與復合膜的生物可降解聚合物層相對，熱壓成一體，即為可降解多層疝修補片。方法二制備生物可降解聚合物溶液和生物相容的天然高分子材料溶液；將天然高分子材料溶液鋪在生物可降解聚合物溶液上，凍干成一體，即為可降解多層疝修補片。該疝修補片可用于腹腔植入，加強薄弱或缺損組織的功能，降低臟器發(fā)生粘連的風險。
文檔編號A61L31/04GK102526812SQ20121002278
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月2日 優(yōu)先權日2012年2月2日
發(fā)明者李國明, 王萬霞, 甘少磊 申請人:北京博恩康生物科技有限公司