FGFR1胞外域組合療法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求于2010年11月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/413,940號(hào)和于2010年12月9日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/421,462的優(yōu)先權(quán)，所述美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。發(fā)明背景和概述已顯示成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1）的可溶形式在體外和體內(nèi)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。參見(jiàn)例如，美國(guó)專(zhuān)利第7,678,890號(hào)。將抗癌治療分子，諸如FGFR1的可溶形式與另一抗癌治療分子組合可對(duì)每種抗癌治療劑的功效產(chǎn)生拮抗的、加成的或協(xié)同的作用。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌的小鼠異種移植模型中施用FGFR1ECD和多西他賽顯示了治療劑的協(xié)同抗腫瘤活性。而且，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)在某些小鼠異種移植模型中施用FGFR1ECD和選自紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、多柔比星(doxorubicin)、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞(pemetrexed)和貝伐單抗(bevacizumab)中的至少一種另外的治療分子相對(duì)于單獨(dú)施用的每種分子具有至少加成活性。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1）胞外域（ECD）和選自多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、索拉非尼(sorafenib)、依托泊苷(etoposide)、拓?fù)涮婵?topotecan)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）拮抗劑、VEGFtrap、抗VEGF抗體和貝伐單抗中的至少一種另外的治療劑。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是多西他賽。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是培美曲塞。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是順鉑。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是紫杉醇。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是5-FU。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是拓?fù)涮婵?。在一些?shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是長(zhǎng)春新堿(viscristine)。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是VEGF拮抗劑，諸如抗VEGF抗體或VEGFtrap。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是貝伐單抗。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是索拉非尼。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD包括選自SEQIDNO:1至4的序列。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1）胞外域（ECD）融合分子和選自多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、索拉非尼、依托泊苷、拓?fù)涮婵?、血管?nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）拮抗劑、VEGFtrap、抗VEGF抗體和貝伐單抗中的至少一種另外的治療劑，其中所述FGFR1ECD融合分子包含F(xiàn)GFR1ECD和融合伴侶。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是多西他賽。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是培美曲塞。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是順鉑。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是紫杉醇。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是5-FU。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是長(zhǎng)春新堿(viscristine)。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是拓?fù)涮婵?。在一些?shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是VEGF拮抗劑，諸如抗VEGF抗體或VEGFtrap。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是貝伐單抗。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是索拉非尼。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1ECD或FGFR1ECD融合分子和選自多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、依托泊苷、索拉非尼、依托泊苷、拓?fù)涮婵?、血管?nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）拮抗劑、VEGFtrap、抗VEGF抗體和貝伐單抗中的至少兩種另外的治療劑，其中所述FGFR1ECD融合分子包含F(xiàn)GFR1ECD和融合伴侶。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑中的至少一種是紫杉醇。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑中的至少一種是順鉑。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑中的至少一種是卡鉑。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑中的至少一種是奧沙利鉑。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑中的至少一種是5-FU。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑中的至少一種是多柔比星。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑中的至少一種是依托泊苷。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑中的至少一種是拓?fù)涮婵?。在一些?shí)施方案中，兩種另外的治療劑中的至少一種是VEGF拮抗劑，諸如抗VEGF抗體或VEGFtrap。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑中的至少一種是貝伐單抗。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑是紫杉醇和卡鉑。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑是多柔比星和紫杉醇。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑是順鉑和依托泊苷。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑是奧沙利鉑和5-FU。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑是5-FU和甲酰四氫葉酸。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑是5-FU和貝伐單抗。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑是紫杉醇和貝伐單抗。在一些實(shí)施方案中，兩種另外的治療劑是順鉑和依托泊苷。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1ECD或FGFR1ECD融合分子和選自多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、依托泊苷、索拉非尼、VEGF拮抗劑、抗VEGF抗體、VEGFtrap和貝伐單抗中的至少三種另外的治療劑，其中所述FGFR1ECD融合分子包含F(xiàn)GFR1ECD和融合伴侶。在一些實(shí)施方案中，三種另外的治療劑中的至少一種是奧沙利鉑。在一些實(shí)施方案中，三種另外的治療劑中的至少一種是5-FU。在一些實(shí)施方案中，三種另外的治療劑中的至少一種是甲酰四氫葉酸。在一些實(shí)施方案中，三種另外的治療劑中的至少一種是卡鉑。在一些實(shí)施方案中，三種另外的治療劑中的至少一種是紫杉醇。在一些實(shí)施方案中，三種另外的治療劑中的至少一種是貝伐單抗。在一些實(shí)施方案中，三種另外的治療劑是奧沙利鉑、5-FU和甲酰四氫葉酸。在一些實(shí)施方案中，三種另外的治療劑是貝伐單抗、5-FU和甲酰四氫葉酸。在一些實(shí)施方案中，三種另外的治療劑中的至少兩種是順鉑和依托泊苷。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及FGFR1ECD或FGFR1ECD融合分子和選自多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、索拉非尼、依托泊苷、拓?fù)涮婵怠⒀軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）拮抗劑、VEGFtrap、抗VEGF抗體和貝伐單抗中的至少一種另外的治療劑的組合，以用于癌癥的治療。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及FGFR1ECD或FGFR1ECD融合分子和選自多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、依托泊苷、索拉非尼、依托泊苷、拓?fù)涮婵?、血管?nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）拮抗劑、VEGFtrap、抗VEGF抗體和貝伐單抗中的至少兩種另外的治療劑的組合，以用于癌癥的治療。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及FGFR1ECD或FGFR1ECD融合分子和選自多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、依托泊苷、索拉非尼、VEGF拮抗劑、抗VEGF抗體、VEGFtrap和貝伐單抗中的至少三種另外的治療劑的組合，以用于癌癥的治療。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子與至少一種、至少兩種或至少三種另外的治療劑分開(kāi)包裝。在一些實(shí)施方案中，在施用前，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子不與至少一種、至少兩種或至少三種另外的治療劑混合。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1-ECD.339-Fc和多西他賽，其中所述FGFR1-ECD.339-Fc包括SEQIDNO:6的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1-ECD.339-Fc和多西他賽，其中所述FGFR1-ECD.339-Fc由SEQIDNO:6的氨基酸序列組成。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD或FGFR1ECD融合分子是糖基化的和/或唾液酸化的。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD或FGFR1ECD融合分子的多肽部分在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞中表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD包括選自SEQIDNO:1和SEQIDNO:3的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)劑量的FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和至少一個(gè)劑量的至少一種另外的治療劑共同施用。在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)劑量的FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和至少一個(gè)劑量的至少一種另外的治療劑同時(shí)施用。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD包括選自SEQIDNO:1至4的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，至少一種融合伴侶選自Fc、白蛋白和聚乙二醇。在一些實(shí)施方案中，至少一種融合伴侶是Fc。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)c包括選自SEQIDNO:8至10的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子包括選自SEQIDNO:5和SEQIDNO:6的序列。在一些實(shí)施方案中，至少一種融合伴侶是Fc和聚乙二醇。在一些實(shí)施方案中，至少一種融合伴侶是聚乙二醇。在一些實(shí)施方案中，融合分子包含F(xiàn)GFR1ECD和一個(gè)或多個(gè)融合伴侶之間的接頭。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD包括信號(hào)肽。在一些實(shí)施方案中，信號(hào)肽包括SEQIDNO:7的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子為約0.5mg/kg體重至約20mg/kg體重的范圍內(nèi)的量，諸如約8至約16mg/kg體重的范圍內(nèi)的量。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子的治療有效量是約8mg/kg體重的劑量，而在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子的治療有效量是約16mg/kg體重的劑量（或者當(dāng)使用1.11mL/mg*cm的消光系數(shù)來(lái)計(jì)算時(shí)，分別為約10mg/kg體重或約20mg/kg體重）。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子的治療有效量是約20mg/kg體重的劑量。在一些實(shí)施方案中，劑量可每周施用兩次、每周施用一次、每隔一周施用一次、以每周一次和每隔一周一次之間的頻率施用、每三周施用一次、每四周施用一次或每月施用一次。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及劑量包。在一些實(shí)施方案中，提供了劑量包，所述劑量包包含選自以下的至少一種組分：(i)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1）胞外域（ECD），(ii)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1）胞外域（ECD）融合分子，和(iii)選自多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、依托泊苷、拓?fù)涮婵?、VEGF拮抗劑、抗VEGF抗體、VEGFtrap、貝伐單抗和索拉非尼中的至少一種另外的治療劑；和向患者施用FGFR1ECD或FGFR1ECD融合分子和至少一種另外的治療劑的說(shuō)明書(shū)。在一些實(shí)施方案中，劑量包所含的說(shuō)明書(shū)包括施用治療有效量的FGFR1ECD融合分子的說(shuō)明。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子的治療有效量是約0.5mg/kg體重至約20mg/kg體重的范圍內(nèi)的量，諸如約8至約16mg/kg體重的范圍內(nèi)的量。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子的治療有效量是約8mg/kg體重的劑量。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子的治療有效量是約16mg/kg體重的劑量。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子的治療有效量是約20mg/kg體重的劑量。在一些實(shí)施方案中，劑量可一周施用兩次、每周施用一次、每隔一周施用一次、以每周一次和每隔一周一次之間的頻率施用、每三周施用一次、每四周施用一次或每月施用一次。在一些實(shí)施方案中，劑量包包含F(xiàn)GFR1ECD且不包含至少一種另外的治療劑，例如，多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、依托泊苷、拓?fù)涮婵?、VEGF拮抗劑、抗VEGF抗體、VEGFtrap、貝伐單抗或索拉非尼。在一些實(shí)施方案中，劑量包包含F(xiàn)GFR1ECD融合分子且不包含至少一種另外的治療劑，例如，多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、依托泊苷、拓?fù)涮婵?、VEGF拮抗劑、抗VEGF抗體、VEGFtrap、貝伐單抗或索拉非尼。在一些實(shí)施方案中，劑量包包含至少一種另外的治療劑，但不包含F(xiàn)GFR1ECD或FGFR1ECD融合分子。在一些實(shí)施方案中，劑量包包含：(i)FGFR1ECD或FGFR1ECD融合分子，和(ii)至少一種另外的治療劑。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、依托泊苷、拓?fù)涮婵?VEGF拮抗劑、抗VEGF抗體、VEGFtrap、貝伐單抗或索拉非尼。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是多西他賽。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是培美曲塞。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是順鉑。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是紫杉醇。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是5-FU。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是長(zhǎng)春新堿(viscristine)。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是貝伐單抗。在一些實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑是索拉非尼。在一些實(shí)施方案中，劑量包包含至少兩種另外的治療劑，但不包含F(xiàn)GFR1ECD或FGFR1ECD融合分子。在一些實(shí)施方案中，至少兩種另外的治療劑選自多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、依托泊苷、拓?fù)涮婵?、VEGF拮抗劑、抗VEGF抗體、VEGFtrap、貝伐單抗和索拉非尼。在以上所描述的一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD或FGFR1ECD融合分子的FGFR1ECD部分包括選自SEQIDNO:1至4的序列。在一些實(shí)施方案中，至少一種融合伴侶選自Fc、白蛋白和聚乙二醇。在一些實(shí)施方案中，至少一種融合伴侶是Fc。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)c包括選自SEQIDNO:8至10的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子包括選自SEQIDNO:5和SEQIDNO:6的序列。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子由選自SEQIDNO:5和SEQIDNO:6的序列組成。在一些實(shí)施方案中，至少一種融合伴侶是Fc和聚乙二醇。在一些實(shí)施方案中，至少一種融合伴侶是聚乙二醇。在某些實(shí)施方案中，癌癥是前列腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸癌、喉癌、肝癌、腎癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或胰腺癌。在某些實(shí)施方案中，癌癥是肺癌。在某些實(shí)施方案中，癌癥是腎癌。在某些實(shí)施方案中，癌癥是結(jié)腸癌。在某些實(shí)施方案中，癌癥是乳腺癌。在某些實(shí)施方案中，癌癥是子宮內(nèi)膜癌。在某些實(shí)施方案中，癌癥是前列腺癌。本文所描述的任何實(shí)施方案或其另外的治療劑的任何組合應(yīng)用于本文所描述的本發(fā)明的任何和所有方法。附圖簡(jiǎn)述圖1示出如實(shí)施例1中所描述，單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、單獨(dú)施用多西他賽、相繼施用FGFR1-ECD.339-Fc和多西他賽和共同施用FGFR1-ECD.339-Fc和多西他賽的小鼠中的平均腫瘤體積。圖2示出如實(shí)施例2中所描述，單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、單獨(dú)施用培美曲塞（62.5mg/kg劑量）或施用FGFR1-ECD.339-Fc和培美曲塞（62.5mg/kg劑量）的小鼠的平均腫瘤體積（A）和體重（B）。圖3示出如實(shí)施例2中所描述，單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、單獨(dú)施用培美曲塞（125mg/kg劑量）或施用FGFR1-ECD.339-Fc和培美曲塞（125mg/kg劑量）的小鼠的平均腫瘤體積（A）和體重（B）。圖4示出如實(shí)施例2中所描述，單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、單獨(dú)施用培美曲塞（250mg/kg劑量）或施用FGFR1-ECD.339-Fc和培美曲塞（250mg/kg劑量）的小鼠的平均腫瘤體積（A）和體重（B）。圖5示出如實(shí)施例3A中所描述，單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、單獨(dú)施用順鉑或施用FGFR1-ECD.339-Fc和順鉑的組合的小鼠中的平均腫瘤體積。圖6示出如實(shí)施例3B中所描述，單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、單獨(dú)施用紫杉醇或施用FGFR1-ECD.339-Fc和紫杉醇的組合的小鼠中的平均腫瘤體積。圖7示出如實(shí)施例3C中所描述，單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、單獨(dú)施用5-FU或施用FGFR1-ECD.339-Fc和5-FU的組合的小鼠中的平均腫瘤體積。圖8示出如實(shí)施例3D中所描述，單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、單獨(dú)施用多西他賽或以?xún)煞N不同的劑量的多西他賽，3mg/kg（A）和10mg/kg（B），施用FGFR1-ECD.339-Fc和多西他賽的組合的小鼠中的平均腫瘤體積。圖9示出如實(shí)施例3E中所描述，單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、單獨(dú)施用長(zhǎng)春新堿或以?xún)煞N不同的劑量的長(zhǎng)春新堿，從第1天開(kāi)始1mg/kg（A）和從第19天開(kāi)始1.5mg/kg（B）施用FGFR1-ECD.339-Fc和長(zhǎng)春新堿的組合的小鼠中的平均腫瘤體積。還示出了從第19天開(kāi)始施用1.5mg/kg的小鼠的平均體重（C）。圖10示出如實(shí)施例3F中所描述，單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、單獨(dú)施用卡鉑、單獨(dú)施用紫杉醇、施用卡鉑和紫杉醇的組合和施用FGFR1-ECD.339-Fc、卡鉑和紫杉醇的組合的小鼠中的平均腫瘤體積。圖11示出如實(shí)施例4A中所描述，單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、施用5-FU（10mg/kg）和甲酰四氫葉酸（10mg/kg）的組合以及施用FGFR1-ECD.339-Fc、5-FU（10mg/kg）和甲酰四氫葉酸（10mg/kg）的組合的小鼠中的平均腫瘤體積（A）；單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、施用5-FU（20mg/kg）和甲酰四氫葉酸（20mg/kg）的組合以及施用FGFR1-ECD.339-Fc、5-FU（20mg/kg）和甲酰四氫葉酸（20mg/kg）的組合的小鼠中的平均腫瘤體積（B）；單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、施用5-FU（30mg/kg）和甲酰四氫葉酸（30mg/kg）的組合以及施用FGFR1-ECD.339-Fc、5-FU（30mg/kg）和甲酰四氫葉酸（30mg/kg）的組合的小鼠中的平均腫瘤體積（C）；單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、單獨(dú)施用貝伐單抗和施用FGFR1-ECD.339-Fc和貝伐單抗的組合的小鼠中的平均腫瘤體積（D）；和單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、施用貝伐單抗、5-FU和甲酰四氫葉酸的組合以及施用FGFR1-ECD.339-Fc、貝伐單抗、5-FU和甲酰四氫葉酸的組合的小鼠中的平均腫瘤體積（E）。圖12示出如實(shí)施例4B中所描述，單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、單獨(dú)施用施用奧沙利鉑加5-FU和甲酰四氫葉酸（LV），以及以不同的劑量的奧沙利鉑，5mg/kg（A）、10mg/kg（B）和15mg/kg（C）施用FGFR1-ECD.339-Fc和奧沙利鉑加5-FU/LV的組合的小鼠中的平均腫瘤體積。圖13示出如實(shí)施例5中所描述，單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、施用多柔比星和紫杉醇的組合以及施用FGFR1-ECD.339-Fc、多柔比星和紫杉醇的組合的小鼠中的平均腫瘤體積。圖14示出單獨(dú)施用FGFR1-ECD.339-Fc、單獨(dú)施用激酶插入域受體（KDR）-ECD融合分子和施用FGFR1-ECD.339-Fc和KDR-ECD融合分子的組合的小鼠中的平均腫瘤體積。詳述本文所用的章節(jié)標(biāo)題僅出于組織的目的且不被解釋為限制所描述的主題。定義除非另外定義，關(guān)于本發(fā)明所用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語(yǔ)應(yīng)具有本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員所通常理解的含義。并且，除非上下文另外需要，單數(shù)的術(shù)語(yǔ)應(yīng)包括復(fù)數(shù)，并且復(fù)數(shù)的術(shù)語(yǔ)應(yīng)包括單數(shù)。關(guān)于重組DNA所使用的某些技術(shù)、寡核苷酸合成、組織培養(yǎng)和轉(zhuǎn)化（例如，電穿孔、脂質(zhì)轉(zhuǎn)染）、酶促反應(yīng)和純化技術(shù)是本領(lǐng)域中已知的。許多此類(lèi)技術(shù)和程序尤其描述在例如，Sambrook等MolecularCloning:ALaboratoryManual（分子克?。簩?shí)驗(yàn)室手冊(cè)）(第2版，ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.(1989))。并且，用于化學(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、配制和遞送以及患者的治療的某些技術(shù)也是本領(lǐng)域中已知的。在本申請(qǐng)中，除非另外說(shuō)明，“或”的使用意為“和/或”。在多個(gè)從屬權(quán)利要求的情況下，“或”的使用重新提及僅作為選擇性的多于一個(gè)的前述獨(dú)立權(quán)利要求或從屬權(quán)利要求。同樣，除非另外明確說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)諸如“元素”或“組分”涵蓋組成一個(gè)單元的元素和組分和組成多于一個(gè)子單元的元素和組分二者。如本文所用的，所有的數(shù)字是近似的，并且可由于測(cè)量誤差和有效數(shù)字的舍入而有差異。某些測(cè)量的數(shù)量前“約”的使用包括由于樣本雜質(zhì)、測(cè)量誤差、人為誤差和統(tǒng)計(jì)差異以及有效數(shù)字的舍入而導(dǎo)致的變化。如根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容所用的，除非另外指明，以下術(shù)語(yǔ)應(yīng)被理解為具有以下含義：術(shù)語(yǔ)“核酸分子”和“多核苷酸”可互換地使用，并且指核苷酸的聚合物。核苷酸的此類(lèi)聚合物可包含天然的和/或非天然的核苷酸，并且包括但不限于，DNA、RNA和PNA?！昂怂嵝蛄小敝附M成核酸分子或多核苷酸的核苷酸的線性序列。術(shù)語(yǔ)“多肽”和“蛋白質(zhì)”互換地使用以指氨基酸殘基的聚合物，并且不限于最小長(zhǎng)度。氨基酸殘基的此類(lèi)聚合物可包含天然的或非天然的氨基酸殘基，并且包括但不限于，肽、寡肽、氨基酸殘基的二聚體、三聚體和多聚體。全長(zhǎng)蛋白質(zhì)和其片段均為該定義所涵蓋。該術(shù)語(yǔ)還包括多肽的表達(dá)后修飾，例如，糖基化、唾液酸化、乙?；?、磷酸化等。并且，為本發(fā)明的目的，“多肽”指包括修飾的蛋白質(zhì)，所述修飾諸如對(duì)于天然序列缺失、添加和取代（通常在性質(zhì)上是保守的），只要蛋白質(zhì)保持需要的活性。這些修飾可以是有意的，如通過(guò)定點(diǎn)誘變，或可以是偶然的，諸如通過(guò)產(chǎn)生蛋白質(zhì)的宿主的突變或由于PCR擴(kuò)增產(chǎn)生的錯(cuò)誤。當(dāng)多肽“由特定的氨基酸序列組成”時(shí)，其可仍包含翻譯后修飾，諸如糖基化和唾液酸化。術(shù)語(yǔ)“FGFR1胞外域”（“FGFR1ECD”）包括全長(zhǎng)FGFR1ECD、FGFR1ECD片段和FGFR1ECD變體。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“FGFR1ECD”指FGFR1多肽，其缺少胞內(nèi)域和跨膜域，具有或沒(méi)有信號(hào)肽。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD是人全長(zhǎng)FGFR1ECD，其具有選自SEQIDNO:1和2的氨基酸序列。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“全長(zhǎng)FGFR1ECD”指延伸至胞外域的最后氨基酸的FGFR1ECD，并且可以包括或不包括N-末端信號(hào)肽。如本文所定義的，全長(zhǎng)FGFR1ECD的最后氨基酸在第353位。因此，人全長(zhǎng)FGFR1ECD可由對(duì)應(yīng)于SEQIDNO.:2（成熟形式）或?qū)?yīng)于SEQIDNO.:1（具有信號(hào)肽）的氨基酸序列組成。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“FGFR1ECD片段”指從全長(zhǎng)ECD的N和/或C末端缺失一個(gè)或多個(gè)殘基并保持與FGF-2結(jié)合的能力的FGFR1ECD。FGFR1ECD片段可以包括或不包括N-末端信號(hào)肽。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD片段是具有對(duì)應(yīng)于SEQIDNO.:4（成熟形式）或?qū)?yīng)于SEQIDNO.:3（具有信號(hào)肽）的氨基酸序列的人FGFR1ECD片段。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“FGFR1ECD變體”指含有氨基酸添加、缺失和取代并保持能夠與FGF-2結(jié)合的FGFR1ECD。此類(lèi)變體可與親代FGFR1ECD具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%同一性。兩個(gè)多肽的%同一性可通過(guò)相似性得分來(lái)測(cè)量，所述相似性得分通過(guò)使用確定相似性的具有缺省設(shè)置的Bestfit程序來(lái)比較兩個(gè)多肽的氨基酸序列所確定。Bestfit使用Smith和Waterman,AdvancesinAppliedMathematics2:482-489(1981)的局部同源性算法來(lái)尋找兩個(gè)序列之間的最佳相似性片段。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD變體與SEQIDNO:4的序列具有至少95%同一性。具有與FGFR1ECD多肽的參考氨基酸序列具有至少，例如，95%同一性的氨基酸序列的多肽是這樣的多肽：其中除了該多肽序列可包括參考多肽的每100個(gè)氨基酸多達(dá)5個(gè)氨基酸改變之外，該多肽的氨基酸序列與參考序列相同。換言之，為獲得具有與參考氨基酸序列具有至少95%同一性的氨基酸序列的多肽，參考序列中多達(dá)5%的氨基酸殘基可缺失或被另一氨基酸取代，或者多個(gè)氨基酸，多達(dá)參考序列中的總氨基酸殘基的5%可被插入到參考序列中。參考序列的這些改變可發(fā)生在參考氨基酸序列的N-末端或C-末端位置或所述末端位置之間的任何地方，在參考序列中的殘基中單獨(dú)的散布，或在參考序列中成一個(gè)或多個(gè)連續(xù)的組。作為實(shí)際問(wèn)題，使用已知的計(jì)算機(jī)程序，諸如Bestfit程序可照慣常確定任何特定的多肽與例如由序列表中所列的核酸序列編碼的氨基酸序列或多肽序列是否具有至少70%、80%、90%或95%同一性。當(dāng)使用Bestfit或其他序列比對(duì)程序來(lái)確定特定的序列是否與例如根據(jù)本發(fā)明的參考序列具有95%同一性時(shí)，當(dāng)然，設(shè)置參數(shù)從而在參考氨基酸序列的全長(zhǎng)計(jì)算同一性的百分比，并且允許參考序列中的氨基酸殘基的總數(shù)的多達(dá)5%的同源性中的空位。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“hFGFR1-ECD.353”和“hFGFR1.353”可互換地使用以指對(duì)應(yīng)于SEQIDNO:1（具有信號(hào)肽）或?qū)?yīng)于SEQIDNO:2（不具有信號(hào)肽；成熟形式）的全長(zhǎng)人FGFR1ECD。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“hFGFR1-ECD.339”和“hFGFR1.339”可互換地使用以指對(duì)應(yīng)于SEQIDNO:3（具有信號(hào)肽）或?qū)?yīng)于SEQIDNO:4（不具有信號(hào)肽；成熟形式）的人FGFR1ECD。另外的hFGFR1ECD描述在例如美國(guó)專(zhuān)利第7,678,890號(hào)中，為任何目的將所述專(zhuān)利的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文。術(shù)語(yǔ)“FGFR1ECD融合分子”指包含F(xiàn)GFR1ECD和一個(gè)或多個(gè)“融合伴侶”的分子。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和融合伴侶是共價(jià)連接的（“融合的”）。若融合伴侶也是多肽（“融合伴侶多肽”），則FGFR1ECD和融合伴侶多肽可以是連續(xù)的氨基酸序列的部分，且融合伴侶多肽可與FGFR1ECD的N末端或C末端相連接。在這樣的情況下，F(xiàn)GFR1ECD和融合伴侶多肽可自編碼FGFR1ECD和融合伴侶多肽兩者的編碼序列被翻譯為單一的多肽（“FGFR1ECD融合蛋白”）。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和融合伴侶通過(guò)其他方式共價(jià)連接，諸如，例如，除肽鍵外的化學(xué)鍵?？墒褂脤⒍嚯呐c其他分子（例如，融合伴侶）共價(jià)連接的許多已知方法。在另外的實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和融合伴侶可通過(guò)“接頭”來(lái)融合，所述接頭由至少一個(gè)氨基酸或化學(xué)部分組成。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD多肽和融合伴侶是非共價(jià)連接的。在一些這樣的實(shí)施方案中，可例如使用結(jié)合對(duì)(bindingpair)將它們連接。示例性的結(jié)合對(duì)包括但不限于，生物素和親和素或鏈霉親和素、抗體和其抗原等。示例性的融合伴侶包括但不限于，免疫球蛋白Fc結(jié)構(gòu)域、白蛋白和聚乙二醇。一些示例性的Fc結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列示于SEQIDNO:8至10。在一些實(shí)施方案中，與Fc融合的FGFR1ECD被稱(chēng)作“hFGFR1ECD-Fc”。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)c結(jié)構(gòu)域選自IgG1Fc、IgG2Fc、IgG3Fc和IgG4Fc。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“hFGFR1-ECD.339-Fc”和“hFGFR1.339-Fc”可互換地使用以指選自SEQIDNO:6（不具有信號(hào)肽，成熟形式）和SEQIDNO:5（具有信號(hào)肽）的氨基酸序列。可利用hFGFR1-ECD.339-Fc治療的非限制性的示例性癌癥包括但不限于，非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌、頭頸癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肉瘤、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、卡波濟(jì)氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、霍奇金氏病(Hodgkin’sdisease)、白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤（腦癌）、橫紋肌肉瘤、維爾姆斯氏腫瘤(Wilms’tumor)、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、膀胱癌、睪丸癌、淋巴瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、結(jié)腸和直腸癌、胃腸癌、甲狀腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、胰腺癌、間皮瘤、惡性胸膜間皮瘤、血液/淋巴癌、惡性腹膜間皮瘤、食管癌、腎細(xì)胞癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和肝癌。術(shù)語(yǔ)“信號(hào)肽”指位于多肽的N末端的氨基酸殘基的序列，其促進(jìn)多肽從哺乳動(dòng)物細(xì)胞中分泌。在將多肽從哺乳動(dòng)物細(xì)胞中運(yùn)出之后可將信號(hào)肽裂解，形成成熟蛋白質(zhì)。信號(hào)肽可以是天然的或合成的，并且它們其對(duì)于其所連接的蛋白質(zhì)可以是異源的或同源的。示例性的信號(hào)肽包括，但不限于，F(xiàn)GFR1信號(hào)肽，諸如，例如，SEQIDNO:7的氨基酸序列。示例性的信號(hào)肽還包括來(lái)自異源蛋白的信號(hào)肽?！靶盘?hào)序列”指編碼單一的肽的多核苷酸序列。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD缺少信號(hào)肽。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD包括至少一個(gè)信號(hào)肽，其可以是天然的FGFR1信號(hào)肽或異源的信號(hào)肽。術(shù)語(yǔ)“載體”用于描述可經(jīng)工程化以含有克隆的多核苷酸的多核苷酸或可在宿主細(xì)胞中擴(kuò)增的多核苷酸。載體可包括以下元件中的一個(gè)或多個(gè)：復(fù)制起點(diǎn)、調(diào)節(jié)目標(biāo)多肽的表達(dá)的一個(gè)或多個(gè)調(diào)控序列（諸如，例如，啟動(dòng)子和/或增強(qiáng)子），和/或一種或多種可選擇的標(biāo)記基因（諸如，例如，抗生素抗性基因和可用于比色測(cè)定中的基因，例如，β-半乳糖苷酶）。術(shù)語(yǔ)“表達(dá)載體”指用于在宿主細(xì)胞中表達(dá)目標(biāo)多肽的載體?！八拗骷?xì)胞”指可以是或已經(jīng)是載體或分離的多核苷酸的受體的細(xì)胞。宿主細(xì)胞可以是原核細(xì)胞或真核細(xì)胞。示例性的真核細(xì)胞包括哺乳動(dòng)物細(xì)胞，諸如靈長(zhǎng)類(lèi)或非靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞；真菌細(xì)胞；植物細(xì)胞；和昆蟲(chóng)細(xì)胞。示例性的哺乳動(dòng)物細(xì)胞包括但不限于，293和CHO細(xì)胞，和其衍生物，諸如分別為293-6E和DG44細(xì)胞。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“分離的”指已從在自然界中通常與其一起發(fā)現(xiàn)組分中的至少一些中分離的分子。例如，當(dāng)多肽從產(chǎn)生其的細(xì)胞的組分中的至少一些中被分離時(shí)，多肽被稱(chēng)作“分離的”。在多肽在表達(dá)后由細(xì)胞分泌的情況中，從產(chǎn)生其的細(xì)胞中物理分離含有多肽的上清液被認(rèn)為是“分離”多肽。相似地，當(dāng)多核苷酸不是在自然界中在其中通常發(fā)現(xiàn)其的較大的多核苷酸（諸如，例如，在DNA多核苷酸的情況下，基因組DNA或線粒體DNA）的部分，或從產(chǎn)生其的細(xì)胞的組分的至少一些中分離時(shí)（例如，在RNA多核苷酸的情況下），多核苷酸被稱(chēng)作“分離的”。這樣，含于宿主細(xì)胞內(nèi)的載體中的DNA多核苷酸可被稱(chēng)作“分離的”，只要在自然界中該多核苷酸未發(fā)現(xiàn)于該載體。術(shù)語(yǔ)“抗腫瘤組合物”指用于治療癌癥的組合物，其包含至少一種活性治療劑，例如，“抗癌劑”。治療劑（抗癌劑）的例子包括但不限于，例如，化學(xué)治療劑，生長(zhǎng)抑制劑、細(xì)胞毒性劑、用于放射療法的藥劑、抗血管生成劑、凋亡劑、抗微管蛋白劑和治療癌癥的其他藥劑，諸如抗VEGF抗體（例如，貝伐單抗、）、抗HER2抗體（例如，曲妥單抗(trastuzumab)、）、抗-CD20抗體（例如，利妥西單抗(rituximab)、）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）拮抗劑（例如，酪氨酸激酶抑制劑）、HER1/EGFR抑制劑（例如，厄洛替尼（erlotinib）（））、血小板衍生生長(zhǎng)因子抑制劑（例如，（甲磺酸伊馬替尼））、COX-2抑制劑（例如，塞來(lái)昔布(celecoxib)）、干擾素、細(xì)胞因子、與以下靶標(biāo)中的一種或多種結(jié)合的拮抗劑（例如，中和抗體）：ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-β、BlyS、APRIL、BCMA或VEGF受體、TRAIL/Apo2和其他生物活性劑和有機(jī)化學(xué)劑等。其組合也包括在本發(fā)明中?！盎瘜W(xué)治療劑”指用于治療癌癥的化學(xué)化合物?；瘜W(xué)治療劑的例子包括烷化劑，諸如噻替派(thiotepa)和環(huán)磷酰胺（）；烷基磺酸鹽諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶諸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撐亞胺類(lèi)和甲基蜜胺類(lèi)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撐蜜胺、三亞乙基膦酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺和六甲蜜胺(trimethylomelamine)；多聚乙酰類(lèi)（尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone)）；δ-9-四氫大麻酚（屈大麻酚，）；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙素；樺木酸；喜樹(shù)堿（包括合成的類(lèi)似物拓?fù)涮婵担ǎ?、CPT-11（依立替康(irinotecan)，）、乙?；矘?shù)堿，莨菪亭（scopolectin）和9-氨基喜樹(shù)堿）；苔蘚抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065（包括其阿多來(lái)新(adozelesin)、卡折來(lái)新(carzelesin)和比折來(lái)新(bzelesin)合成的類(lèi)似物）；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷（teniposide）；念珠藻環(huán)肽（cryptophycin）（特別是念珠藻環(huán)肽1和念珠藻環(huán)肽8）；多拉司他?。╠olastatin）；倍癌霉素(duocarmycin)（包括合成的類(lèi)似物，KW-2189和CB1-TM1）；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉堿(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodctyin)；海綿素(spongistatin)；氮芥諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、cholophosphamide、雌莫司汀(estramustine)、異環(huán)磷酰胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀(prednmustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素諸如烯二炔抗生素（例如，加利車(chē)霉素（calicheamicin），尤其是加利車(chē)霉素γI和加利車(chē)霉素ωI1（參見(jiàn)，例如，Nicolaou等,Angew.ChemIntl.Ed.Engl.,33:183-186(1994)）；CDP323，口服的α-4整聯(lián)蛋白抑制劑；達(dá)內(nèi)霉素(dynemicin)，包括達(dá)內(nèi)霉素A、埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色團(tuán)和相關(guān)的色蛋白烯二炔抗生素生色團(tuán)）、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放線菌素、authrarnycin、偶氮絲氨酸、博來(lái)霉素（bleomycin）、放線菌素C、卡柔比星(carabicin)、洋紅霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放線菌素D、柔紅霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)（包括，嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射劑（）、多柔比星脂質(zhì)體TLCD-99（）、聚乙二醇化的多柔比星脂質(zhì)體（）和脫氧多柔比星），表柔比星（epirubcin）、依索比星(esorubicin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、麻西羅霉素(marcellomycin)、絲裂霉素諸如絲裂霉素C、麥考酚酸、諾拉霉素（nogalarnycin）、橄欖霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑霉素(streptonigrin)、鏈佐星(streotizocin)、殺結(jié)核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、凈司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicn)；抗代謝物諸如氨甲蝶呤、吉西他濱(gemcitabine)（）、培美曲塞（）；喃氟啶(tegafur)（）、卡培他濱(capecitabine)（），埃博霉素(epothilone)和5-氟尿嘧啶（5-FU）；葉酸類(lèi)似物諸如二甲葉酸(denopterin)、氨甲蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類(lèi)似物諸如氟達(dá)拉濱(fludarabine)、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤；嘧啶類(lèi)似物諸如安西他濱(anctabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖孢苷(cytarabine)、二脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)；抗腎上腺諸如氨魯米特(aminoglutethmide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trlostane)；葉酸補(bǔ)充劑諸如亞葉酸；醋葡醛內(nèi)酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；bestrabucil；比生群(bisantrene)；edatraxate；defofamine；秋水仙胺；地吖醌；elformithine；依利醋銨；埃博霉素；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達(dá)明(lonidainine)；美坦生類(lèi)(maytansinods)諸如美登素(maytansine)和美登木素(ansamitocin)；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌達(dá)醇(mopidanmol)；胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubcin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖復(fù)合物（JHSNaturalProducts,Eugene,OR）；雷佐生(razoxane)；利索新(rhzoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細(xì)交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2，2′,2′-三氯三乙胺；單端孢霉烯類(lèi)（尤其是T-2毒素、疣孢菌素A、桿孢菌素A和蛇形菌素）；烏拉坦(urethan)；長(zhǎng)春地辛(vindesine)（，）；達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴衛(wèi)矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷（“Ara-C”）；噻替派(thotepa)；紫杉烷，例如，紫杉醇（）、白蛋白-工程化的紫杉醇納米顆粒制劑（ABRAXANETM），和多西他賽（）；苯丁酸氮芥；6-硫鳥(niǎo)嘌呤；巰嘌呤；甲氨蝶呤；鉑劑諸如順鉑、奧沙利鉑（例如，）和卡鉑；長(zhǎng)春花，其阻止微管蛋白聚合形成微管，包括長(zhǎng)春花堿（）、長(zhǎng)春新堿（）、長(zhǎng)春地辛（，）和長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine)（）；依托泊苷(etoposide)（VP-16）；異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；甲酰四氫葉酸；米托蒽醌(novantrone)；依達(dá)曲沙(edatrexate)；柔紅霉素；氨基蝶呤；伊班膦酸鹽；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑RFS2000；二氟甲基鳥(niǎo)氨酸（DMFO）；維甲酸類(lèi)諸如維甲酸，包括貝沙羅汀(bexarotene)（）；二碳磷酸鹽類(lèi)諸如氯膦酸鹽（例如，或）、依替膦酸鹽(etidronate)（）、NE-58095、唑來(lái)膦酸/唑來(lái)膦酸鹽（）、阿倫膦酸鹽（）、氨羥二磷酸二鈉（）、替魯膦酸鹽(tiludronage)（）或利塞膦酸鹽(risedronate)（）；曲沙他濱(troxactabine)（1,3-二氧戊環(huán)核苷酸胞嘧啶類(lèi)似物）；反義寡核苷酸，尤其是抑制參與異常細(xì)胞增殖的信號(hào)傳導(dǎo)通路中的基因表達(dá)的那些，諸如，例如，PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGF-R）；疫苗諸如疫苗和基因治療疫苗，例如，疫苗、疫苗和疫苗；拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑（例如，）；rmRH（例如，）；BAY439006（索拉非尼，；Bayer）；SU-11248（舒尼替尼(sunitinib)，,Pfizer）；哌立福辛(perifosine)，COX-2抑制劑（例如，塞來(lái)昔布或依托考昔(etoricoxib)），蛋白體抑制劑（例如，PS341）；硼替佐米(bortezomib)（）；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib)（R11577）；索拉非尼(orafenib)，ABT510；Bcl-2抑制劑諸如奧利默森鈉(oblimersensodium)（）；匹杉瓊（pixantrone）；EGFR抑制劑（參見(jiàn)以下定義）；酪氨酸激酶抑制劑（參見(jiàn)以下定義）；絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑諸如雷帕霉素（西羅莫司，）；法呢?；D(zhuǎn)移酶抑制劑諸如洛那法尼(lonafarnib)（SCH6636,SARASARTM）；和以上的任何的藥學(xué)上可接受的鹽、酸或衍生物；以及以上的兩種或多種的組合諸如CHOP，環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松龍(prednisolone)的組合療法的縮寫(xiě)；和FOLFOX，利用與5-FU和甲酰四氫葉酸組合的奧沙利鉑（ELOXATINTM）的治療方案的縮寫(xiě)。如本文所定義的化學(xué)治療劑包括“抗激素劑”或“內(nèi)分泌治療劑”，其起作用以調(diào)節(jié)、降低、阻斷或抑制可促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng)的激素的作用。它們可以是激素本身，包括但不限于，具有混合的激動(dòng)劑/拮抗劑譜的抗雌激素，包括他莫昔芬(tamoxifen)（）、4-羥基他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene)（）、吲哚昔酚(idoxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、雷洛昔芬(raloxifene)（）、曲沃昔芬(trioxifene)、keoxifene和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）諸如SERM3；不具有激動(dòng)劑性質(zhì)的純抗雌激素，諸如氟維司群(fulvestrant)（）和EM800（這樣的藥劑可阻止雌激素受體（ER）二聚化，抑制DNA結(jié)合，提高ER轉(zhuǎn)換和/或抑制ER水平）；芳香酶抑制劑，包括甾族芳香酶抑制劑諸如福美坦(formestane)和依西美坦(exemestane)（）和非甾族芳香酶抑制劑諸如阿那曲唑(anastrazole)（），來(lái)曲唑(letrozole)（）和氨魯米特(aminoglutethimide)，和其他芳香酶抑制劑包括伏氯唑(vorozole)（）、醋酸甲地孕酮（）、法倔唑(fadrozole)和4(5)-咪唑；促黃體素釋放激素激動(dòng)劑，包括亮丙瑞林(leuprolide)（和）、戈舍瑞林(goserelin)、布舍瑞林(buserelin)和曲普瑞林(tripterelin)；性甾體，包括孕酮諸如醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮，雌激素類(lèi)諸如乙烯雌酚和普雷馬林(premarin)，和雄激素類(lèi)/維甲酸類(lèi)諸如氟羥甲睪酮，所有反式視黃酸和芬維A胺；奧那司酮(onapristone)；抗孕酮；雌激素受體降低調(diào)節(jié)劑（ERD）；抗雄激素類(lèi)諸如氟他米特(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)和比卡魯胺(bicalutamide)；和以上任何的藥學(xué)上可接受的鹽、酸或衍生物；以及以上的兩種或多種的組合。“血管生成因子或劑”指刺激血管的發(fā)育例如，促進(jìn)血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、血管的穩(wěn)定性和/或血管發(fā)生等的生長(zhǎng)因子。例如，血管生成因子，包括但不限于，例如，VEGF和VEGF家族的成員（VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D)、PlGF、PDGF家族、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族（FGF）、TIE配體（血管生成素），肝配蛋白(ephrin)、δ-樣配體4（DLL4）、del-1、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子：酸性的（aFGF）和堿性的（bFGF）、卵泡抑素、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）/散射因子（SF）、白介素-8（IL-8）、瘦素(leptin)、肝素結(jié)合細(xì)胞因子(midkine)、神經(jīng)氈蛋白(neuropilin)、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子、血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（PD-ECGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子，尤其是PDGF-BB或PDGFR-β、多效蛋白（PTN）、顆粒蛋白前體、增殖蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（TGF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等。還將包括加速創(chuàng)傷愈合的因子，諸如生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子I（IGF-I）、VIGF、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、CTGF和其家族的成員，和TGF-α和TGF-β。參見(jiàn)例如，Klagsbrun和D’Amore(1991)Annu.Rev.Physiol.53:217-39；Streit和Detmar(2003)Oncogene22:3172-3179；Ferrara&Alitalo(1999)NatureMedicine5(12):1359-1364；Tonini等(2003)Oncogene22:6549-6556（例如，表1列出了已知的血管生成因子）；和Sato(2003)Int.J.Clin.Oncol.8:200-206?！翱寡苌蓜被颉把苌梢种苿敝钢苯拥鼗蜷g接地抑制血管生成、血管發(fā)生或不需要的血管滲透性的小分子量物質(zhì)、多核苷酸（包括例如，抑制性RNA（RNAi或siRNA））、多肽、分離的蛋白質(zhì)、重組蛋白、抗體或其綴合物或融合蛋白。應(yīng)理解抗血管生成劑包括結(jié)合血管生成因子或其受體并阻遏其血管生成活性的那些藥劑。例如，抗血管生成劑是如上所定義的血管生成劑的抗體或其他拮抗劑，例如，與VEGF-A結(jié)合的融合蛋白諸如ZALTRAPTM（阿柏西普(Aflibercept)）、VEGF-A的抗體諸如（貝伐單抗）或VEGF-A受體（例如，KDR受體或Flt-1受體）的抗體，抗PDGFR抑制劑諸如（甲磺酸伊馬替尼），阻斷VEGF受體信號(hào)傳導(dǎo)的小分子（例如，PTK787/ZK2284、SU6668、（蘋(píng)果酸舒尼替尼）、AMG706或于例如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO2004/113304中所描述的那些）?？寡苌蓜┻€包括天然的血管生成抑制劑，例如，血管抑素（angiostatin）、內(nèi)皮他?。╡ndostatin）等。參見(jiàn)例如，Klagsbrun和D’Amore(1991)Annu.Rev.Physiol.53:217-39；Streit和Detmar(2003)Oncogene22:3172-3179（例如，表3列出了惡性黑素瘤中的抗血管生成療法）；Ferrara&Alitalo(1999)NatureMedicine5(12):1359-1364；Tonini等(2003)Oncogene22:6549-6556（例如，表2列出了已知的抗血管生成因子）；和Sato(2003)Int.J.Clin.dOncol.8:200-206（例如，表1列出了臨床試驗(yàn)中所用的抗血管生成劑）?！岸辔魉悺敝?,7β,10β-三羥基-9-氧-5β,20-環(huán)氧紫杉烷-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羥基-3-苯基丙酸酯}，在一些實(shí)施方案中，其可以商品名出售。在一些實(shí)施方案中，多西他賽對(duì)于治療選自乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌的至少一種癌癥是有效的。可用多西他賽治療的非限制性的示例性的癌癥包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、腎癌、胃癌、頭頸癌和黑素瘤?！白仙即肌敝?2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-二(乙酰氧基)-13-{[(2R,3S)-3-(苯甲酰氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠氧基}-1,7-二羥基-9-氧-5,20-環(huán)氧紫杉烷-11-烯-2-基苯甲酸酯，在一些實(shí)施方案中，其可以商品名來(lái)出售?？捎米仙即贾委煹姆窍拗菩缘氖纠缘陌┌Y包括乳腺癌、肺癌和卡波濟(jì)氏肉瘤?！翱ㄣK”指順-二氨(環(huán)丁烷-1,1-二羧酸二乙酯-O,O')鉑(II)，在一些實(shí)施方案中，其可以商品名來(lái)出售?？捎米仙即贾委煹姆窍拗菩缘氖纠园┌Y包括卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、胃癌和膀胱癌。“奧沙利鉑”指[(1R,2R)-環(huán)己烷-1,2-二氨](乙二酸-O,O')鉑(II)，在一些實(shí)施方案中，其可以商品名來(lái)出售?？捎脢W沙利鉑治療的非限制性的示例性的癌癥包括結(jié)直腸癌、胃癌和卵巢癌。“順鉑”指(SP-4-2)-二氯二氨合鉑。可用順鉑治療的非限制性的示例性的癌癥包括肉瘤、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌、睪丸癌、淋巴瘤和生殖細(xì)胞腫瘤。“長(zhǎng)春新堿”指甲基(1R,9R,10S,11R,12R,19R)-11-(乙酰氧基)-12-乙基-4-[(13S,15S,17S)-17-乙基-17-羥基-13-(甲氧羰基)-1,11-二氮雜四環(huán)[13.3.1.04,12.05,10]十九-4(12),5,7,9-四烯-13-基]-8-甲?；?10-羥基-5-甲氧基-8,16-二氮雜五環(huán)[10.6.1.01,9.02,7.016,19]十九-2,4,6,13-四烯-10-羧酸酯，在一些實(shí)施方案中，其可以商品名來(lái)出售。可用長(zhǎng)春新堿治療的非限制性的示例性的癌癥包括霍奇金氏病、白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、急性成淋巴細(xì)胞性白血病和維爾姆斯氏腫瘤?！芭嗝狼敝?S)-2-[4-[2-(4-氨基-2-氧-3,5,7-三氮雜二環(huán)[4.3.0]九-3,8,10-三烯-9-基)乙基]苯甲?；鵠氨基戊二酸，在一些實(shí)施方案中，其可以商品名出售?？捎门嗝狼委煹姆窍拗菩缘氖纠缘陌┌Y包括非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤和食管癌?！岸嗳岜刃恰敝?8S,10S)-10-(4-氨基-5-羥基-6-甲基-四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-6,8,11-三羥基-8-(2-羥基乙?；?-1-甲氧基-7,8,9,10-四氫并四苯-5,12-二酮，在一些實(shí)施方案中，其可以商品名出售?？捎枚嗳岜刃侵委煹姆窍拗菩缘氖纠缘陌┌Y包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、甲狀腺癌、軟組織肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金氏病、白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、肉瘤和維爾姆斯氏腫瘤?！?-FU”和“5-氟尿嘧啶”指5-氟-1H-嘧啶-2,4-二酮，在一些實(shí)施方案中，其可以商品名出售?？捎?-FU治療的非限制性的示例性的癌癥包括結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、頭頸癌、肝癌和卵巢癌。“甲酰四氫葉酸”也稱(chēng)作亞葉酸，且指(S)-2-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-4-氧-5,6,7,8-四氫-1H-蝶啶-6-基)甲氨基]苯甲?；鵠氨基戊二酸。在一些實(shí)施方案中，甲酰四氫葉酸與5-氟尿嘧啶一起施用。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“VEGF”或“VEGF-A”指165個(gè)氨基酸的人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和相關(guān)的121個(gè)、189個(gè)和206個(gè)氨基酸的人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，如由Leung等(1989)Science246:1306和Houck等(1991)Mol.Endocrin,5:1806所描述的，以及天然存在的等位基因形式和經(jīng)加工的形式。術(shù)語(yǔ)“VEGF”還指來(lái)自非人物種諸如小鼠、大鼠或靈長(zhǎng)類(lèi)的VEGF。有時(shí)通過(guò)諸如用于人VEGF的hVEGF、用于鼠VEGF的mVEGF等術(shù)語(yǔ)來(lái)指示來(lái)自特定物種的VEGF。術(shù)語(yǔ)“VEGF”還用于指包含165個(gè)氨基酸的人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的第8位至第109位氨基酸或第1位至第109位氨基酸的多肽的截短形式。對(duì)于本申請(qǐng)中的VEGF的任何此類(lèi)形式可例如通過(guò)“VEGF（8-109）”、“VEGF（1-109）、“VEGF-A109”或“VEGF165”來(lái)標(biāo)識(shí)?！敖囟獭钡奶烊籚EGF的氨基酸位置按天然的VEGF序列中所指定的來(lái)編號(hào)。例如，截短的天然VEGF中的第17位氨基酸（蛋氨酸）也是天然VEGF的第17位（蛋氨酸）。截短的天然VEGF具有對(duì)于KDR和Flt-1受體與天然VEGF相當(dāng)?shù)慕Y(jié)合親和力?！癡EGF拮抗劑”指能夠中和、阻斷、抑制、廢除、降低或干擾VEGF活性的分子，所述VEGF活性包括但不限于，其與一種或多種VEGF受體的結(jié)合。VEGF拮抗劑包括但不限于，與VEGF特異性結(jié)合從而隔絕其與一種或多種受體結(jié)合的抗VEGF抗體和其抗原結(jié)合片段、受體分子和衍生物，抗VEGF受體抗體、VEGF受體拮抗劑諸如VEGF酪氨酸激酶的小分子抑制劑和與VEGF結(jié)合的免疫粘附素諸如VEGFtrap（例如，阿柏西普）。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“VEGF拮抗劑”尤其包括與VEGF結(jié)合并能夠中和、阻斷、抑制、廢除、降低或干擾VEGF活性的分子，包括抗體、抗體片段、其他結(jié)合多肽、肽和非肽小分子。這樣，術(shù)語(yǔ)“VEGF活性”尤其包括VEGF介導(dǎo)的VEGF的生物活性。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“VEGFtrap”意為蛋白質(zhì)，諸如與VEGF結(jié)合并能夠中和、阻斷、抑制、廢除、降低或干擾VEGF活性的融合分子。VEGFtrap的例子是阿柏西普。術(shù)語(yǔ)“抗VEGF抗體”或“與VEGF結(jié)合的抗體”指能夠以足夠的親和力和特異性與VEGF結(jié)合的抗體，從而該抗體用作靶向VEGF的診斷和/或治療劑?？筕EGF抗體在裸鼠中抑制多個(gè)人腫瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)（Kim等,Nature362:841-844(1993)；Warren等，J.Clin.Invest.95:1789-1797(1995)；等，CancerRes.56:4032-4039(1996)；Melnyk等,CancerRes.56:921-924(1996)）且在缺血性視網(wǎng)膜疾患的模型中還抑制眼內(nèi)血管生成。Adamis等，Arch.Ophthalmol.114:66-71(1996)。例如，抗VEGF抗體可在靶向和干擾涉及VEGF活性的疾病或病癥中用作治療劑。參見(jiàn)例如，美國(guó)專(zhuān)利6,582,959、6,703,020；WO98/45332；WO96/30046；WO94/10202、WO2005/044853；EP0666868B1；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)20030206899、20030190317、20030203409、20050112126、20050186208和20050112126；Popkov等，JournalofImmunologicalMethods288:149-164(2004)；和WO2005012359。所選擇的抗體將通常具有對(duì)于VEGF的足夠強(qiáng)的結(jié)合親和力。例如，抗體可以100nM-1pM的Kd值結(jié)合hVEGF。抗體親和力可例如通過(guò)基于表面等離子體共振的測(cè)定（諸如如PCT申請(qǐng)公布第WO2005/012359號(hào)中所描述的BIAcore測(cè)定）；酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）；和競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定（例如，RIA的）來(lái)確定。還可對(duì)抗體進(jìn)行其他生物活性測(cè)定，例如，以評(píng)估其作為治療劑的效力。此類(lèi)測(cè)定是本領(lǐng)域中已知的且取決于靶抗原和抗體的預(yù)期用途。例子包括HUVEC抑制測(cè)定；腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制測(cè)定（例如，如WO89/06692中所描述的）；抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（ADCC）測(cè)定和補(bǔ)體介導(dǎo)細(xì)胞毒性（CDC）測(cè)定（美國(guó)專(zhuān)利5,500,362）；和拮抗活性或血細(xì)胞生成測(cè)定（參見(jiàn)WO95/27062）?？筕EGF抗體將通常不與其他VEGF同源物諸如VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D或VEGF-E結(jié)合，或不與其他生長(zhǎng)因子諸如PlGF、PDGF或bFGF結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗VEGF抗體包括與由雜交瘤ATCCHB10709所產(chǎn)生的單克隆抗VEGF抗體A4.6.1結(jié)合相同的表位的單克隆抗體；重組人源化抗VEGF單克隆抗體（參見(jiàn)Presta等(1997)CancerRes.57:4593-4599），包括但不限于稱(chēng)作“貝伐單抗”的抗體，也稱(chēng)作“rhuMAbVEGF”或“”。目前是商業(yè)上可獲得的?？衫秘惙慰怪委煹姆窍拗菩缘氖纠缘陌┌Y包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、腎癌、卵巢癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、小兒骨肉瘤、胃癌和胰腺癌。貝伐單抗包含突變的人IgG1框架區(qū)和來(lái)自阻斷人VEGF與其受體的結(jié)合的鼠抗體A.4.6.1的抗原結(jié)合互補(bǔ)決定區(qū)。貝伐單抗和其他人源化抗VEGF抗體還描述于美國(guó)專(zhuān)利第6,884,879號(hào)和第7,169,901號(hào)中。另外的抗VEGF抗體描述于PCT申請(qǐng)公布第WO2005/012359號(hào)和第WO2009/073160號(hào)；美國(guó)專(zhuān)利第7,060,269號(hào)、第6,582,959號(hào)、第6,703,020號(hào)；第6,054,297號(hào)；WO98/45332；WO96/30046；WO94/10202；EP0666868B1；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布第2006009360號(hào)、第20050186208號(hào)、第20030206899號(hào)、第20030190317號(hào)、第20030203409號(hào)和第20050112126號(hào)；以及Popkov等,JournalofImmunologicalMethods288:149-164(2004)。術(shù)語(yǔ)“受治療者”和“患者”在本文互換地使用以指哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，受治療者或患者是人。在其他實(shí)施方案中，也提供了治療其他哺乳動(dòng)物的方法，所述其他哺乳動(dòng)物包括但不限于，嚙齒類(lèi)、猿猴類(lèi)、貓科類(lèi)、犬類(lèi)、馬類(lèi)、牛類(lèi)、豬類(lèi)、牛類(lèi)、山羊類(lèi)、哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物、哺乳動(dòng)物家畜、哺乳動(dòng)物運(yùn)動(dòng)動(dòng)物和哺乳動(dòng)物寵物。如本文所用的，“癌癥”和“腫瘤”是可互換的術(shù)語(yǔ)，指動(dòng)物中的任何異常細(xì)胞或組織生長(zhǎng)或增殖。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“癌癥”和“腫瘤”涵蓋實(shí)體癌和血液/淋巴癌并且還涵蓋惡性、惡性前和良性生長(zhǎng)，諸如發(fā)育異常。癌癥的例子包括但不限于，癌、淋巴瘤、胚細(xì)胞瘤、肉瘤和白血病。此類(lèi)癌癥的更具體的非限制性例子包括鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、垂體癌、食管癌、星形細(xì)胞瘤、軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、肺的腺癌、肺的鱗狀細(xì)胞癌、腹膜癌、肝細(xì)胞癌、胃腸癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌(kidneycancer)、腎癌(renalcancer)、肝癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、腦癌、子宮內(nèi)膜癌、睪丸癌、膽管癌、膽囊癌、胃癌、黑素瘤和多種類(lèi)型的頭頸癌。如本文所用的，“治療”包括用于哺乳動(dòng)物（包括人）中的病癥的治療劑的任何施用或應(yīng)用，且包括抑制病癥或病癥的進(jìn)展，抑制或減緩病癥或其進(jìn)展、阻止其發(fā)展、部分或完全減輕病癥或治愈病癥，例如，通過(guò)引起衰退、或重建或修復(fù)丟失的、缺少的或缺陷的功能；或刺激無(wú)效的進(jìn)程。在一些實(shí)施方案中，“治療”指臨床干預(yù)以試圖改變正在被治療的個(gè)體或細(xì)胞的自然進(jìn)程，且可進(jìn)行以用于預(yù)防或在臨床病理過(guò)程中進(jìn)行。治療的期望作用包括防止疾病的發(fā)生或復(fù)發(fā)、癥狀的減輕、疾病的任何直接或間接的病理結(jié)果的減少、防止轉(zhuǎn)移、降低疾病進(jìn)展的速度、改善或減輕疾病狀態(tài)和緩解或改善的預(yù)后。分子或分子的組合的“有效量”或“治療有效量”意為當(dāng)單獨(dú)給藥或與其他治療組合給藥時(shí)在受治療者的至少一個(gè)亞群中足以治療病癥和/或抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)的量。在某些實(shí)施方案中，治療有效量指以必要的劑量并持續(xù)必要的時(shí)間段而有效達(dá)到期望的治療或預(yù)防結(jié)果的量。本發(fā)明的FGFR1融合蛋白的治療有效量可根據(jù)諸如個(gè)體的疾病狀態(tài)、年齡、性別和體重以及FGFR1融合蛋白在個(gè)體中引起期望的應(yīng)答的能力的因素而不同。治療有效量還是其中FGFR1融合蛋白的任何毒性或有害作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及治療有益效果的量。在癌癥的情況下，藥物的有效量可降低癌細(xì)胞的數(shù)目；降低腫瘤大??；抑制（即，減緩至某種程度并通常停止）癌細(xì)胞浸潤(rùn)到周?chē)鞴?；抑制（即，減緩至某種程度并通常停止）腫瘤轉(zhuǎn)移；在某種程度抑制腫瘤生長(zhǎng)；允許腫瘤的治療，和/或在某種程度減輕與疾患相關(guān)的一種或多種癥狀。藥物達(dá)到可能阻止生長(zhǎng)和/或殺死生存的癌細(xì)胞的程度，其可為細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的和/或細(xì)胞毒性的?！邦A(yù)防有效量”指以必要的劑量并持續(xù)必要時(shí)間段而有效達(dá)到期望的預(yù)防結(jié)果的量。通常但不必須地是，因?yàn)轭A(yù)防劑量在疾病之前或疾病的早期階段用于受治療者中，所以預(yù)防有效量將小于治療有效量。術(shù)語(yǔ)“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibit)”指降低或終止任何表型特征或指降低或終止該特征的發(fā)生、程度或可能性。非限制性的示例性的抑制包括腫瘤生長(zhǎng)的抑制。在本文中，“共同”給藥指兩種治療分子在8小時(shí)時(shí)間段的施用。在一些實(shí)施方案中，兩種治療分子同時(shí)施用。若每種治療分子的劑量的至少一部分在1小時(shí)內(nèi)施用，則兩種治療分子被認(rèn)為同時(shí)（即，同時(shí)地）施用。若至少一個(gè)劑量被共同施用，即使一個(gè)或多個(gè)其他劑量未被共同施用，則兩種治療分子共同施用。在一些實(shí)施方案中，共同施用包括這樣的給藥方案，在停止一種或多種其他治療分子的施用后一種或多種治療分子的施用繼續(xù)進(jìn)行。與一種或多種另外的治療劑“組合”施用包括以任何順序的共同（包括同時(shí)）和連續(xù)（即，順序）施用?！八帉W(xué)上可接受的載體”指用于與治療劑一起構(gòu)成用于施用于受治療者的“藥物組合物”的本領(lǐng)域中常用的非毒性的固體、半固體或液體填充物、稀釋劑、包封材料、制劑助劑或載體。藥學(xué)上可接受的載體在所采用的劑量和濃度時(shí)對(duì)接受者無(wú)毒性并與制劑的其他成分相容。藥學(xué)上可接受的載體適合于所采用的制劑。例如，若治療劑將以口服施用，載體可以是凝膠膠囊。若治療劑將以皮下施用，載體理想地對(duì)皮膚為非過(guò)敏性的并不會(huì)導(dǎo)致注射部位反應(yīng)。治療組合物和方法使用與其他治療劑組合的FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子治療癌癥的方法本發(fā)明的特征在于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1）胞外域（ECD）或FGFR1ECD融合分子與一種或多種另外的抗癌療法的組合和此類(lèi)組合用于癌癥治療的用途。另外的抗癌療法的例子包括但不限于，外科手術(shù)、放射療法（放療）、生物療法、免疫療法和化學(xué)療法或這些療法的組合。此外，細(xì)胞毒性劑、抗血管生成劑和抗增殖劑可與FGFR1ECD或FGFR1ECD融合分子組合使用。在任何所述方法和用途中的某些方面，本發(fā)明提供了治療癌癥，所述治療癌癥通過(guò)向被診斷患有或罹患先前未治療的癌癥的受治療者施用治療有效量的FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和一種或多種化學(xué)治療劑來(lái)進(jìn)行。多種化學(xué)治療劑可用于本發(fā)明的組合治療方法和用途中。本文在“定義”和“發(fā)明概述”中提供了所涵蓋的化學(xué)治療劑的示例性和非限制性列表。在另一方面，本發(fā)明提供了治療癌癥，所述治療癌癥通過(guò)向被診斷患有先前未治療的癌癥的受治療者施用治療有效量的FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和一種或多種抗血管生成劑來(lái)進(jìn)行。在另一方面，本發(fā)明提供了治療癌癥，所述治療癌癥通過(guò)向被診斷患有先前未治療的癌癥的受治療者施用治療有效量的FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和一種或多種VEGF拮抗劑來(lái)進(jìn)行。在又一個(gè)另外的方面，本發(fā)明提供了治療癌癥，所述治療癌癥通過(guò)向被診斷患有先前未治療的癌癥的受治療者施用與一種或多種化學(xué)治療劑組合的治療有效量的FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和一種或多種VEGF拮抗劑來(lái)進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，一種或多種VEGF拮抗劑是抗VEGF抗體和/或VEGFtrap。在一個(gè)例子中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用與選自多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、索拉非尼、依托泊苷、拓?fù)涮婵?、VEGF拮抗劑、抗VEGF抗體、VEGFtrap和貝伐單抗中的至少一種另外的治療劑組合的FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和多西他賽。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和培美曲塞。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和紫杉醇。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和順鉑。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和長(zhǎng)春新堿。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和5-FU。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和依托泊苷。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和拓?fù)涮婵怠Ｔ谝恍?shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和VEGF拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和抗VEGF抗體。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和VEGFtrap。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和貝伐單抗。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子的至少一個(gè)劑量與至少一種另外的治療劑的至少一個(gè)劑量共同施用。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子的至少一個(gè)劑量與至少一種另外的治療劑的至少一個(gè)劑量同時(shí)（即，同時(shí)地）施用。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子的至少一個(gè)劑量與至少兩種另外的治療劑的至少一個(gè)劑量共同施用或同時(shí)施用。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子的至少一個(gè)劑量與至少三種另外的治療劑的至少一個(gè)劑量共同施用或同時(shí)施用。在另一個(gè)例子中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用與選自多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞和依托泊苷、拓?fù)涮婵怠EGF拮抗劑、抗VEGF抗體、VEGFtrap、索拉非尼和貝伐單抗中的至少一種另外的治療劑組合的FGFR1-ECD.339-Fc。在一些實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向受治療者施用FGFR1-ECD.339-Fc和多西他賽。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc的至少一個(gè)劑量和至少一種另外的治療劑的至少一個(gè)劑量共同施用。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc的至少一個(gè)劑量和至少一種另外的治療劑的至少一個(gè)劑量同時(shí)施用。將包含F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子（例如，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc）的藥物組合物以治療有效量施用以用于特定的適應(yīng)癥。治療有效量通常取決于正在被治療的受治療者的體重、其身體狀況或健康狀況、待治療的病癥的范圍，和/或正在被治療的受治療者的年齡。通常，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子（例如，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc）將以每劑量約50μg/kg體重至約100mg/kg體重的范圍內(nèi)的量來(lái)施用。任選地，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子（例如，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc）可以每劑量約100μg/kg體重至約30mg/kg體重的范圍內(nèi)的量來(lái)施用。還任選地，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子（例如，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc）可以每劑量約0.5mg/kg體重至約20mg/kg體重的范圍內(nèi)的量來(lái)施用。在某些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子（例如，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc）以約8mg/kg體重至約20mg/kg體重的劑量來(lái)施用。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子（例如，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc）以約8mg/kg體重、約10mg/kg體重、約11mg/kg體重、約12mg/kg體重、約13mg/kg體重、約14mg/kg體重、約15mg/kg體重、約16mg/kg體重、約17mg/kg體重、約18mg/kg體重、約19mg/kg體重或約20mg/kg體重的劑量來(lái)施用。FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子還可以范圍從以上劑量中的一個(gè)至另一個(gè)來(lái)施用。在一些實(shí)施方案中，劑量可每周施用兩次、每周施用一次、每隔一周施用一次、以每周一次和每隔一周一次之間的頻率施用、每三周施用一次、每四周施用一次或每月施用一次。在某些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子的劑量可取決于所用的消光系數(shù)（EC）以?xún)煞N方式來(lái)計(jì)算。根據(jù)是否考慮蛋白質(zhì)的糖基化消光系數(shù)不同。在一個(gè)實(shí)施方案中，基于FGFR1-ECD.339-Fc的氨基酸組成的消光系數(shù)，例如為1.42mL/mg*cm。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)考慮FGFR1-ECD.339-Fc的碳水化合物部分以及氨基酸部分時(shí)，消光系數(shù)是1.11mL/mg*cm。如表1中所示，使用1.11mL/mg*cm的EC對(duì)FGFR1-ECD.339-Fc劑量的計(jì)算使所計(jì)算的劑量增加了28%。雖然使用兩個(gè)消光系數(shù)計(jì)算的劑量是不同的，但是摩爾濃度或施用的藥物的實(shí)際的量是相同的。除非另外說(shuō)明，本文所公開(kāi)的劑量是使用不考慮糖基化的消光系數(shù)各自計(jì)算的。表1中示出這些劑量與利使用考慮FGFR1-ECD.339-Fc的糖基化的消光系數(shù)計(jì)算的那些相比較如何。如從表1中可見(jiàn)，本文使用1.42mL/mg*cm的EC的約8mg/kg（例如，7.8和8.0）的劑量對(duì)應(yīng)于當(dāng)使用1.11mL/mg*cm的EC計(jì)算的約10mg/kg（例如，10.0和10.2）的劑量。本文使用1.42mL/mg*cm的EC的約16mg/kg（例如，15.6和16.0mg/kg）的劑量對(duì)應(yīng)于當(dāng)使用1.11mL/mg*cm的EC計(jì)算的約20mg/kg（例如，20.0和20.5）的劑量。如以上“定義”章節(jié)中所說(shuō)明的，本文所提供的測(cè)量的數(shù)字是近似的且涵蓋具有經(jīng)舍入的額外有效數(shù)字的值。例如，8mg/kg涵蓋具有兩個(gè)有效數(shù)字的值，諸如7.6、7.8、8.0、8.2、8.4和8.45，其每一個(gè)四舍五入為8。相似地，值諸如16mg/kg涵蓋具有三個(gè)四舍五入為16的有效數(shù)字的值，諸如，例如，15.6和16.0。表1FGFR1-ECD.339-Fc劑量的轉(zhuǎn)換a劑量以mg/kg示出可按需要向受治療者施用包含F(xiàn)GFR1ECD、FGFR1ECD融合分子和/或至少一種另外的治療劑的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，向受治療者一次或多次施用有效劑量的治療分子。在不同的實(shí)施方案中，向受治療者至少每?jī)稍乱淮?、至少一月一次、至少一月兩次、一周一次、一周兩次或一周三次施用有效劑量的治療分子。在不同的?shí)施方案中，向受治療者施用有效劑量的治療分子持續(xù)至少一周、至少一個(gè)月、至少三個(gè)月、至少六個(gè)月或至少一年。在某些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD、FGFR1ECD融合分子和至少一種另外的治療劑的組合施用包括使用分開(kāi)的制劑或單一的藥物制劑的共同施用（包括同時(shí)施用），以及以任意順序的連續(xù)施用。任選地，當(dāng)兩種（或全部）活性劑同時(shí)發(fā)揮其生物活性時(shí)存在時(shí)間段。與FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子（例如，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc）組合施用的治療有效量的治療劑將在醫(yī)師或獸醫(yī)的指導(dǎo)下進(jìn)行。進(jìn)行劑量施用和調(diào)整以達(dá)到待治療的病癥的最大程度的處理。劑量還將取決于諸如待使用的治療劑的類(lèi)型、正在被治療的特定的患者、疾病的狀態(tài)和治療方案所需要的攻擊性的因素。在某些實(shí)施方案中，用FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子（例如，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc）和VEGF拮抗劑的組合來(lái)治療患者。在一些實(shí)施方案中，VEGF拮抗劑是VEGFtrap（例如，阿柏西普）。在一些實(shí)施方案中，VEGF拮抗劑是抗VEGF抗體。在一些實(shí)施方案中，VEGF抗體是貝伐單抗。貝伐單抗的一個(gè)示例性劑量在約0.05mg/kg至約20mg/kg的范圍內(nèi)。這樣，可向患者施用約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg或15mg/kg（或其任何組合）中的一個(gè)或多個(gè)劑量。這樣的劑量可間歇地施用，例如，每周、每?jī)芍芑蛎咳苁┯?。在一些?shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子（例如，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc）與另一種治療劑諸如化學(xué)治療劑或抗血管生成劑以該治療劑的推薦的或規(guī)定的劑量和/或頻率組合施用。施用途徑和載體在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子可靜脈內(nèi)和/或皮下施用。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子可通過(guò)另一途徑來(lái)施用，諸如動(dòng)脈內(nèi)、胃腸外、鼻內(nèi)、肌肉內(nèi)、心臟內(nèi)、心室內(nèi)、氣管內(nèi)、口腔、直腸、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、局部、透皮或鞘內(nèi)途徑，或另外通過(guò)植入或吸入來(lái)施用。在不同的實(shí)施方案中，至少一種另外的治療劑可通過(guò)多種途徑來(lái)在體內(nèi)施用，包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、胃腸外、鼻內(nèi)、肌肉內(nèi)、心臟內(nèi)、心室內(nèi)、氣管內(nèi)、口腔、直腸、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、局部、透皮或鞘內(nèi)途徑或另外通過(guò)植入或吸入來(lái)施用。主題組合物的每種可單獨(dú)配制或組合為固體、半固體、液體或氣體形式的制劑，諸如片劑、膠囊、粉劑、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、灌腸劑、注射劑、吸入劑和氣霧劑。在不同的實(shí)施方案中，提供了與藥學(xué)上可接受的載體一起配制的包含F(xiàn)GFR1ECD、FGFR1ECD融合分子和/或至少一種另外治療劑的組合物，多種所述藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域中已知的（參見(jiàn)例如，Gennaro,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacywithFactsandComparisons:DrugfactsPlus,第20版(2003);Ansel等，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第7版,LippencottWilliamsandWilkins(2004);Kibbe等，HandbookofPharmaceuticalExcipients,第3版，PharmaceuticalPress(2000))。多種藥學(xué)上可接受的載體，包括媒介物、輔劑、載體和稀釋劑，是公眾可獲得的。并且，多種藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)，諸如pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑等也是公眾可獲得的。某些非限制的示例性載體包括鹽水，緩沖鹽水、葡萄糖、水、甘油、乙醇和其組合。在一些實(shí)施方案中，治療劑配制為在定義章節(jié)中以上所指出的商品名藥物。在一些實(shí)施方案中，多西他賽配制為(SanofiAventis）或仿制等同物。在不同的實(shí)施方案中，可配制包含F(xiàn)GFR1ECD、FGFR1ECD融合分子和/或至少一種另外的治療劑的組合物以用于注射，方式是通過(guò)將其溶解、懸浮或乳化于水溶劑或非水溶劑，諸如植物油或其他油、合成的脂肪酸甘油酯、高級(jí)脂肪酸的酯或聚乙二醇；且若需要，含有常規(guī)的添加劑，諸如增溶劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。在不同的實(shí)施方案中，例如使用加壓可接受的推進(jìn)劑諸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等可配制組合物以用于吸入。在不同的實(shí)施方案中，還可將組合物配制為緩釋微膠囊，諸如用生物可降解或非生物可降解聚合物來(lái)配制。非限制的示例性生物可降解的制劑包括聚乳酸-羥基乙酸聚合物。非限制的示例性的非生物可降解的制劑包括聚甘油脂肪酸酯。制作此類(lèi)制劑的某些方法描述于，例如，EP1125584A1中。還提供了劑量包，所述劑量包包括一個(gè)或多個(gè)容器，每個(gè)含有FGFR1ECD、FGFR1ECD融合分子和/或至少一種另外的治療劑的一個(gè)或多個(gè)劑量。在一些實(shí)施方案中，劑量包含有FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子但不含有任何另外的治療劑諸如多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、依托泊苷、拓?fù)涮婵怠⑺骼悄?、VEGF拮抗劑、抗VEGF抗體、VEGFtrap或貝伐單抗。在其他實(shí)施方案中，劑量包含有至少一種另外的治療劑但不含有FGFR1ECD或FGFR1ECD融合分子。在其他實(shí)施方案中，劑量包含有FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和至少一種另外的治療劑，其中FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子在與至少一種另外的治療劑分開(kāi)的容器中。在其他實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子在與至少一種另外的治療劑相同的容器中。在其中提供了兩種或更多種另外的治療劑的某些實(shí)施方案中，所述兩種或更多種另外的治療劑可以在分開(kāi)的容器中或在相同的容器中。在某些實(shí)施方案中，提供了單位劑量，其中所述單位劑量含有預(yù)定量的包含F(xiàn)GFR1ECD、FGFR1ECD融合分子和/或至少一種另外的治療劑以及或沒(méi)有一種或多種另外的藥劑的組合物。在某些實(shí)施方案中，這樣的單位劑量提供在用于注射的一次性使用的載藥注射器中。在不同的實(shí)施方案中，單位劑量中所含有的組合物可包含鹽水、蔗糖等；緩沖液，諸如磷酸鹽等；和/或在穩(wěn)定且有效的pH范圍內(nèi)配制?？蛇x地，在某些實(shí)施方案中，可將組合物提供為在添加適當(dāng)?shù)囊后w例如無(wú)菌水后可復(fù)水的凍干粉末。在某些實(shí)施方案中，組合物包含一種或多種抑制蛋白質(zhì)聚集的物質(zhì)，該物質(zhì)包括但不限于，蔗糖和精氨酸。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含肝素和/或蛋白多糖。在一些實(shí)施方案中，劑量包包括FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和/或選自多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、依托泊苷、拓?fù)涮婵?、索拉非尼、VEGF拮抗劑、抗VEGF抗體、VEGFtrap和貝伐單抗的中的至少一種另外的治療劑。在一些實(shí)施方案中，劑量包還包括用于向患者施用FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子和至少一種另外的治療劑的說(shuō)明書(shū)。在一些實(shí)施方案中，說(shuō)明書(shū)指出FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子的至少一個(gè)劑量應(yīng)與至少一種另外的治療劑共同施用。在一些實(shí)施方案中，說(shuō)明書(shū)指出FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子的至少一個(gè)劑量應(yīng)與至少一種另外的治療劑同時(shí)施用。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“說(shuō)明書(shū)”包括但不限于，標(biāo)簽、包裝說(shuō)明書(shū)、可以電子形式諸如在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)（例如，軟盤(pán)、光盤(pán)或DVD）上獲得的說(shuō)明書(shū)、可遠(yuǎn)程地諸如通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)等獲得的說(shuō)明書(shū)。當(dāng)劑量包提供使用說(shuō)明書(shū)的機(jī)會(huì)、關(guān)于說(shuō)明書(shū)的鏈接（諸如統(tǒng)一資源定位符，或url）或用于獲得說(shuō)明書(shū)的拷貝的其他機(jī)構(gòu)（諸如返回回復(fù)卡、可由其請(qǐng)求索要說(shuō)明書(shū)的物理地址、可由其請(qǐng)求索要說(shuō)明書(shū)的電子郵件地址、可打電話以獲得說(shuō)明書(shū)的電話號(hào)碼等）時(shí)，則認(rèn)為劑量包包括說(shuō)明書(shū)。FGFR1ECD和FGFR1ECD融合分子非限制性的FGFR1ECD包括全長(zhǎng)FGFR1ECD、FGFR1ECD片段和FGFR1ECD變體。FGFR1ECD可包括或缺少信號(hào)肽。示例性的FGFR1ECD包括但不限于，具有選自SEQIDNO.:1、2、3和4的氨基酸序列的FGFR1ECD。非限制性的示例性FGFR1ECD片段包括在第339位氨基酸處終止的人FGFR1ECD（從不含信號(hào)肽的成熟形式的第一個(gè)氨基酸計(jì)數(shù)）。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD片段終止于第339位氨基酸和第360位氨基酸之間的氨基酸（從不含信號(hào)肽的成熟形式的第一個(gè)氨基酸計(jì)數(shù)）。示例性的FGFR1ECD片段包括但不限于，具有選自SEQIDNO.:3和4的氨基酸序列的FGFR1ECD片段。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD包括選自SEQIDNO:1至4的序列。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD由選自SEQIDNO:1至4的序列組成。當(dāng)FGFR1ECD“由”選自SEQIDNO:1至4的序列“組成”時(shí)，F(xiàn)GFR1ECD可含有或不含有多種翻譯后修飾，諸如糖基化和唾液酸化。換言之，當(dāng)FGFR1ECD由特定的氨基酸序列組成時(shí)，其在連續(xù)的氨基酸序列中不含有另外的氨基酸，但可能含有對(duì)氨基酸側(cè)鏈、N末端氨基和/或C-末端羧基的修飾。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子包含信號(hào)肽。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子缺少信號(hào)肽。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子的FGFR1ECD部分包括選自SEQIDNO:1至4的序列。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子的FGFR1ECD部分由選自SEQIDNO:1至4的序列組成。當(dāng)FGFR1ECD融合分子的FGFR1ECD部分“由”選自SEQIDNO:1至4的序列“組成”時(shí)，F(xiàn)GFR1ECD融合分子的FGFR1ECD部分可含有或不含有多種翻譯后修飾，諸如糖基化或唾液酸化。換言之，當(dāng)FGFR1ECD融合分子的FGFR1ECD部分由特定的氨基酸序列組成時(shí)，其在連續(xù)的氨基酸序列中不含有來(lái)自FGFR1的另外的氨基酸，但可含有對(duì)氨基酸側(cè)鏈、N末端氨基和/或C末端羧基的修飾。并且，因?yàn)镕GFR1ECD與融合分子相連接，在FGFR1ECD的N末端和/或C末端可能存在另外的氨基酸，但那些氨基酸并非來(lái)自FGFR1序列，但可來(lái)自，例如，接頭序列或融合伴侶序列。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD融合分子的融合伴侶部分選自Fc、白蛋白和聚乙二醇。本文討論了非限制性的示例性融合伴侶。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子與選自多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氫葉酸、培美曲塞、索拉非尼、依托泊苷、拓?fù)涮婵?、血管?nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）激動(dòng)劑、VEGFtrap、抗VEGF抗體和貝伐單抗中的至少一種另外的治療劑的施用對(duì)于治療癌癥是有用的。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子與多西他賽一起施用。融合伴侶和綴合物如本文所討論的，可將FGFR1ECD與至少一種融合伴侶組合，產(chǎn)生FGFR1ECD融合分子。這些融合伴侶可促進(jìn)純化，且FGFR1ECD融合分子可顯示體內(nèi)增加的半衰期。FGFR1ECD的合適的融合伴侶包括例如，聚合物，諸如水溶性聚合物，免疫球蛋白的恒定結(jié)構(gòu)域；人血清白蛋白（HSA）的全部或部分；胎球蛋白A；胎球蛋白B；亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域；四連接素三聚化結(jié)構(gòu)域；甘露糖結(jié)合蛋白（也稱(chēng)作甘露糖結(jié)合凝集素），例如，甘露糖結(jié)合蛋白1；和Fc區(qū)，如本文所描述，且進(jìn)一步描述于美國(guó)專(zhuān)利第6,686,179號(hào)。非限制性的示例性FGFR1ECD融合分子描述于例如美國(guó)專(zhuān)利第7,678,890號(hào)。FGFR1ECD融合分子可通過(guò)將聚氨基酸或分支點(diǎn)氨基酸與FGFR1ECD連接來(lái)制備。例如，聚氨基酸可以是用于增加FGFR1ECD的循環(huán)半衰期（除通過(guò)融合分子獲得的優(yōu)點(diǎn)之外）的載體蛋白。為了本發(fā)明的治療目的，此類(lèi)聚氨基酸應(yīng)理想地為具有或不會(huì)產(chǎn)生中和抗原性反應(yīng)或其他不利反應(yīng)的那些聚氨基酸。此類(lèi)聚氨基酸可選自血清白蛋白（諸如HSA）、另外的抗體或其部分（例如Fc區(qū)）、胎球蛋白A、胎球蛋白B、亮氨酸拉鏈核因子紅系衍生物-2（NFE2）、神經(jīng)視網(wǎng)膜亮氨酸拉鏈、四連接素或其他聚氨基酸，例如賴(lài)氨酸。如本文所描述的，聚氨基酸的連接的位置可在N末端或C末端，或其間的其他位置，且還可通過(guò)化學(xué)接頭部分與所選擇的分子相連接。聚合物聚合物，例如，水溶性的聚合物，可作為融合伴侶來(lái)使用以降低FGFR1ECD融合分子在水性環(huán)境中（諸如通常見(jiàn)于生理環(huán)境中）的沉淀。本發(fā)明所采用的聚合物將是藥學(xué)上可接受的用于治療產(chǎn)品或組合物的制備。合適的、臨床上可接受的、水溶性的聚合物包括但不限于，聚乙二醇（PEG）、聚乙二醇丙醛、乙二醇/丙二醇的共聚物、單甲氧基-聚乙二醇、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯基吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊環(huán)、聚-1,3,6-三氧雜環(huán)己烷、乙烯/馬來(lái)酸酐共聚物、聚(β-氨基酸)（無(wú)論是均聚物或無(wú)規(guī)共聚物）、聚(正乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物（PPG）和其他聚氧化烯(polyakyleneoxide)、聚環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化的多元醇（POG）（例如，甘油）和其他聚氧乙烯化的多元醇、聚氧乙烯化山梨糖醇或聚氧乙烯化葡萄糖、結(jié)腸酸或其他碳水化合物聚合物，聚蔗糖（Ficoll）或葡聚糖及其混合物。如本文所用的，聚乙二醇（PEG）意在涵蓋已用于衍生其他蛋白質(zhì)的任何形式，諸如單-(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇。聚乙二醇丙醛由于其在水中的穩(wěn)定性可能具有生產(chǎn)上的優(yōu)點(diǎn)。如本文所用的聚合物，例如水可溶性的聚合物，可具有任何分子量并且可以是分支的或未分支的。在一些實(shí)施方案中，聚合物具有介于約2kDa至約100kDa之間的平均分子量（術(shù)語(yǔ)“約”表示在聚合物的制備物中，一些分子將比所標(biāo)明的分子量更重，一些更輕）。每種聚合物的平均分子量可介于約5kDa和約50kDa之間，或介于約12kDa和約25kDa之間。通常，分子量越高或分支越多，聚合物:蛋白質(zhì)比率越高。其他大小也可使用，取決于所期望的治療狀況(therapeuticprofile)；例如，持續(xù)釋放的持續(xù)時(shí)間；對(duì)生物活性的作用（若有的話）；操作的簡(jiǎn)易性；抗原性的程度或缺少；和聚合物對(duì)FGFR1ECD的其他已知作用。通常將本發(fā)明中所采用的聚合物與FGFR1ECD連接，并考慮對(duì)多肽的功能性或抗原性結(jié)構(gòu)域的作用。通常，可在用于使蛋白質(zhì)與活化的聚合物分子反應(yīng)的任何合適的條件下進(jìn)行化學(xué)衍生。可用于將聚合物與活性部分連接的活化的基團(tuán)包括砜、馬來(lái)酰亞胺、巰基、硫醇、三氟甲基磺酸鹽、三氟乙基磺酸酯、氮丙啶(azidirine)、環(huán)氧乙烷和5-吡啶基。通常將本發(fā)明的聚合物在氨基酸的α或ε氨基或反應(yīng)性硫醇基上與異源多肽連接，但還設(shè)想可將聚合物基團(tuán)與蛋白質(zhì)的任何反應(yīng)性基團(tuán)連接，所述反應(yīng)性基團(tuán)在合適的反應(yīng)條件下具有足夠反應(yīng)性以變得與聚合物基團(tuán)連接。這樣，聚合物可通過(guò)反應(yīng)性基團(tuán)，諸如游離的氨基或羧基與FGFR1ECD共價(jià)結(jié)合。具有游離氨基的氨基酸殘基可包括賴(lài)氨酸殘基和N-末端氨基酸殘基。具有游離羧基的那些氨基酸殘基可包括天冬氨酸殘基、谷氨酸殘基和C-末端氨基酸殘基。具有反應(yīng)性硫醇基的那些氨基酸殘基包括半胱氨酸殘基。用于制備與聚合物諸如水溶性聚合物綴合的融合分子的方法將各自通常涉及(a)在多肽由此變得與一個(gè)或多個(gè)聚合物連接的條件下使FGFR1ECD與聚合物反應(yīng)和(b)獲得反應(yīng)產(chǎn)物。每種綴合的反應(yīng)條件可選自本領(lǐng)域中已知的那些中的任何條件或隨后設(shè)定的那些條件，但應(yīng)選擇以避免或限制暴露于將使待修飾的蛋白質(zhì)失活的反應(yīng)條件諸如溫度、溶劑和pH水平。通常，將根據(jù)已知的參數(shù)和所期望的結(jié)果個(gè)別地確定反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件。例如，聚合物:多肽綴合物的比率越大，綴合產(chǎn)物的百分比越高。最佳比率（依據(jù)反應(yīng)的效率，由于不存在過(guò)量的未反應(yīng)的多肽或聚合物）可通過(guò)諸如所期望的衍生程度（例如，單-、二聚-、三聚-等）、所選擇的聚合物的分子量、聚合物是否是分支的或不分支的和所用的反應(yīng)條件的因素來(lái)確定。聚合物（例如，PEG）與多肽的比率的范圍通常將從1:1至100:1。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，其中包括，透析、鹽析、超濾、離子交換層析、凝膠過(guò)濾層析和電泳可從每種混合物中制備一種或多種純化的綴合物?？赡芴貏e期望N-末端化學(xué)修飾的FGFR1ECD?？赏ㄟ^(guò)分子量、分支等，反應(yīng)混合物中聚合物與FGFR1ECD分子的比例、待進(jìn)行的反應(yīng)類(lèi)型和獲得所選擇的N-末端化學(xué)修飾的FGFR1ECD的方法來(lái)選擇聚合物。獲得N-末端化學(xué)修飾的FGFR1ECD制備物（如果必要的話，將該部分與其他單衍生的部分相分離）的方法可以是通過(guò)從化學(xué)修飾的蛋白質(zhì)分子群中純化N-末端化學(xué)修飾的FGFR1ECD物質(zhì)。選擇性N-末端化學(xué)修飾可通過(guò)還原性烷基化來(lái)實(shí)現(xiàn)，其利用了對(duì)于特定蛋白質(zhì)中的衍生化可用的不同類(lèi)型的伯氨基（賴(lài)氨酸對(duì)比N-末端）的差異反應(yīng)性。在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，實(shí)現(xiàn)了利用含羧基的聚合物蛋白質(zhì)在N末端的基本上選擇性衍生化。例如，可通過(guò)在允許利用蛋白質(zhì)的賴(lài)氨酸殘基的ε-氨基和N-末端殘基的α-氨基之間的pKa差異的pH下進(jìn)行反應(yīng)而選擇性地將聚合物與蛋白質(zhì)的N末端連接。通過(guò)這樣的選擇性衍生化，控制了聚合物與蛋白的連接：與聚合物的綴合可主要發(fā)生在蛋白質(zhì)的N末端并對(duì)其他反應(yīng)基團(tuán)諸如賴(lài)氨酸側(cè)鏈氨基沒(méi)有明顯的修飾。使用還原性烷基化，聚合物可以是以上所描述的類(lèi)型并且應(yīng)具有用于與蛋白質(zhì)偶聯(lián)的單獨(dú)的反應(yīng)性醛。還可使用包含單獨(dú)的反應(yīng)性醛的聚乙二醇丙醛。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)想化學(xué)衍生的FGFR1ECD包括單-或聚-（例如，2-4個(gè)）PEG部分?？赏ㄟ^(guò)可利用的任何聚乙二醇反應(yīng)來(lái)進(jìn)行聚乙二醇化。用于制備聚乙二醇化的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的方法通常將包括(a)在蛋白質(zhì)由此變得與一個(gè)或多個(gè)PEG基團(tuán)連接的條件下使多肽與聚乙二醇（諸如PEG的反應(yīng)性酯或醛衍生物）反應(yīng)；和(b)獲得該反應(yīng)產(chǎn)物。通常，將根據(jù)已知的參數(shù)和所期望的結(jié)果個(gè)別地確定最佳反應(yīng)條件。存在本領(lǐng)域已知的許多PEG連接方法。參見(jiàn)例如，EP0401384；Malik等，Exp.Hematol.,20:1028-1035(1992)；Francis,FocusonGrowthFactors,3(2):4-10(1992)；EP0154316；EP0401384；WO92/16221；WO95/34326；和本文所引用的關(guān)于聚乙二醇化的其他出版物。聚乙二醇化可例如通過(guò)與反應(yīng)性聚乙二醇分子的?；磻?yīng)或或烷基化反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。這樣，根據(jù)本發(fā)明的蛋白質(zhì)產(chǎn)物包括聚乙二醇化的蛋白質(zhì)，其中PEG基團(tuán)通過(guò)?；蛲榛B接。此類(lèi)產(chǎn)物可以是單-聚乙二醇化的或聚-聚乙二醇化的（例如，含2-6個(gè)或2-5個(gè)PEG基團(tuán)的那些）。通常將PEG基團(tuán)在氨基酸的α-或ε-氨基處與蛋白質(zhì)連接，但還設(shè)想可將PEG基團(tuán)與和蛋白質(zhì)相連的任何氨基連接，所述氨基在合適的反應(yīng)條件下具有足夠反應(yīng)性以變得與PEG基團(tuán)連接。通過(guò)?；M(jìn)行的聚乙二醇化通常涉及使聚乙二醇（PEG）的活性酯衍生物與FGFR1ECD反應(yīng)。為進(jìn)行?；磻?yīng)，所選擇的聚合物通常具有單獨(dú)的反應(yīng)性酯基團(tuán)。任何已知的或隨后發(fā)現(xiàn)的反應(yīng)性PEG分子可用于進(jìn)行聚乙二醇化反應(yīng)。合適的活化PEG酯的例子是酯化為N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）的PEG。如本文所用的，設(shè)想?；ǖ幌抻谥委熜缘鞍缀途酆衔铮ㄖT如PEG）之間的以下類(lèi)型的連接：酰胺、氨基甲酸酯、尿烷等，參見(jiàn)例如，Chamow,BioconjugateChem.,5:133-140(1994)。反應(yīng)條件可選自目前已知的條件中的任何者或隨后設(shè)定的那些，但應(yīng)避免將使待修飾的多肽失活的條件，諸如溫度、溶劑和pH。通過(guò)?；M(jìn)行的聚乙二醇化將通常導(dǎo)致聚-聚乙二醇化的蛋白質(zhì)。連接鍵可以是酰胺。所得的產(chǎn)物可以是基本上僅（例如，>95%）單-、二聚-或三聚-聚乙二醇化的。然而，可生成根據(jù)所用的特定的反應(yīng)條件而不同的量的具有較高程度的聚乙二醇化的一些物質(zhì)。若需要，可通過(guò)其中包括透析、鹽析、超濾、離子交換層析、凝膠過(guò)濾層析和電泳的標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，將更加純化的聚乙二醇化的物質(zhì)從混合物（特別是未反應(yīng)的物質(zhì)）中分離。通過(guò)烷基化進(jìn)行的聚乙二醇化通常涉及在還原劑的存在下使PEG的末端醛衍生物與多肽反應(yīng)。為進(jìn)行還原性烷基化反應(yīng)，所選擇的聚合物應(yīng)具有單獨(dú)的反應(yīng)性醛基。示例性的反應(yīng)性PEG醛是聚乙二醇丙醛，其是水溶性的，或其單C1-C10烷氧基或芳氧基衍生物，參見(jiàn)例如，美國(guó)專(zhuān)利第5,252,714號(hào)。標(biāo)記物此外，可將本發(fā)明的FGFR1ECD與標(biāo)記物序列（諸如促進(jìn)融合的多肽的純化的肽）融合。標(biāo)記物氨基酸序列可以是六聚組氨酸肽其中諸如在pQE載體（Qiagen,Mississauga,Ontario,Canada）中提供的標(biāo)簽，其許多是商業(yè)上可獲得的。如在Gentz等，Proc.Natl.Acad.Sci.86:821-824(1989)中所描述的，例如，六聚組氨酸為融合蛋白的純化提供了便利。另一用于純化的肽標(biāo)簽，血凝素（HA）標(biāo)簽，對(duì)應(yīng)于來(lái)源于流感HA蛋白的表位。(Wilson等,Cell37:767(1984))。這些以上融合中的任何者可使用本文所描述的FGFR1ECD來(lái)進(jìn)行工程化。寡聚化結(jié)構(gòu)域融合伴侶在不同的實(shí)施方案中，寡聚化對(duì)融合蛋白提供了一些功能優(yōu)點(diǎn)，包括但不限于，多價(jià)、增加的結(jié)合強(qiáng)度和不同的結(jié)構(gòu)域的組合功能。因此，在一些實(shí)施方案中，融合伴侶包含寡聚化結(jié)構(gòu)域，例如，二聚化結(jié)構(gòu)域。示例性的寡聚化結(jié)構(gòu)域包括但不限于，卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域，包括α-螺旋卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域；膠原蛋白結(jié)構(gòu)域；膠原蛋白樣結(jié)構(gòu)域；和某些免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域。示例性的卷曲螺旋多肽融合伴侶包括但不限于，四連接素卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域；軟骨寡聚基質(zhì)蛋白的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域；血管生成素卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域；和亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域。示例性的膠原蛋白或膠原蛋白樣寡聚化結(jié)構(gòu)域包括但不限于，見(jiàn)于膠原蛋白、甘露糖結(jié)合凝集素、肺表面活性物質(zhì)蛋白A和D、脂聯(lián)素、纖維膠凝蛋白（ficolin）、共凝集素、巨噬細(xì)胞消除受體和emilin中的那些?？贵wFc免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域融合伴侶可用作融合伴侶的許多Fc結(jié)構(gòu)域是本領(lǐng)域中已知的。在一些實(shí)施方案中，融合伴侶是Fc免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域。Fc融合伴侶可以是在天然存在的抗體中發(fā)現(xiàn)的野生型Fc、其變體或其片段。非限制性的示例性Fc融合伴侶包括包含人IgG（例如，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4）的鉸鏈結(jié)構(gòu)域以及CH2和CH3恒定結(jié)構(gòu)域的Fc。另外的示例性Fc融合伴侶包括但不限于，人IgA和IgM。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)c融合伴侶包含C237S突變，例如，在IgG1中（參見(jiàn)例如，SEQIDNO:8）。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)c融合伴侶包含具有P331S突變的人IgG2的鉸鏈結(jié)構(gòu)域、CH2結(jié)構(gòu)域和CH3結(jié)構(gòu)域，如美國(guó)專(zhuān)利第6,900,292號(hào)中所描述的。某些示例性的Fc結(jié)構(gòu)融合伴侶示出在SEQIDNO:8至10中。白蛋白融合伴侶和白蛋白結(jié)合分子融合伴侶在一些實(shí)施方案中，融合伴侶是白蛋白。示例性的白蛋白包括但不限于，人血清白蛋白（HSA）和能夠增加與其融合的多肽的血清半衰期或生物利用率的HSA片段。在一些實(shí)施方案中，融合伴侶是白蛋白結(jié)合分子，諸如，例如，結(jié)合白蛋白的肽或與結(jié)合白蛋白的脂質(zhì)或其他分子綴合的分子。在一些實(shí)施方案中，如例如在美國(guó)專(zhuān)利第6,686,179號(hào)中所描述來(lái)制備包含HSA的融合分子。融合伴侶的示例性的連接可將融合伴侶共價(jià)地或非共價(jià)地與FGFR1ECD的N末端或C末端連接。連接還可發(fā)生在FGFR1ECD中除N末端或C末端的位置，例如，通過(guò)氨基酸側(cè)鏈（諸如，例如，半胱氨酸、賴(lài)氨酸、絲氨酸或蘇氨酸的側(cè)鏈）來(lái)連接。在共價(jià)的或非共價(jià)的連接的實(shí)施方案中，接頭可含于融合伴侶和FGFR1ECD之間。此類(lèi)接頭可以由至少一個(gè)氨基酸或化學(xué)部分組成。將融合伴侶與FGFR1ECD共價(jià)連接的示例性方法包括但不限于，將融合伴侶和FGFR1ECD作為單一的氨基酸序列來(lái)翻譯和將融合伴侶與FGFR1ECD化學(xué)連接。當(dāng)融合伴侶和FGFR1ECD作為單一的氨基酸序列來(lái)翻譯時(shí)，在融合伴侶和FGFR1ECD之間可包括另外的氨基酸作為接頭。在一些實(shí)施方案中，基于編碼接頭的多核苷酸序列來(lái)選擇接頭，以有利于將融合伴侶和/或FGFR1ECD克隆到單個(gè)表達(dá)構(gòu)建體中（例如，可將含有特定的限制位點(diǎn)的多核苷酸置于編碼融合伴侶的多核苷酸和編碼FGFR1ECD的多核苷酸之間，其中含有限制位點(diǎn)的多核苷酸編碼短的氨基酸接頭序列）。當(dāng)通過(guò)化學(xué)方式將融合伴侶和FGFR1ECD共價(jià)偶聯(lián)時(shí)，在偶聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中通?？砂ú煌笮〉慕宇^。將融合伴侶與FGFR1ECD非共價(jià)連接的示例性方法包括但不限于，通過(guò)結(jié)合對(duì)的連接。示例性的結(jié)合對(duì)包括但不限于，生物素和親和素或鏈霉親和素、抗體和其抗原等。共翻譯修飾和翻譯后修飾本發(fā)明涵蓋FGFR1ECD和FGFR1ECD融合分子的施用，所述FGFR1ECD和FGFR1ECD融合分子在翻譯過(guò)程中或翻譯后被不同地修飾，例如，通過(guò)經(jīng)由已知的保護(hù)基/阻斷基、溶蛋白性裂解或與抗體分子或其他細(xì)胞配體的連接進(jìn)行的糖基化、乙?；?、磷酸化、酰胺化、衍生化來(lái)修飾。大量的化學(xué)修飾中的任何者可以通過(guò)已知的技術(shù)來(lái)進(jìn)行，這些技術(shù)包括但不限于，經(jīng)由溴化氰、胰蛋白酶、糜蛋白酶、木瓜蛋白酶、V8蛋白酶而進(jìn)行的特定的化學(xué)裂解；NABH4；乙?；?；甲?；?；氧化；還原；和/或在衣霉素存在下的代謝合成。本發(fā)明所涵蓋的另外的翻譯后修飾包括，例如，例如，N-連接的或O-連接的碳水化合物鏈、N-末端或C-末端的加工、化學(xué)部分與氨基酸骨架的連接、N-連接的或O-連接的碳水化合物鏈的化學(xué)修飾和作為原核宿主細(xì)胞表達(dá)的結(jié)果的N-末端蛋氨酸殘基的添加或缺失。FGFR1ECD和FGFR1ECD融合分子的多種翻譯后修飾的非限制性的討論可見(jiàn)于，例如，美國(guó)專(zhuān)利第7,678,890號(hào)中。FGFR1ECD和FGFR1ECD融合分子表達(dá)和生產(chǎn)載體提供了包含編碼FGFR1ECD的多核苷酸的載體。還提供了包含編碼FGFR1ECD融合分子的多核苷酸的載體。此類(lèi)載體包括但不限于，DNA載體、噬菌體載體、病毒載體、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體等。在一些實(shí)施方案中，選擇的載體對(duì)于多肽在CHO或CHO來(lái)源的細(xì)胞中的表達(dá)是優(yōu)化的。示例性的此類(lèi)載體描述于，例如，RunningDeer等,Biotechnol.Prog.20:880-889(2004)中。在一些實(shí)施方案中，選擇載體以用于FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子在動(dòng)物（包括人）中的體內(nèi)表達(dá)。在一些此類(lèi)實(shí)施方案中，多肽的表達(dá)在以組織特異性方式起作用的啟動(dòng)子的控制之下。例如，肝特異性的啟動(dòng)子描述于，例如，PCT公布第WO2006/076288號(hào)中。多種表達(dá)載體的非限制性討論可見(jiàn)于，例如，美國(guó)專(zhuān)利第7,678,890號(hào)中。宿主細(xì)胞在不同的實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR1ECD或FGFR1ECD融合分子可在原核細(xì)胞中表達(dá)，諸如細(xì)菌細(xì)胞；或在真核細(xì)胞中表達(dá)，諸如真菌細(xì)胞、植物細(xì)胞、昆蟲(chóng)細(xì)胞和哺乳動(dòng)物細(xì)胞。這樣的表達(dá)可例如根據(jù)本領(lǐng)域中已知的程序來(lái)進(jìn)行?？捎糜诒磉_(dá)多肽的示例性真核細(xì)胞包括但不限于，COS細(xì)胞，包括COS7細(xì)胞；293細(xì)胞，包括293-6E細(xì)胞；CHO細(xì)胞，包括CHO-S和DG44細(xì)胞；和NSO細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)其對(duì)FGFR1ECD或FGFR1ECD融合分子作出某些期望的翻譯后修飾的能力來(lái)選擇特定的真核宿主細(xì)胞。例如，在一些實(shí)施方案中，CHO細(xì)胞產(chǎn)生比在293細(xì)胞中產(chǎn)生的相同的多肽具有更高的唾液酸化水平的FGFR1ECD和/或FGFR1ECD融合分子。將核酸導(dǎo)入到期望的宿主細(xì)胞中可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的任何方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，這些方法包括但不限于，磷酸鈣轉(zhuǎn)染、DEAE-葡聚糖介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染、陽(yáng)離子脂質(zhì)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染、電穿孔、轉(zhuǎn)導(dǎo)、感染等。非限制性的示例性的方法描述于，例如Sambrook等,MolecularCloning,ALaboratoryManual,第三版ColdSpringHarborLaboratoryPress(2001)中。根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法，可在期望的宿主細(xì)胞中瞬時(shí)轉(zhuǎn)染或穩(wěn)定轉(zhuǎn)染核酸。宿主細(xì)胞和宿主細(xì)胞中的多肽的方法的非限制性討論可見(jiàn)于，例如，美國(guó)專(zhuān)利第7,678,890號(hào)中。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法，可在已經(jīng)工程化或用編碼多肽的核酸分子轉(zhuǎn)染的動(dòng)物中體內(nèi)產(chǎn)生多肽。FGFR1ECD多肽的純化可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的多種方法純化FGFR1ECD或FGFR1ECD融合分子。此類(lèi)方法包括但不限于，親和基質(zhì)或疏水作用色譜的使用。合適的親和配體包括FGFR1ECD或融合伴侶的任何配體。在結(jié)合FGFR1的抗體的情況下，合適的親和配體包括但不限于，F(xiàn)GFR1自身和其片段。并且，蛋白A、蛋白G、蛋白A/G或抗體親和柱可用于與Fc融合伴侶結(jié)合以純化FGFR1ECD融合分子。FGFR1ECD的抗體還可用于純化FGFR1ECD或FGFR1ECD融合分子。疏水作用色譜，例如，丁基或苯基柱，也可適用于純化一些多肽。純化多肽的許多方法是本領(lǐng)域中已知的。純化多肽的不同方法的非限制性討論可見(jiàn)于，例如，美國(guó)專(zhuān)利第7,678,890號(hào)中。實(shí)施例以下討論的實(shí)施例目的僅為本發(fā)明的示例，且不應(yīng)被認(rèn)為以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例并不旨在表示以下的實(shí)驗(yàn)是所進(jìn)行的全部或唯一的實(shí)驗(yàn)。已作出努力以保證關(guān)于所用的數(shù)字（例如，量、溫度等）的準(zhǔn)確性，但應(yīng)考慮到一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另外指明，份數(shù)為按重量計(jì)的份數(shù)，分子量為重量平均分子量，溫度單位為攝氏度，并且壓力為大氣壓或近似大氣壓。實(shí)施例1：FGFR1-ECD.339-Fc和多西他賽在H1703非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）異種移植模型中的施用6周齡的雌性SCID小鼠購(gòu)自CharlesRiverLaboratories（Wilmington,MA）并在研究開(kāi)始前使其適應(yīng)環(huán)境1周。人非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞系H1703用作腫瘤模型并購(gòu)自ATCC（Manassas,VA；目錄號(hào)CRL-5889）。在含5%CO2的潮濕的空氣中在37℃下在RPMI+10%FBS+1%L-谷氨酰胺中培養(yǎng)細(xì)胞三代。當(dāng)培養(yǎng)的細(xì)胞達(dá)到85-90%匯合時(shí)，收獲細(xì)胞并以每毫升2.5×107個(gè)細(xì)胞將細(xì)胞重懸于含有50%基質(zhì)膠的冷的無(wú)Ca2+和Mg2+的磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）中。然后將細(xì)胞以2.5×106個(gè)細(xì)胞/100μl/小鼠皮下植入到小鼠的右側(cè)腹部。腫瘤植入1天后，以每組10只小鼠根據(jù)體重對(duì)小鼠進(jìn)行隨機(jī)分組。在PBS中以3mg/ml配制FGFR1-ECD.339-Fc并以15mg/kg（300μg/100μl/小鼠）腹膜內(nèi)(i.p.)施用，一周兩次，持續(xù)四周。多西他賽購(gòu)自TorontoResearchChemicals（NorthYork,Ontario,Canada；目錄號(hào)D494420）并在含有5%Tween80和5%葡萄糖的H2O中配制。以25mg/kg（相當(dāng)于在人中約75mg/m2）腹膜內(nèi)施用多西他賽，每三周一次，持續(xù)兩個(gè)劑量。在組合組中，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc和多西他賽共同施用或在施用多西他賽前一天施用FGFR1-ECD.339-Fc或反之來(lái)相繼施用。人白蛋白購(gòu)自GrifolsUSA（LosAngeles,CA；目錄號(hào)NDC61953-0002-1），以3mg/mL在PBS中配制并以300μg/100μL/小鼠（15mg/kg）用作陰性對(duì)照。對(duì)于每組小鼠的給藥計(jì)劃(dosingschedule)示于表2中。表2：給藥計(jì)劃貫穿整個(gè)研究，一周兩次監(jiān)測(cè)小鼠的腫瘤體積和體重。通過(guò)外部的卡尺測(cè)量腫瘤體積以確定最大的縱徑（長(zhǎng)度）和最大的橫徑（寬度）。然后利用下式計(jì)算腫瘤體積腫瘤體積(mm3)=(長(zhǎng)度×寬度2)/2在第38天，當(dāng)白蛋白組的平均腫瘤體積達(dá)到850mm3時(shí)，通過(guò)異氟烷吸入和頸脫位法使小鼠安樂(lè)死。貫穿整個(gè)研究，每組小鼠的平均腫瘤體積示于圖1中。在該實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc和多西他賽的相繼施用比單獨(dú)的每種藥物更多地抑制了腫瘤生長(zhǎng)。并且，在該實(shí)驗(yàn)中，在抑制腫瘤生長(zhǎng)上，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc和多西他賽的共同施用比相繼施用更有效。在研究過(guò)程中未觀察到體重減輕。（數(shù)據(jù)未示出）通過(guò)單向ANOVA和隨后的圖基檢驗(yàn)(Tukey’stest)分析了第38天每組小鼠的腫瘤體積。分析的結(jié)果顯示于表3中。表3.第38天的腫瘤體積分析單獨(dú)的FGFR1-ECD.339-Fc的施用引起33%（p<0.01）的腫瘤生長(zhǎng)抑制，并且單獨(dú)的多西他賽的施用引起74%（p<0.001）的腫瘤生長(zhǎng)抑制。首先施用FGFR1-ECD.339-Fc的相繼施用引起88%（p<0.001）的腫瘤生長(zhǎng)抑制，并且首先施用多西他賽的相繼施用引起91%（p<0.001）的腫瘤生長(zhǎng)抑制。最終，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc和多西他賽的共同給藥引起96%（p<0.001）的腫瘤生長(zhǎng)抑制。使用分級(jí)腫瘤體積分析(fractionaltumorvolumeanalysis)評(píng)估在FGFR1-ECD.339-Fc和多西他賽的相繼組合和共同組合中增強(qiáng)的（加成的或協(xié)同的）或降低的（拮抗的）腫瘤生長(zhǎng)抑制的程度。該分析的結(jié)果顯示于表4中。表4.第38天的分級(jí)腫瘤體積a的分析a分級(jí)腫瘤體積（FTV）=(所處理的平均腫瘤體積(TV))/(平均TV對(duì)照)b期望值=(FTV藥物1)x(FTV藥物2)c期望值與觀察值比率，>2=協(xié)同；約1=加成；<0.5=拮抗。那些結(jié)果表明FGFR1-ECD.339-Fc和多西他賽的共同施用引起腫瘤生長(zhǎng)的協(xié)同抑制，而FGFR1-ECD.339-Fc和多西他賽的相繼施用引起加成抑制。實(shí)施例2：FGFR1-ECD.339-Fc和培美曲塞在H520非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）異種移植模型中的施用6至8周齡的雌性SCID小鼠購(gòu)自CharlesRiverLaboratories（Wilmington,MA）并在研究開(kāi)始前使其適應(yīng)環(huán)境1周。鱗狀細(xì)胞肺癌細(xì)胞系NCI-H520用作腫瘤模型并購(gòu)自ATCC（Manassas,VA；目錄號(hào)HTB-182）。在含5%CO2的潮濕的空氣中在37℃下在RPMI+10%FBS+1%L-谷氨酰胺中培養(yǎng)細(xì)胞三至四代。當(dāng)培養(yǎng)的細(xì)胞達(dá)到85-90%匯合時(shí)，收獲細(xì)胞并以3.5×107個(gè)細(xì)胞/ml將細(xì)胞重懸于含有50%基質(zhì)膠的冷的無(wú)Ca2+和Mg2+的PBS中。然后將細(xì)胞以3.5×106個(gè)細(xì)胞/100μl/小鼠皮下植入到小鼠的右側(cè)腹部。腫瘤植入1天后，以每組10只小鼠根據(jù)體重對(duì)小鼠進(jìn)行隨機(jī)分組。對(duì)所有組的給藥開(kāi)始于腫瘤植入1天后。在PBS中以3mg/ml配制FGFR1-ECD.339-Fc并以15mg/kg（300μg/100μl/小鼠）腹膜內(nèi)(i.p.)施用，一周兩次，持續(xù)六周。培美曲塞二鈉購(gòu)自FisherScientific(Pittsburgh,PA；目錄號(hào)NC9564691)并以12.5mg/mL、25mg/mL和50mg/mL在鹽水USP中配制。以三個(gè)不同的劑量水平腹膜內(nèi)施用培美曲塞：62.6mg/kg（1.25mg/100μl/小鼠）；125mg/kg（2.5mg/100μl/小鼠）；和250mg/kg（5mg/100μl/小鼠），在第一周每天施用持續(xù)5天，且在第二周每天施用持續(xù)5天。在組合組中，當(dāng)作為單獨(dú)的藥劑施用時(shí)，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc和培美曲塞以相同的計(jì)劃施用，并在第1天、第4天、第8天和第11天共同施用。人白蛋白購(gòu)自GrifolsUSA（LosAngeles,CA；目錄號(hào)NDC61953-0002-1），以3mg/mL在PBS中配制并以300μg/100μL/小鼠（15mg/kg）用作陰性對(duì)照。對(duì)于每組小鼠的給藥計(jì)劃顯示于表5中。表5：給藥計(jì)劃貫穿整個(gè)研究，一周兩次監(jiān)測(cè)小鼠的腫瘤體積和體重。使用實(shí)施例1中所描述的方法和公式測(cè)量并計(jì)算腫瘤體積。在研究結(jié)束之前當(dāng)觀察到以下體征中的任何者時(shí)使動(dòng)物安樂(lè)死：體重減輕為初始體重的≥15%；腫瘤破潰為腫瘤表面積的≥30%；小鼠為垂死的；或單獨(dú)的腫瘤體積≥2000mm3。通過(guò)異氟烷吸入和頸脫位法使動(dòng)物安樂(lè)死。圖2A、3A和4A分別顯示了在整個(gè)研究過(guò)程中低培美曲塞劑量組、中等培美曲塞劑量組和高培美曲塞劑量組的平均腫瘤體積。圖2B、3B和4B顯示了在研究的過(guò)程中在每組中小鼠的體重。根據(jù)該劑量的施用后的體重減輕，似乎250mg/kg培美曲塞接近小鼠中的最大耐受劑量。參見(jiàn)圖4B。在研究過(guò)程中，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc或培美曲塞單獨(dú)以低劑量或中等劑量施用引起腫瘤抑制。單獨(dú)培美曲塞的最高劑量似乎不抑制腫瘤生長(zhǎng)。FGFR1-ECD.339-Fc和培美曲塞的共同給藥引起腫瘤生長(zhǎng)的較大的抑制，雖然用FGFR1-ECD.339-Fc和培美曲塞的最高劑量的組合所觀察到的腫瘤抑制在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是不顯著的。體重圖表顯示小鼠對(duì)培美曲塞的低劑量和中等劑量耐受良好。在培美曲塞的高劑量時(shí)，小鼠開(kāi)始顯著的體重減輕。因此在前5天給藥后停止給藥。這樣，在高劑量組中，動(dòng)物僅接受了前五次給藥并且未進(jìn)行第二輪的五次給藥。在第49天，通過(guò)單向ANOVA和隨后的圖基檢驗(yàn)分析了每組小鼠的腫瘤體積。分析的結(jié)果顯示于表6中。表6：第49天的腫瘤體積分析單獨(dú)的FGFR1-ECD.339-Fc的施用引起31%（p>0.05）的腫瘤生長(zhǎng)抑制，并且以62.5、125或250mg/kg單獨(dú)的培美曲塞的施用分別引起40、24或1%（p>0.05）的腫瘤生長(zhǎng)抑制。FGFR1-ECD.339-Fc（15mg/kg）和62.5、125或250mg/kg的培美曲塞的共同給藥分別引起68%（p<0.01）、57%（p<0.05）或46%（p>0.05）的腫瘤生長(zhǎng)抑制。使用分級(jí)腫瘤體積分析評(píng)估在FGFR1-ECD.339-Fc和培美曲塞施用后增強(qiáng)的（加成的或協(xié)同的）或降低的（拮抗的）腫瘤生長(zhǎng)抑制的程度。該分析的結(jié)果顯示于表7中。表7：第49天的分級(jí)腫瘤體積a的分析a分級(jí)腫瘤體積（FTV）=(所處理的平均腫瘤體積(TV))/(平均TV對(duì)照)b期望值=(FTV藥物1)x(FTV藥物2)c期望值與觀察值比率，>2=協(xié)同；約1=加成；<0.5=拮抗。那些結(jié)果表明FGFR1-ECD.339-Fc和培美曲塞的施用引起腫瘤生長(zhǎng)的加成抑制。實(shí)施例3：與多種化學(xué)治療劑組合的FGFR1-ECD.339-Fc在A549非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）異種移植模型中的施用6周齡的雌性SCID小鼠購(gòu)自CharlesRiverLaboratories（Wilmington,MA）并在研究開(kāi)始前使其適應(yīng)環(huán)境1周。A549細(xì)胞購(gòu)自ATCC（Manassas,VA；目錄號(hào)CCL-185）并在含5%CO2的潮濕的空氣中在37℃下在RPMI+10%FBS+1%L-谷氨酰胺中培養(yǎng)細(xì)胞三代。當(dāng)培養(yǎng)的細(xì)胞達(dá)到85-90%匯合時(shí)，收獲細(xì)胞并以每毫升5×107個(gè)細(xì)胞重懸于含50%基質(zhì)膠的冷的無(wú)Ca2+和Mg2+的磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）中。然后將細(xì)胞以5×106個(gè)細(xì)胞/100μl/小鼠皮下植入到小鼠的右側(cè)腹部。腫瘤植入1天后，以每組10只小鼠根據(jù)體重對(duì)小鼠進(jìn)行隨機(jī)分組。貫穿每個(gè)研究，一周兩次監(jiān)測(cè)小鼠的腫瘤體積和體重。使用實(shí)施例1中所描述的方法和公式測(cè)量并計(jì)算腫瘤體積。在每個(gè)研究的末期通過(guò)單向ANOVA和隨后的圖基檢驗(yàn)分析每組小鼠的腫瘤體積。然后使用分級(jí)腫瘤體積分析評(píng)估在施用FGFR1-ECD.339-Fc和一種或多種另外的化學(xué)治療分子后達(dá)到的增強(qiáng)的（加成的或協(xié)同的）或降低的（拮抗的）腫瘤生長(zhǎng)抑制的程度。以下討論了每個(gè)組合的某些研究細(xì)節(jié)和結(jié)果。A.FGFR1-ECD.339-Fc和順鉑在0.9%氯化鈉注射液USP(HenrySchein,Inc.,Melville,NY；目錄號(hào)1533826)中以4mg/ml配制FGFR1-ECD.339-Fc并以20mg/kg(400μg/100μl/小鼠)腹膜內(nèi)(i.p.)施用，每周兩次，持續(xù)6周。順鉑購(gòu)自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO；目錄號(hào)P4394)，在0.9%鹽水中配制，并以3.5mg/kg(每只小鼠17μg/100μl)腹膜內(nèi)施用，每周一次，持續(xù)6周。鹽水用作陰性對(duì)照并以每只小鼠100μl進(jìn)行腹膜內(nèi)施用，每周兩次，持續(xù)6周。在第42天，當(dāng)媒介物組中的平均腫瘤體積達(dá)到1300mm3時(shí)，通過(guò)異氟烷吸入和頸脫位法使小鼠安樂(lè)死。貫穿整個(gè)研究，每組小鼠的平均腫瘤體積顯示于圖5。在該實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc和順鉑的施用比單獨(dú)的每種藥物更多抑制了腫瘤生長(zhǎng)。并且，在該研究過(guò)程中小鼠體重未減輕。（數(shù)據(jù)未示出。）通過(guò)單向ANOVA和隨后的圖基檢驗(yàn)分析第42天每組小鼠的腫瘤體積。該分析的結(jié)果顯示于圖8中。圖8.第42天的腫瘤體積分析為確定FGFR1-ECD.339-Fc和順鉑的組合是否引起增強(qiáng)的（加成的或協(xié)同的）或降低的（拮抗的）抗腫瘤活性，如實(shí)施例1中所描述分析分級(jí)腫瘤體積。該分析的結(jié)果顯示于表9中。表9.第42天相對(duì)于對(duì)照的分級(jí)腫瘤體積a的分析a分級(jí)腫瘤體積（FTV）=(所處理的平均腫瘤體積(TV))/(平均TV對(duì)照)b期望值=(FTV藥物1)x(FTV藥物2)c期望值與觀察值比率，>2=協(xié)同；約1=加成；<0.5=拮抗。那些結(jié)果顯示在該實(shí)驗(yàn)中FGFR1-ECD.339-Fc和順鉑的組合引起腫瘤生長(zhǎng)的加成抑制。B.FGFR1-ECD.339-Fc和紫杉醇如以上所描述的在A549人非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中測(cè)試FGFR1-ECD.339-Fc和紫杉醇的組合。FGFR1-ECD.339-Fc在0.9%注射用鹽水USP中以3mg/ml配制。紫杉醇購(gòu)自BedfordLaboratories(Bedford,OH；目錄號(hào)1075029)并在含有5%葡萄糖的0.9%注射用鹽水中以3.6mg/ml進(jìn)行配制，以用于18mg/kg的劑量。以15mg/kg腹膜內(nèi)（i.p.）施用FGFR1ECD.339-Fc，一周兩次，持續(xù)5周。在第8天、第12天和第15天以18mg/kg腹膜內(nèi)施用紫杉醇。當(dāng)媒介物組中的平均腫瘤體積達(dá)到約500mm3時(shí)，通過(guò)異氟烷吸入和頸脫位法使小鼠安樂(lè)死。貫穿整個(gè)研究，每組小鼠的平均腫瘤體積顯示于圖6。在該實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc和紫杉醇的組合比單獨(dú)的每種藥物更多抑制了腫瘤生長(zhǎng)。并且，在該研究過(guò)程中小鼠體重未減輕。（數(shù)據(jù)未示出。）為確定FGFR1-ECD.339-Fc和紫杉醇的組合是否引起加成的、協(xié)同的或拮抗的活性，如實(shí)施例1中所描述分析第31天和第38天的分級(jí)腫瘤體積。該分析的結(jié)果顯示于表10中。表10.第31天和第38天分級(jí)腫瘤體積a的分析天FGFR1-ECD.339-Fc紫杉醇期望值b觀察值期望值/觀察值c310.840.570.480.261.81380.890.500.450.391.13a分級(jí)腫瘤體積（FTV）=(所處理的平均腫瘤體積(TV))/(平均TV對(duì)照)b期望值=(FTV藥物1)x(FTV藥物2)c期望值與觀察值比率，>2=協(xié)同；約1=加成；<0.5=拮抗。那些結(jié)果顯示FGFR1-ECD.339-Fc和紫杉醇的組合引起腫瘤生長(zhǎng)的加成抑制。C.FGFR1-ECD.339-Fc和5-FU如以上所描述，在A549人非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中測(cè)試FGFR1-ECD.339-Fc和5-氟尿嘧啶（5-FU）的組合。FGFR1-ECD.339-Fc在0.9%注射用鹽水USP中以3mg/ml配制。5-FU購(gòu)自Sigma-Aldrich（St.Louis,MO；目錄號(hào)F6627）并最初以50mg/ml的濃度溶于二甲亞砜（DMSO，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO；目錄號(hào)D8418-50）中作為儲(chǔ)備溶液。將儲(chǔ)備溶液進(jìn)一步在0.9%氯化鈉注射液USP中稀釋至6.6mg/ml（以用于33mg/kg給藥）。以15mg/kg腹膜內(nèi)(i.p.)施用FGFR1-ECD.339-Fc，每周兩次，持續(xù)4周。以33mg/kg腹膜內(nèi)施用5-FU，一周兩次，持續(xù)三周。在第31天通過(guò)異氟烷吸入和頸脫位法使小鼠安樂(lè)死。貫穿整個(gè)研究，每組小鼠的平均腫瘤體積顯示于圖7中。在該實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc和5-FU的組合比單獨(dú)的每種藥物更多地抑制了腫瘤生長(zhǎng)。并且，在該研究過(guò)程中，小鼠體重未減輕（數(shù)據(jù)未示出。）為確定FGFR1-ECD.339-Fc和5-FU的組合是否引起加成的、協(xié)同的或拮抗的活性，如實(shí)施例1中所描述分析第31天的分級(jí)腫瘤體積。該分析的結(jié)果顯示于表11中。表11.第31天分級(jí)腫瘤體積a的分析天FGFR1-ECD.339-Fc5-FU期望值b觀察值期望值/觀察值c310.841.040.890.382.33a分級(jí)腫瘤體積（FTV）=(所處理的平均腫瘤體積(TV))/(平均TV對(duì)照)b期望值=(FTV藥物1)x(FTV藥物2)c期望值與觀察值比率，>2=協(xié)同；約1=加成；<0.5=拮抗。那些結(jié)果表明FGFR1-ECD.339-Fc和5-FU的施用在該實(shí)驗(yàn)中引起腫瘤生長(zhǎng)的協(xié)同抑制。本發(fā)明人注意到使用20mg/kg或50mg/kg5-FU的相似的實(shí)驗(yàn)未引起協(xié)同。（數(shù)據(jù)未示出。）D.FGFR1-ECD.339-Fc和多西他賽如以上所描述，在A549人非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中測(cè)試FGFR1-ECD.339-Fc和多西他賽的組合。FGFR1-ECD.339-Fc在PBS中以3mg/ml配制并以15mg/kg（300μg/100μl/小鼠）腹膜內(nèi)(i.p.)施用，一周兩次，持續(xù)4周。以3mg/kg或10mg/kg腹膜內(nèi)施用多西他賽，一周兩次，持續(xù)四周。當(dāng)白蛋白對(duì)照組中的平均腫瘤體積達(dá)到1000mm3時(shí)，通過(guò)異氟烷吸入和頸脫位法在第32天使該組的小鼠安樂(lè)死。貫穿整個(gè)研究，每組小鼠的平均腫瘤體積顯示于圖8A（3mg/kg多西他賽）和圖8B（10mg/kg多西他賽）中。在該實(shí)驗(yàn)中，以多西他賽的任一劑量，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc和多西他賽的組合比單獨(dú)的每種藥物更多地抑制了腫瘤生長(zhǎng)。并且，在該研究的過(guò)程中，在多西他賽的任一劑量下小鼠體重未減輕。（數(shù)據(jù)未示出。）為確定FGFR1-ECD.339-Fc和多西他賽的組合是否引起加成的、協(xié)同的或拮抗的活性，如實(shí)施例1中所描述分析第32天的分級(jí)腫瘤體積。該分析的結(jié)果顯示于表12中。表12.第32天分級(jí)腫瘤體積a的分析a分級(jí)腫瘤體積（FTV）=(所處理的平均腫瘤體積(TV))/(平均TV對(duì)照)b期望值=(FTV藥物1)x(FTV藥物2)c期望值與觀察值比率，>2=協(xié)同；約1=加成；<0.5=拮抗。那些結(jié)果顯示了在該實(shí)驗(yàn)中FGFR1-ECD.339-Fc和多西他賽的施用引起腫瘤生長(zhǎng)的加成抑制。E.FGFR1-ECD.339-Fc和長(zhǎng)春新堿如以上所描述，在A549人非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中測(cè)試FGFR1-ECD.339-Fc和長(zhǎng)春新堿的組合。FGFR1-ECD.339-Fc在0.9%注射用鹽水USP中以1.5mg/ml配制，以用于以15mg/kg（每只小鼠300μg/200μl）進(jìn)行施用，或以2mg/ml配制以用于以20mg/kg（每只小鼠400μg/200μl/進(jìn)行施用。長(zhǎng)春新堿獲自Fluka-Sigma(St.Louis,MO63103,目錄號(hào)#V8879)并以0.1mg/ml或0.15mg/mL在0.9%注射用鹽水USP中配制以用于分別以1mg/kg（每只小鼠0.02μg/100μl）或1.5mg/kg（每只小鼠0.03μg/200μl）進(jìn)行施用。在第一次實(shí)驗(yàn)中，從第1天開(kāi)始以15mg/kg腹膜內(nèi)（i.p.）施用FGFR1-ECD.339-Fc，每周兩次，持續(xù)6周，并且在第8天、第15天和第22天以1mg/kg腹膜內(nèi)施用長(zhǎng)春新堿。在第二次實(shí)驗(yàn)中，從第19天起始以20mg/kg腹膜內(nèi)（i.p.）施用FGFR1-ECD.339-Fc，每周兩次，持續(xù)7周，并且和在第27天、第34天和第41天以1.5mg/kg腹膜內(nèi)施用長(zhǎng)春新堿。在腫瘤植入后46天使來(lái)自第一次實(shí)驗(yàn)的小鼠安樂(lè)死。在第二次研究中，在腫瘤植入后70天使白蛋白對(duì)照組中的小鼠和FGFR1-ECD.339-Fc組中的小鼠安樂(lè)死，而在腫瘤植入后77天使長(zhǎng)春新堿處理的組中的小鼠安樂(lè)死。通過(guò)異氟烷吸入和頸脫位法使所有小鼠安樂(lè)死。貫穿整個(gè)研究，每組小鼠的平均腫瘤體積顯示于圖9A（1mg/kg長(zhǎng)春新堿；在第1天開(kāi)始給藥）和9B（1.5mg/kg長(zhǎng)春新堿；在第19天開(kāi)始給藥）中。在該實(shí)驗(yàn)中，以長(zhǎng)春新堿的任一劑量，和以任何一種給藥計(jì)劃，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc和長(zhǎng)春新堿的組合比單獨(dú)的每種藥物更多地抑制了腫瘤生長(zhǎng)。并且，在長(zhǎng)春新堿較的低劑量時(shí)，小鼠體重未減輕。（數(shù)據(jù)未示出。）在長(zhǎng)春新堿的較高劑量時(shí)，小鼠體重減輕，表明較高的劑量更接近于最大耐受劑量。參見(jiàn)圖9C。為確定FGFR1-ECD.339-Fc和長(zhǎng)春新堿的組合是否引起加成的、協(xié)同的或拮抗的活性，如實(shí)施例1中所描述分析對(duì)于第一次實(shí)驗(yàn)的第39天和第46天的分級(jí)腫瘤體積和對(duì)于第二次實(shí)驗(yàn)的第70天的分級(jí)腫瘤體積。分析的結(jié)果顯示于表13中。表13.分級(jí)腫瘤體積a的分析a分級(jí)腫瘤體積（FTV）=(所處理的平均腫瘤體積(TV))/(平均TV對(duì)照)b期望值=(FTV藥物1)x(FTV藥物2)c期望值與觀察值比率，>2=協(xié)同；約1=加成；<0.5=拮抗。那些結(jié)果顯示了FGFR1-ECD.339-Fc和長(zhǎng)春新堿的施用在長(zhǎng)春新堿的較低劑量時(shí)引起腫瘤生長(zhǎng)的加成抑制，和在長(zhǎng)春新堿的較高劑量時(shí)引起腫瘤生長(zhǎng)的協(xié)同抑制。F.FGFR1-ECD.339-Fc、卡鉑和紫杉醇如以上所描述，在A549人非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中測(cè)試FGFR1-ECD.339-Fc、卡鉑和紫杉醇的組合。FGFR1-ECD.339-Fc在0.9%注射用鹽水USP中以3mg/ml配制（用于以15mg/kg進(jìn)行施用）?？ㄣK獲自Sigma-Aldrich(St.Luis,MO63103，目錄號(hào)#C2538)并在0.9%注射用鹽水USP中以2.5mg/mL配制，以用于以25mg/kg（每只小鼠500μg/200μL）進(jìn)行施用。紫杉醇獲自LCLaboratories(Woburn,MA01801；目錄號(hào)#P-9600)，并在50.3%和49.7%無(wú)水乙醇的溶液中以20mg/mL配制作為儲(chǔ)備溶液。將儲(chǔ)備溶液進(jìn)一步以3mg/mL稀釋于含5%葡萄糖的0.9%注射用鹽水USP中以用于以30mg/kg（每只小鼠600μg/200μL）進(jìn)行施用。從第7天開(kāi)始以15mg/kg腹膜內(nèi)（i.p.）施用FGFR1-ECD.339-Fc，每周兩次，持續(xù)3周。從第7天開(kāi)始以25mg/kg腹膜內(nèi)施用卡鉑，每周兩次，持續(xù)3周。從第8天開(kāi)始以30mg/kg腹膜內(nèi)施用紫杉醇，每周兩次，持續(xù)3周。在第34天使單獨(dú)藥劑組中的小鼠安樂(lè)死和在第41天使組合組中的小鼠安樂(lè)死。通過(guò)異氟烷吸入和頸脫位法使小鼠安樂(lè)死。貫穿整個(gè)研究，每組小鼠的平均腫瘤體積顯示于圖10中。在該實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc、卡鉑和紫杉醇的組合比任何單獨(dú)的藥物更多地抑制了腫瘤生長(zhǎng)，且還比卡鉑和紫杉醇的組合更多地抑制了腫瘤生長(zhǎng)。在研究的過(guò)程中未觀察到體重減輕。（數(shù)據(jù)未示出。）為確定FGFR1-ECD.339-Fc、卡鉑和紫杉醇的組合是否引起加成的、協(xié)同的或拮抗的活性，如實(shí)施例1中所描述分析第28天的分級(jí)腫瘤體積。該分析的結(jié)果顯示于表14中。表14.分級(jí)腫瘤體積的分析aa分級(jí)腫瘤體積（FTV）=(所處理的平均腫瘤體積(TV))/(平均TV對(duì)照)b期望值=(FTV藥物1)x(FTV藥物2)c期望值與觀察值比率，>2=協(xié)同；約1=加成；<0.5=拮抗。那些結(jié)果顯示了在該實(shí)驗(yàn)中FGFR1-ECD.339-Fc、卡鉑和紫杉醇的施用引起腫瘤生長(zhǎng)的加成抑制。實(shí)施例4：與不同的化學(xué)治療劑組合的FGFR1-ECD.339-Fc在Colo205結(jié)腸癌異種移植物模型中的施用Colo205細(xì)胞購(gòu)自ATCC(Manassas,VA；目錄號(hào)CCL-222)并在含5%CO2的潮濕的空氣中在37℃下在RPMI1640培養(yǎng)基、10%FBS和1%L-谷氨酰胺中培養(yǎng)細(xì)胞三代。將細(xì)胞以2.5×107個(gè)細(xì)胞/ml的濃度重懸于50%/vPBS和50%/v基質(zhì)膠的溶液中。在植入前一直在冰上保持重懸的細(xì)胞。6周齡的雌性SCID小鼠購(gòu)自CharlesRiverLaboratories（Wilmington,MA）并在研究開(kāi)始前使其適應(yīng)環(huán)境1周。在第0天，使用27G1/2針將2.5×106個(gè)細(xì)胞/100μl植入到每只小鼠的右側(cè)腹部。腫瘤植入1天后，根據(jù)體重對(duì)小鼠進(jìn)行隨機(jī)分組。貫穿每個(gè)研究，每周兩次監(jiān)測(cè)小鼠的腫瘤體積和體重。使用實(shí)施例1中所描述的方法和公式測(cè)量并計(jì)算腫瘤體積。在每個(gè)研究的末期，通過(guò)單向ANOVA和隨后的圖基檢驗(yàn)分析每組小鼠的腫瘤體積。然后使用分級(jí)腫瘤體積分析評(píng)估在施用FGFR1-ECD.339-Fc和一種或多種另外的化學(xué)治療分子后達(dá)到的增強(qiáng)的（加成的或協(xié)同的）或降低的（拮抗的）腫瘤生長(zhǎng)抑制的程度。以下討論了每個(gè)組合的某些研究細(xì)節(jié)和每個(gè)組合的結(jié)果。A.FGFR1-ECD.339-Fc、5-FU、甲酰四氫葉酸和貝伐單抗FGFR1-ECD.339-Fc在0.9%氯化鈉注射液USP（HenrySchein,Inc,Melville,NY；目錄號(hào)1533826）中以2mg/ml配制并在-80℃下貯存在螺旋帽微量離心管中。陰性對(duì)照試劑，人白蛋白，購(gòu)自GrifolsUSA(LosAngeles,CA；目錄號(hào)NDC61953-0002-1)并在PBS中以3mg/ml配制。5-FU購(gòu)自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO；目錄號(hào)F6627)并以50mg/ml的濃度最初溶解于二甲亞砜(DMSO,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO；目錄號(hào)D8418-50)中作為儲(chǔ)備溶液。將儲(chǔ)備溶液進(jìn)一步在0.9%氯化鈉注射液USP中稀釋至2mg/ml（用于10mg/kg給藥），稀釋至4mg/ml（用于20mg/kg給藥）和稀釋至6mg/ml（用于30mg/kg給藥）。甲酰四氫葉酸（LV）也購(gòu)自Sigma-Aldrich(目錄號(hào)F8259)并在0.9%氯化鈉注射液USP中以2mg/ml配制（用于10mg/kg給藥），以4mg/ml配制（用于20mg/kg給藥），和以6mg/ml配制（用于30mg/kg給藥）。貝伐單抗購(gòu)自Genentech,Inc(SouthSanFrancisco,CA；目錄號(hào)15734)并在0.9%氯化鈉注射液USP中稀釋至0.2mg/ml（用于1mg/kg給藥）。在第一次實(shí)驗(yàn)中，將FGFR1-ECD.339-Fc與三種不同濃度的5-FU/甲酰四氫葉酸組合。在第二次實(shí)驗(yàn)中，將FGFR1-ECD.339-Fc與貝伐單抗或5-FU/甲酰四氫葉酸或二者組合。實(shí)驗(yàn)的分組和給藥計(jì)劃顯示于表15中。雙線將來(lái)自?xún)纱螌?shí)驗(yàn)的組分開(kāi)。表15.給藥計(jì)劃（在腫瘤植入后1天開(kāi)始給藥）當(dāng)組中的平均腫瘤體積為近似600mm3時(shí)，通過(guò)異氟烷吸入和頸脫位法使該組中的小鼠安樂(lè)死。貫穿整個(gè)研究，每組小鼠的平均腫瘤體積顯示于圖11。在20mg/kg5-FU/甲酰四氫葉酸和30mg/kg5-FU/甲酰四氫葉酸時(shí)，小鼠體重減輕分別約3克和約4克（分別約14%和19%）（數(shù)據(jù)未示出。）在其余的任何組中未觀察到小鼠體重減輕（數(shù)據(jù)未示出。）以?xún)煞N方式評(píng)估不同的處理的效力的順序：1)單一時(shí)間點(diǎn)（天）每組中的平均腫瘤體積；和2)每組中平均腫瘤體積達(dá)到500mm3的時(shí)間（參見(jiàn)圖11E中的虛線）。根據(jù)兩種方法的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示不同的治療組的抗腫瘤作用為以下的順序：FGFR1-ECD.339-Fc、貝伐單抗和5-Fu/甲酰四氫葉酸>FGFR1-ECD.339-Fc和貝伐單抗>貝伐單抗和5-Fu/甲酰四氫葉酸=貝伐單抗>FGFR1-ECD.339-Fc>媒介物。通過(guò)單向ANOVA和隨后的圖基檢驗(yàn)分析第24天在第二次實(shí)驗(yàn)中的每組小鼠的平均腫瘤體積。該分析的結(jié)果顯示于表16。表16.第24天的腫瘤體積分析為確定FGFR1-ECD.339-Fc和不同濃度的5-FU/甲酰四氫葉酸；FGFR1-ECD.339-Fc和貝伐單抗；或FGFR1-ECD.339-Fc、貝伐單抗和5-Fu/甲酰四氫葉酸的施用是否引起加成的、協(xié)同的或拮抗的活性，如實(shí)施例1中所描述分析分級(jí)腫瘤體積。該分析的結(jié)果顯示于表17中。表17.分級(jí)腫瘤體積a的分析a分級(jí)腫瘤體積（FTV）=(所處理的平均腫瘤體積(TV))/(平均TV對(duì)照)b期望值=(FTV藥物1)x(FTV藥物2)c期望值與觀察值比率，>2=協(xié)同；約1=加成；<0.5=拮抗。那些結(jié)果顯示FGFR1-ECD.339-Fc和不同濃度的5-FU/甲酰四氫葉酸；FGFR1-ECD.339-Fc和貝伐單抗；或FGFR1-ECD.339-Fc、貝伐單抗和5-Fu/甲酰四氫葉酸的施用引起腫瘤生長(zhǎng)的加成抑制。B.FGFR1-ECD.339-Fc、5-FU、甲酰四氫葉酸和奧沙利鉑如以上所描述，在Colo205人結(jié)腸癌異種移植模型中測(cè)試FGFR1-ECD.339-Fc、5-FU、甲酰四氫葉酸和奧沙利鉑的組合。FGFR1-ECD.339-Fc在PBS中以3mg/ml配制（用于以15mg/kg進(jìn)行施用）。5-FU購(gòu)自Sigma-Aldrich（St.Louis,MO；目錄號(hào)F6627）并最初以50mg/ml的濃度溶于二甲亞砜（DMSO，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO；目錄號(hào)D8418-50）中作為儲(chǔ)備溶液。將儲(chǔ)備溶液進(jìn)一步在0.9%氯化鈉注射液USP中稀釋至2mg/ml（用于10mg/kg給藥）。甲酰四氫葉酸也購(gòu)自Sigma-Aldrich(目錄號(hào)F8259)并以2mg/ml在0.9%氯化鈉注射液USP中配制（用于10mg/kg給藥）。奧沙利鉑獲自LClaboratories(Woburn,MA01801；目錄號(hào)#O-7111)并以1mg/mL、2mg/mL和3mg/ml在5%葡萄糖注射液（Baxter,Deerfield,IL60015；目錄號(hào)#2B0082）中配制，以用于以5mg/kg(每只小鼠100μg/100μL)、10mg/kg(每只小鼠200μg/100μL)和15mg/kg(每只小鼠300μg/100μl)進(jìn)行施用。從第1天開(kāi)始以15mg/kg腹膜內(nèi)（i.p.）施用FGFR1-ECD.339-Fc，每周兩次，持續(xù)4周。5-FU和甲酰四氫葉酸每種以10mg/kg每天施用，持續(xù)5天。在第1天在一次給藥中以5mg/kg、10mg/kg或15mg/kg腹膜內(nèi)施用奧沙利鉑。在第28天通過(guò)異氟烷吸入和頸脫位法使小鼠安樂(lè)死。貫穿整個(gè)研究，每組小鼠的平均腫瘤體積顯示于圖12中。在該實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc、5-FU、甲酰四氫葉酸和奧沙利鉑的組合比單獨(dú)的FGFR1-ECD.339-Fc或5-FU、甲酰四氫葉酸和奧沙利鉑的組合更多地抑制腫瘤生長(zhǎng)。在5mg/kg奧沙利鉑時(shí)觀察到小鼠極少體重減輕（0.78克，或4%體重）；在10mg/kg時(shí)觀察到中度體重減輕（2.6克，或13%體重）；和在15mg/kg奧沙利鉑時(shí)觀察到較嚴(yán)重的體重減輕（3.7克，或19%體重）。（數(shù)據(jù)未示出）。為確定FGFR1-ECD.339-Fc、5-FU、甲酰四氫葉酸和奧沙利鉑的組合是否引起加成的、協(xié)同的或拮抗的活性，如實(shí)施例1中所描述分析第17天的分級(jí)腫瘤體積。該分析的結(jié)果顯示于表18中。表18.第17天分級(jí)腫瘤體積a的分析a分級(jí)腫瘤體積（FTV）=(所處理的平均腫瘤體積(TV))/(平均TV對(duì)照)b期望值=(FTV藥物1)x(FTV藥物2)c期望值與觀察值比率，>2=協(xié)同；約1=加成；<0.5=拮抗。那些結(jié)果顯示在該實(shí)驗(yàn)中FGFR1-ECD.339-Fc、5-FU、甲酰四氫葉酸和奧沙利鉑的施用引起腫瘤生長(zhǎng)的加成抑制。實(shí)施例5：FGFR1-ECD.339-Fc、多柔比星和紫杉醇在JIMT-1乳腺癌異種移植模型中的施用6周齡的雌性SCID小鼠購(gòu)自CharlesRiverLaboratories（Wilmington,MA）并在研究開(kāi)始前使其適應(yīng)環(huán)境1周。人乳腺癌細(xì)胞系JIMT-1用作腫瘤模型并購(gòu)自DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturenGmbH(DMSZ,Braunschweig,Germany；目錄號(hào)ACC589)。在含5%CO2的潮濕的空氣中在37℃下在DMEM+10%FBS、1%L-谷氨酰胺和1%青霉素/鏈霉素中培養(yǎng)細(xì)胞10代。當(dāng)培養(yǎng)的細(xì)胞達(dá)到85-90%匯合時(shí)，收獲細(xì)胞并以每毫升5×107個(gè)細(xì)胞重懸于含有50%基質(zhì)膠的冷的無(wú)Ca2+和Mg2+的磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）中。然后將細(xì)胞以5×106細(xì)胞/100μl/小鼠皮下植入到小鼠的右側(cè)腹部上。腫瘤植入1天后，以每組10只小鼠根據(jù)體重對(duì)小鼠進(jìn)行隨機(jī)分組。FGFR1-ECD.339-Fc在0.9%注射用鹽水USP中以3mg/ml配制并在第7天開(kāi)始以15mg/kg(300μg/100μl/小鼠)腹膜內(nèi)（i.p.）施用，每周兩次，持續(xù)5周。多柔比星獲自Sigma-Aldrich(St.Luis,MO；目錄號(hào)#44583)并在0.9%注射用鹽水USP中以0.05mg/mL配制以用于從第7天開(kāi)始以0.5mg/kg(每只小鼠10μg/200μL)進(jìn)行施用，每周一次，持續(xù)5周。紫杉醇獲自BedfordLaboratories(Bedford,OH：目錄號(hào)1075029)并在50.3%和49.7%無(wú)水乙醇的溶液中配制。將儲(chǔ)備溶液在5%葡萄糖/0.9%注射用鹽水USP中稀釋至以下終濃度：16.8%、16.6%無(wú)水乙醇、3.3%葡萄糖、0.6%注射用鹽水中的3mg/mL紫杉醇。在第7天開(kāi)始以30mg/kg(每只小鼠60μg/200μL)施用紫杉醇，每周兩次，持續(xù)5周。貫穿整個(gè)研究，每周兩次監(jiān)測(cè)小鼠的腫瘤體積和體重。使用實(shí)施例1中所描述的方法和公式測(cè)量并計(jì)算腫瘤體積。在第42天通過(guò)異氟烷吸入和頸脫位法使小鼠安樂(lè)死。貫穿整個(gè)研究，每組小鼠的平均腫瘤體積顯示于圖13中。在該實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc、多柔比星和紫杉醇的組合比單獨(dú)的FGFR1-ECD.339-Fc或無(wú)FGFR1-ECD.339-Fc時(shí)的多柔比星和紫杉醇的組合更多地抑制了腫瘤生長(zhǎng)。在研究過(guò)程中未觀察到體重減輕（數(shù)據(jù)未示出）。使用分級(jí)腫瘤體積分析評(píng)估由FGFR1-ECD.339-Fc、多柔比星和紫杉醇的組合引起的增強(qiáng)的（加成的或協(xié)同的）或降低的（拮抗的）腫瘤生長(zhǎng)抑制的程度。該分析的結(jié)果顯示于表19中。表19.第21天分級(jí)腫瘤體積a的分析a分級(jí)腫瘤體積（FTV）=(所處理的平均腫瘤體積(TV))/(平均TV對(duì)照)b期望值=(FTV藥物1)x(FTV藥物2)c期望值與觀察值比率，>2=協(xié)同；約1=加成；<0.5=拮抗。那些結(jié)果表明在該實(shí)驗(yàn)中FGFR1-ECD.339-Fc、多柔比星和紫杉醇的組合引起腫瘤生長(zhǎng)的加成抑制。實(shí)施例6：在具有H520肺異種移植腫瘤細(xì)胞的小鼠中用FGFR1-ECD.339-Fc和KDRECD-Fc處理顯示腫瘤抑制通過(guò)流體力學(xué)尾靜脈轉(zhuǎn)染（TVT）對(duì)8周齡的SCIDCB17小鼠施用媒介物、激酶插入結(jié)構(gòu)域受體（KDR）cDNA(FivePrimeTherapeutics,SouthSanFrancisco,CA)（其表達(dá)作為VEGF拮抗劑和VEGFtrap的蛋白質(zhì)）、FGFR1cDNA(FivePrimeTherapeutics,SouthSanFrancisco,CA)或KDR和FGFR1的組合，基本上如Chen等,HumanGeneTherapy16(1):126-131(2005)中所描述，且然后4天后在腹部皮下接種5×106個(gè)H520肺異種移植腫瘤細(xì)胞，其中細(xì)胞在100μl總體積的基質(zhì)膠的1:1混合物中。KDR和FGFR1cDNA構(gòu)建體每種含有其各自與IgG1Fc結(jié)構(gòu)域融合的胞外域。在約10天的間隔進(jìn)行腫瘤體積測(cè)量。在第29天，相對(duì)于媒介物用單獨(dú)的藥劑處理的組中腫瘤體積減小(曼-惠特尼檢驗(yàn)(MannWhitneytest)P<0.05)。在第29天，相對(duì)于用單獨(dú)的劑處理的組，組合組中的腫瘤體積減小(曼-惠特尼檢驗(yàn)P<0.001)。實(shí)施例7：FGFR1-ECD.339-Fc和順鉑/依托泊苷在DMS53小細(xì)胞肺癌（SCLC）異種移植模型中的施用6周齡的雌性SCID小鼠購(gòu)自CharlesRiverLaboratories（Wilmington,MA）并在研究開(kāi)始前使其適應(yīng)環(huán)境1周。人小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞系DMS53用作腫瘤模型并購(gòu)自ATCC（Manassas,VA；目錄號(hào)CRL-2062）。在含5%CO2的潮濕的空氣中在37℃下在Waymouth’sMB752/1培養(yǎng)基+10%FBS+2mML-谷氨酰胺中培養(yǎng)細(xì)胞3代。當(dāng)培養(yǎng)的細(xì)胞達(dá)到85-90%匯合時(shí)，收獲細(xì)胞并以每毫升5×107個(gè)細(xì)胞重懸于含有50%基質(zhì)膠的冷的無(wú)Ca2+和Mg2+的磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）中。然后將細(xì)胞以5×106個(gè)細(xì)胞/100μl/小鼠皮下植入到小鼠的右側(cè)腹部上。在腫瘤達(dá)到100-125mm3的大小時(shí)，對(duì)小鼠進(jìn)行分類(lèi)和隨機(jī)分組，從而每組（n=10）具有大約相同的平均腫瘤體積，并根據(jù)以下表20開(kāi)始處理。FGFR1-ECD.339-Fc在PBS中以3mg/ml配制并以15mg/kg（300μg/100μl/小鼠）腹膜內(nèi)（i.p.）施用，每周兩次，持續(xù)4周。順鉑購(gòu)自Amatheon,Inc.,Miami,FL(目錄號(hào)5539-0112-50)，以1mg/ml的濃度進(jìn)行預(yù)配制。將0.45ml的順鉑儲(chǔ)備溶液（1mg/ml）添加到1.05ml的5%葡萄糖溶液中，以用作濃度為0.3mg/ml的1.5ml工作液。根據(jù)組的不同，每7天或每21天每只小鼠接受100μl的工作液（0.3mg/ml）以提供3mg/kg的劑量。依托泊苷購(gòu)自Amatheon,Inc(目錄號(hào)5539-0291-01)，以20mg/ml的濃度預(yù)配制。將0.140ml的儲(chǔ)備溶液(20mg/ml)添加到3.36ml的5%的葡萄糖溶液中，以用作濃度為0.8mg/ml的3.5ml工作液。每只小鼠接受50μl的工作液（0.8mg/ml）以提供4mg/kg的劑量，連續(xù)持續(xù)3天。根據(jù)組的不同每7天或每21天重復(fù)依托泊苷給藥。在組合組中，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc和順鉑/依托泊苷共同施用。人白蛋白購(gòu)自GrifolsUSA(LosAngeles,CA：目錄號(hào)NDC61953-0002-1)，用0.9％氯化鈉稀釋為工作儲(chǔ)備溶液（3mg/ml），并以300μg/100μl/小鼠(15mg/kg)用作陰性對(duì)照。每組小鼠的給藥計(jì)劃顯示于表20中。表20實(shí)施例8：FGFR1-ECD.339-Fc和拓?fù)涮婵翟贒MS53小細(xì)胞肺癌（SCLC）異種移植模型中的施用6周齡的雌性SCID小鼠購(gòu)自CharlesRiverLaboratories（Wilmington,MA）并在研究開(kāi)始前使其適應(yīng)環(huán)境1周。人小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞系DMS53用作腫瘤模型并購(gòu)自ATCC（Manassas,VA；目錄號(hào)CRL-2062）。在含5%CO2的潮濕的空氣中在37℃下在Waymouth’sMB752/1培養(yǎng)基+10%FBS+2mML-谷氨酰胺中培養(yǎng)細(xì)胞3代。當(dāng)培養(yǎng)的細(xì)胞達(dá)到85-90%匯合時(shí)，收獲細(xì)胞并以每毫升5×107個(gè)細(xì)胞重懸于含有50%基質(zhì)膠的冷的無(wú)Ca2+和Mg2+的磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）中。然后將細(xì)胞以5×106個(gè)細(xì)胞/100μl/小鼠皮下植入到小鼠的右側(cè)腹部上。在腫瘤達(dá)到100-125mm3的大小時(shí)，對(duì)小鼠進(jìn)行分類(lèi)和隨機(jī)分組，從而每組（n=10）具有大約相同的平均腫瘤體積，并根據(jù)以下表21開(kāi)始處理。FGFR1-ECD.339-Fc在PBS中以3mg/ml配制并以15mg/kg（300μg/100μl/小鼠）腹膜內(nèi)（i.p.）施用，每周兩次，持續(xù)4周。拓?fù)涮婵捣勰┵?gòu)自Sigma-Aldrich,Inc.(目錄號(hào)T2705-50MG)并在5%葡萄糖溶液中制備5mg/ml儲(chǔ)備溶液。還用5%葡萄糖溶液制備稀釋液。將0.6ml的儲(chǔ)備溶液（5mg/ml）添加到5.4ml的5%葡萄糖溶液中，以用作濃度為0.5mg/ml的6ml工作液。每只小鼠接受100μl的工作液（0.5mg/ml）以得到2.5mg/kg的劑量。根據(jù)組的不同每7天或每21天重復(fù)拓?fù)涮婵到o藥。在組合組中，F(xiàn)GFR1-ECD.339-Fc和拓?fù)涮婵倒餐┯?。人白蛋白?gòu)自GrifolsUSA(LosAngeles,CA：目錄號(hào)NDC61953-0002-1)，用0.9%氯化鈉稀釋至工作儲(chǔ)備溶液(3mg/ml)，并以300μg/100μl/小鼠(15mg/kg)用作陰性對(duì)照。每組小鼠的給藥計(jì)劃顯示于表21中。表21序列表表22列出了本文所討論的某些序列。除非另外指明，顯示無(wú)信號(hào)肽的FGFR1序列。表22：序列和描述