專利名稱：利用離子透入角膜傳輸核黃素治療圓錐角膜的裝置和方法
利用離子透入角膜傳輸核黃素治療圓錐角膜的裝置和方法本發(fā)明涉及一種利用離子透入傳輸優(yōu)選地含有核黃素的眼用組合物(特別是洗眼劑)的新裝置；該裝置被設(shè)計(jì)在圓錐角膜或其他擴(kuò)張角膜疾病的治療實(shí)踐中通過(guò)合適的眼用組合物的角膜交聯(lián)，而在不必去除角膜上皮(去上皮)的情況下吸收角膜基質(zhì)從而實(shí)現(xiàn)所述吸收。圓錐角膜是一種眼睛的退行性疾病，其中角膜中的結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致其變薄并且變成與其正常漸變曲率相比更加呈圓錐形的形狀。圓錐角膜是一種存在于非炎癥性進(jìn)行性營(yíng)養(yǎng)不良中的遺傳疾病，每年影響100,000人中的大約50人，通常是年齡在10到20歲之間的年輕人。因?yàn)榘l(fā)病頻率在女性中較高，所以圓錐角膜的病因似乎與內(nèi)分泌腺(腦垂體和甲狀腺)的功能失調(diào)有關(guān)。圓錐角膜在大約85%的病例中會(huì)影響雙眼并且在受試者之間具有不同的演變。在此疾病的開始階段，存在改變角膜屈光力的不規(guī)則曲率，引起圖像失真以及不清楚的近距離和遠(yuǎn)距離視覺(jué)。在任何病例中，患者陳述在所有遠(yuǎn)距離視覺(jué)中視力下降。視力繼續(xù)不可逆地退化，隨之需要頻繁地更換眼鏡，因此該疾病可能一開始被誤認(rèn)為是與散光有關(guān)的近視。由于所述疾病所造成的角膜基質(zhì)的先天性結(jié)構(gòu)弱點(diǎn)，因而在一些年后角膜逐漸地易于磨損且朝向角膜頂變薄。然后發(fā)生不規(guī)則的角膜曲率，角膜失去其球形形狀并呈現(xiàn)特征性的錐形形狀(圓錐角膜)。利用生物顯微鏡，可注意到在 圓錐角膜的頂部有相當(dāng)大的角膜厚度減小。隨時(shí)間的推移，由于角膜該部分的營(yíng)養(yǎng)改變因而圓錐角膜的頂部變得不透明，在最急性的狀態(tài)下會(huì)顯現(xiàn)大于62D的角膜曲率并且甚至為446 μ m的角膜厚度(正常的中央角膜厚度為500-700 μm)。如果忽視該疾病，那么圓錐角膜的頂部會(huì)形成潰瘍隨后發(fā)生角膜的穿孔，出現(xiàn)疼痛、流淚和眼瞼的痙攣。這些由于圓錐角膜所造成角膜變化引起角膜蛋白布置的改變，導(dǎo)致微小疤痕，該疤痕進(jìn)一步使圖像失真并且在一些情況下防止光線通過(guò)，因此增加令人煩惱的眩目感，尤其在一天中當(dāng)太陽(yáng)處于水平線上時(shí)(日出和日落)。如上所述，為了糾正視力必須頻繁更換眼鏡。只有在眼鏡的使用被證明不滿意之后，可使用較柔軟形態(tài)的硬性接觸式隱形眼鏡。當(dāng)受圓錐角膜影響的角膜發(fā)生相當(dāng)大的薄化或者如果在角膜表面的裂傷后發(fā)生疤痕形成則產(chǎn)生實(shí)際問(wèn)題，從而導(dǎo)致甚至必須實(shí)施角膜的手術(shù)移植(角膜移植術(shù))。于2002年所謂“層角膜移植術(shù)”被引入意大利用于圓錐角膜的治療，其中實(shí)際上并非置換整個(gè)角膜而僅置換角膜的外厚度，即受疾病影響的部分。然而,于1997年德國(guó)德累斯頓Carl Gustaw Carus大學(xué)的眼科門診就已經(jīng)開發(fā)出了一種新的更安全且創(chuàng)傷性更小的技術(shù)，稱之為“角膜交聯(lián)術(shù)”(CXL)，該項(xiàng)技術(shù)具體地使用被紫外激光活化的核黃素；于2005年在意大利對(duì)該技術(shù)也進(jìn)行的試驗(yàn)，現(xiàn)在廣泛且成功地用于意大利的各個(gè)眼科診所。角膜交聯(lián)術(shù)是一種微創(chuàng)方法，其使用被紫外激光(365-370nm)活化的核黃素；該方法是無(wú)痛的并且在日間醫(yī)院實(shí)施。交聯(lián)能夠通過(guò)角膜膠原纖維之間的交織以及連接的增加(交聯(lián)術(shù))而增強(qiáng)受圓錐角膜影響的角膜結(jié)構(gòu)。臨床研究已證明CXL能夠減小與圓錐角膜相關(guān)的散光并且減慢或阻止疾病演變，因此免除了對(duì)于角膜移植的需要。另外，以角膜擴(kuò)張為特征的其他疾病可受益于使用該交聯(lián)方法的治療。角膜交聯(lián)術(shù)通常是通過(guò)施加局部角膜麻醉對(duì)直徑為8_9mm的角膜上皮進(jìn)行磨削(去上皮)而完成。接著在15分鐘內(nèi)頻繁地灌注0.1%基于核黃素的眼用溶液，接著在30分鐘期間內(nèi)用紫外光(UV-A)發(fā)射器照射并且在整個(gè)照射操作期間灌注核黃素溶液。通常在角膜交聯(lián)術(shù)中使用的核黃素(分子量376，難溶于水)更優(yōu)選為核黃素磷酸鈉(分子量456;，帶負(fù)電荷的)是一種親水性的光敏化和光聚合化分子，其具有較差的擴(kuò)散通過(guò)上皮到達(dá)角膜基質(zhì)的能力。因此，在開始用UV-A照射之前，必須通過(guò)去除角膜上皮(去上皮)促進(jìn)核黃素的吸收并完成對(duì)角膜基質(zhì)的注入。除了該方法使眼科醫(yī)師的任務(wù)更加困難外，此步驟偶爾還會(huì)引起角膜上的并發(fā)癥、疼痛。因此，理想的是在不必去除角膜上皮的情況下提高對(duì)核黃素的吸收，從而實(shí)現(xiàn)非侵入性角膜交聯(lián)并且排除或減小麻醉，并且實(shí)現(xiàn)隨后的無(wú)疼痛或可能的并發(fā)癥的快速愈
口 ο離子透入療法被稱作無(wú)創(chuàng)方法，該方法能夠利用電流驅(qū)動(dòng)使高濃度的離子化分子(例如藥物)滲透入組織，實(shí)際上通過(guò)向可離子化物質(zhì)施加電流增加了其通過(guò)生物表面的遷移率。三種主要的力決定了由電流所引起的流通量。首要的力是電化學(xué)排斥力，該電化學(xué)排斥力驅(qū)使相 同電荷的物質(zhì)通過(guò)組織。當(dāng)電流通過(guò)含有電解質(zhì)和帶電物質(zhì)(例如，活性藥物成分)的水溶液時(shí)，發(fā)生以下若干事件:(I)電極產(chǎn)生離子；(2)新產(chǎn)生的離子接近類似的帶電粒子(通常是正在被輸送的藥物)或者與之碰撞，以及(3)新產(chǎn)生離子之間的電排斥力迫使溶解/懸浮的帶電顆粒進(jìn)入和/或通過(guò)與電極相鄰的表面(組織)。與簡(jiǎn)單的局部給藥相比，電流的連續(xù)施加驅(qū)使活性藥物成分明顯更深入地進(jìn)入組織。電離子透入的程度與所施加的電流和治療時(shí)間成比例。離子透入發(fā)生在基于水的調(diào)配液中，其中可以利用電極容易地產(chǎn)生離子?？梢允褂脙煞N類型的電極來(lái)產(chǎn)生離子:(1)惰性電極和⑵主動(dòng)電極。各類型的電極需要含有電解質(zhì)的水介質(zhì)。使用惰性電極的離子透入受到所施加電流能產(chǎn)生的水解程度的控制。電解反應(yīng)產(chǎn)生氫氧根離子0H_(陰極)或者水合氫離子成0+(陽(yáng)極)離子。一些制劑含有緩沖劑，該緩沖劑可以減小由這些離子所造成的PH值改變。某些緩沖劑的存在帶入會(huì)與藥物競(jìng)爭(zhēng)電解產(chǎn)生的離子的類似帶電離子，從而降低對(duì)藥品的傳輸(因此增加了所需的施加時(shí)間)。藥物傳輸電極的電極性取決于藥物產(chǎn)品的化學(xué)性質(zhì)，特別是其PKa/等電點(diǎn)以及初始給藥溶液的pH值。主要由電解所產(chǎn)生離子與藥品電荷之間的電化學(xué)排斥力驅(qū)使藥品進(jìn)入組織。因此，與局部藥物施用相比，電離子透入療法具有顯著的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槠湓黾恿怂幬镂铡１绢I(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)改變施加的電流來(lái)調(diào)整藥物傳輸?shù)乃俾省?br> 由于離子透入法高度有效的給藥方式，因而眼科醫(yī)師長(zhǎng)久以來(lái)就已認(rèn)識(shí)到離子透入在把治療分子傳輸至眼睛和眼病治療中的價(jià)值，因?yàn)殡x子透入法不僅能夠?qū)崿F(xiàn)更快速的藥物施用而且還允許更集中且更高濃度地施用藥物?，F(xiàn)已開發(fā)出若干種眼用離子透入裝置，這些裝置在文獻(xiàn)中有報(bào)道并且是本領(lǐng)域已知的。于1961年10月30日提交的美國(guó)專利US3，122，137描述了一種眼用離子透入裝置，該裝置是由非導(dǎo)電材料的眼鏡框架形狀的結(jié)構(gòu)所構(gòu)成，并且包括適合于以裝置不會(huì)與眼睛表面直接接觸的方式被眼眶周圍區(qū)域所支撐的電源。這種裝置由于其不成熟的結(jié)構(gòu)和設(shè)計(jì)特征因而藥物給藥的精度不足。于1984年8月13日提交的美國(guó)專利US4，564，016描述了一種具有與眼睛相接合的一部分的裝置，該裝置是由加在鞏膜上且允許施加用于病灶離子透入的非常高電流密度的一個(gè)較小施用表面(直徑為Imm)所構(gòu)成。這種裝置和相關(guān)方法尤其適合于把離子化藥物經(jīng)過(guò)保護(hù)視網(wǎng)膜的細(xì)胞阻隔(例如結(jié)膜上皮和色素上皮)導(dǎo)入眼睛后部，但是此方法所施加的電流對(duì)于相關(guān)組織無(wú)疑是有害的。最近，于1999年5月25日提交的美國(guó)專利US6，319，240提出了一種對(duì)以前裝置的改進(jìn)，其特征在于存在放置在眼瞼下面鞏膜上的(具有在施加表面上的半透膜)容器元件(例如密封的儲(chǔ)庫(kù))，該容器元件中填充有在電流影響下釋放的藥物。于1999年5月2日提交的美國(guó)專利US6，442，423中所描述發(fā)明的特有特征在于具有接收部的釋放器，該接收部保持加載有藥物的可更換的水凝膠載體。由此發(fā)明所提供的溶液可確保在離子透入過(guò)程期間流體藥物溶液與眼睛保持接觸，實(shí)際上為確保與眼睛表面接觸而對(duì)流體進(jìn)行處理是復(fù)雜的，這是因?yàn)橐后w泄漏以及形成降低離子透入法效能的氣泡。 于1999年I月4日提交的美國(guó)專利US6，154，671中描述的發(fā)明涉及一種利用離子透入把活性藥物成分傳輸入眼球的裝置，該裝置的特征在于儲(chǔ)庫(kù)中的主動(dòng)電極，該主動(dòng)電極是布置成面向位于角膜周邊的眼睛組織的表面電極。在此情況下，此系統(tǒng)經(jīng)過(guò)位于角膜周邊的一種或多種眼睛組織而在較大的施用面上實(shí)現(xiàn)藥物成分傳輸。于2004年6月3日提交的美國(guó)專利US7, 164，943中所公開發(fā)明的主題涉及一種減小刺激的眼用離子透入裝置，該裝置的這種特征能夠減少對(duì)眼睛的施用時(shí)間和隨之發(fā)生的刺激。此外，基于過(guò)去幾十年離子透入領(lǐng)域中的技術(shù)進(jìn)步，特別是相關(guān)的裝置和器械，業(yè)界目前正在進(jìn)行研究和開發(fā)并且主要集中在適合于眼用離子透入傳輸?shù)娜舾芍苿┘捌涫褂梅椒?。眼用組合物(可能與角膜交聯(lián)術(shù)的核黃素相關(guān))在圓錐角膜或其他角膜擴(kuò)張疾病治療中的使用描述于國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/1T2009/000392以及相關(guān)的優(yōu)先權(quán)專利申請(qǐng)RM2008A00472中，并且是這些專利申請(qǐng)的主題。所公開的這種基于核黃素的化合物促進(jìn)與角膜CXL相關(guān)的上皮吸收，避免實(shí)施角膜的去上皮，實(shí)施非侵入性角膜去除或者減小麻醉以及隨后在患者無(wú)疼痛或可能并發(fā)癥情況下的愈合。然而，盡管相關(guān)領(lǐng)域中的最近進(jìn)展，但對(duì)用于在治療圓錐角膜的角膜交聯(lián)術(shù)的實(shí)施中釋放眼用組合物以吸收角膜基質(zhì)的更高效的傳輸系統(tǒng)以及配制成特定的適用于更高效角膜離子透入應(yīng)用中治療圓錐角膜的眼用組合物仍然存在著需求。下面描述的是采用離子透入主動(dòng)地把基于核黃素的化合物傳輸入哺乳動(dòng)物眼睛的新裝置和新方法。根據(jù)本發(fā)明的方法和裝置致力于開發(fā)核黃素制劑及其在治療圓錐角膜的CXL中的使用。通常在角膜交聯(lián)術(shù)中所使用的核黃素磷酸鈉是一種低分子量的水溶性帶負(fù)電荷的分子；該組特征使核黃素磷酸鈉潛在地成為用于如

圖1中所示的陰極離子透入的合適目標(biāo)。如上所述，離子透入是通過(guò)施加形成電場(chǎng)的低電流而顯著地促進(jìn)帶電物質(zhì)移動(dòng)通過(guò)生物膜；這是以下三種傳輸機(jī)制的結(jié)果:化學(xué)流動(dòng)、電流動(dòng)和電滲流動(dòng)，下面的Nernst-Planck方程詳細(xì)描述了這三種機(jī)制:流量總=流量被動(dòng)+流量電+流量電滲透流量總=~D/(dc/dx) + (D.z.V.F.Ci) / (k.T) +/~C.u其中:D是擴(kuò)散系數(shù)(生物膜的特征)dc/dx是濃度梯度z是化合價(jià)

V是電場(chǎng)F是法拉第常數(shù)K是玻爾茲曼常數(shù)T是溫度Cl是離子化藥物的濃度C是藥物濃度U是水的對(duì)流流量為簡(jiǎn)單起見，我們假設(shè)可忽略被動(dòng)擴(kuò)散(參見Prausnitz “Permeability ofCornea,Sclera, and conjunctiva:A Literature Analysis for Drug Delivery tothe Eye(角膜、鞏膜和結(jié)膜的滲透性:藥物輸送到眼鏡的文獻(xiàn)分析)”，Journal ofPharmaceutical Sciences (藥物科學(xué)期刊)/1479Vol.87，N0.12，1998 年 12 月，實(shí)驗(yàn)值)。
電排斥流量取決于電荷(化合價(jià))、電場(chǎng)V和濃度Ci，所述電荷(化合價(jià))、電場(chǎng)V和濃度Ci與電流密度I成正比且與流體中的離子遷移率u (I=u.Z.V.Ci)成反比。離子遷移率取決于若干因素，如濃度、離子之間以及離子與溶劑分子間的相互作用、帶電荷藥物分子的尺寸、溶劑的極性等。當(dāng)在膜上施加電場(chǎng)并引起溶劑自身的整體運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生電滲流，該電滲流利用溶劑流而攜帶離子形式和中性形式的物質(zhì)。電滲流與離子形式和中性形式的物質(zhì)濃度成正比。據(jù)此,我們可按如下方式簡(jiǎn)化Nersnt-Planck方程:流量總=+(D.1.Ci) / (u.k.T) +/~C.u一個(gè)考慮因素是電滲流方向、以及電滲流與排斥流和被動(dòng)流相比的相對(duì)重要性。電滲流的方向是膜電荷的相反離子的方向。在生理pH值(7.4)下，皮膚，如同大部分的生物膜(包括角膜和鞏膜)是帶負(fù)電荷。因此，電滲流增強(qiáng)帶正電荷藥物的陽(yáng)極(+)傳輸而阻礙帶負(fù)電荷藥物的陰極(_)傳輸。
在超過(guò)pi的低pH值下，角膜和鞏膜的等電值被認(rèn)為是4(參見Huang等人’Biophysical journal (生物物理學(xué)期刊)1999)并且類似于皮膚表面的pi值(在3至4的范圍內(nèi))，表面轉(zhuǎn)變成正極并且電滲流發(fā)生反轉(zhuǎn)。這解釋了緩沖的重要性，緩沖除了防止對(duì)結(jié)膜和角膜的損傷(眼睛可以耐受相當(dāng)寬的PH范圍，并且眼用溶液的pH值可以在
4.5-11.5的范圍內(nèi)，但防止角膜損傷的有用范圍為6.5至8.5)以外，而且還把各流動(dòng)的相對(duì)貢獻(xiàn)率保持在恒定水平。如果施加電流的時(shí)間保持較短，那么緩沖也保證溶液中穩(wěn)定數(shù)量的離子物質(zhì)。鑒于上述內(nèi)容，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種創(chuàng)新的離子透入裝置，該裝置是用于傳輸適合于與CXL相關(guān)的角膜吸收和隨后用于實(shí)現(xiàn)角膜基質(zhì)蛋白交聯(lián)的紫外光處理的特定藥品制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提出一種使用所述創(chuàng)新裝置和采用可更容易地離子化形態(tài)并且例如通過(guò)離子透入使經(jīng)過(guò)角膜的藥物導(dǎo)入最大化以顯著縮短所需治療時(shí)間的經(jīng)優(yōu)化核黃素溶液的眼用離子透入法。這種基于眼部離子透入的方法是一種新型、非侵入性且效率高得多的方法，與把核黃素導(dǎo)入用CXL進(jìn)行處理的角膜的傳統(tǒng)核黃素給藥方式相比，該方法可以獲得更好的結(jié)果。明顯地，因?yàn)橛捎趥鬏斝实奶岣邔?dǎo)致給藥時(shí)間的顯著減少，所以該步驟會(huì)給患者帶來(lái)更多的舒適感。因此，本發(fā)明的第一方面是關(guān)于一種用于把核黃素溶液傳輸至角膜的眼用離子透入裝置，該裝置包含:適合定位在眼睛上的含有核黃素溶液的儲(chǔ)庫(kù)；設(shè)置在儲(chǔ)庫(kù)中的主動(dòng)電極；以及被動(dòng)電極 。把被動(dòng)電極放置在受試者的皮膚、身體的其他部位上，優(yōu)選在眼睛附近，例如額部、頰部或頸部。本發(fā)明還提供一種利用眼部離子透入來(lái)治療圓錐角膜的方法，其中為了傳輸核黃素溶液以實(shí)施角膜交聯(lián)術(shù)，而把離子透入裝置定位在眼睛上；該裝置包含:含有無(wú)緩沖劑或者含有最小緩沖劑含量的初始PH值約為4-5的核黃素溶液的儲(chǔ)庫(kù)，該儲(chǔ)庫(kù)適合于定位在眼睛上并且具有放置在儲(chǔ)庫(kù)中的主動(dòng)電極和被動(dòng)電極；通過(guò)以2mA，優(yōu)選ImA的電流強(qiáng)度施加0.5至5分鐘，優(yōu)選I至3分鐘的陰極電流，來(lái)驅(qū)動(dòng)溶液移動(dòng)。此外，本發(fā)明的第三方面提供一種眼用離子透入裝置，該裝置包含:a)含有核黃素溶液的儲(chǔ)庫(kù)，該儲(chǔ)庫(kù)沿用于覆蓋一部分眼球的表面延伸并且具有用于在離子透入步驟結(jié)束時(shí)除去過(guò)量核黃素溶液的沖洗元件；b)由對(duì)紫外光為透明的材料所制成的主動(dòng)電極結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)是與儲(chǔ)庫(kù)相關(guān)以便施加經(jīng)過(guò)核黃素溶液指向眼睛表面的電場(chǎng)，其中利用離子透入經(jīng)眼睛表面透過(guò)角膜傳輸核黃素溶液，所述透明材料允許在電流施加后立即對(duì)核黃素溶液照射。根據(jù)本發(fā)明，電極結(jié)構(gòu)是由導(dǎo)電材料制成，例如不銹鋼、鐵質(zhì)材料、非鐵質(zhì)材料(例如招、銅、鶴、銀、金、碳)、導(dǎo)電聚合物(天然導(dǎo)電或者加載導(dǎo)電顆粒)。電極可以由網(wǎng)狀物、帶針孔的穿孔板、或者任何具有大到足以允許透過(guò)紫外光的孔的半連續(xù)結(jié)構(gòu)所制成。理想地，電極可以由連續(xù)的透明塑料部件制成，該塑料部件被壓印在儲(chǔ)庫(kù)側(cè)上并且具有利用絹印或移印技術(shù)而印刷的導(dǎo)電材料的網(wǎng)狀物或的細(xì)線。
電極連接到連續(xù)電流發(fā)生器，該電流發(fā)射器以適合身體和核黃素溶液阻抗的電壓傳輸0.5至2mA的連續(xù)電流。把該電流發(fā)生器相應(yīng)地連接到返回電極，把該返回電極放置在身體其他部位從而閉合電路。理想地，把裝置電極放置在距離中央角膜I至6mm或者優(yōu)選4至5mm的位置。根據(jù)實(shí)驗(yàn)，注意到在離子透入實(shí)施期間，僅在電極附近因而在遠(yuǎn)離眼睛表面的部位PH值升高。因此，根據(jù)本發(fā)明，可以通過(guò)改變眼睛表面與電極的距離來(lái)控制眼睛表面pH值的變化。對(duì)于較長(zhǎng)的離子透入實(shí)施時(shí)間來(lái)說(shuō)，增加電極到眼睛表面之間的距離，從而使眼睛表面pH值的升高最小化。在本發(fā)明的一種具體實(shí)施方式
中，電極結(jié)構(gòu)具有網(wǎng)狀物或者包含充分?jǐn)?shù)量孔的表面，因此所述電極對(duì)在365nm適當(dāng)波長(zhǎng)處的紫外光為半透明(圖4)。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，所述電極結(jié)構(gòu)具有環(huán)形形狀，在其中心具有發(fā)散透明透鏡，在距離為IOmm處實(shí)現(xiàn)直徑為8mm的照射表面(圖5)。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，所述電極結(jié)構(gòu)是被發(fā)散環(huán)形透鏡所包圍的圓盤，從而在距離為IOmm處實(shí)現(xiàn)直徑為8mm的照射表面(圖6)。在另一變型中，所述電極結(jié)構(gòu)是被發(fā)散環(huán)形透鏡所包圍的直徑為IOmm的圓盤，從而在距離為IOmm處實(shí)現(xiàn)直徑為8mm的照射表面，所述裝置的壁具有在60°和20°之間，優(yōu)選在30°和20°之間的α角，以避免入射光的過(guò)度折射(圖7)。

根據(jù)本發(fā)明的離子透入裝置具有內(nèi)直徑為8_12mm，優(yōu)選為IOmm的環(huán)形形狀，并且是由非導(dǎo)電材料(例如塑料)制成。與角膜或與在角膜周邊的角膜緣接觸的該裝置的近端側(cè)可由不同材料制成，例如彈性材料，此特征能夠適應(yīng)眼睛幾何形狀的較小變化，因此可以完全配合眼睛表面以避免液漏。在所述裝置結(jié)構(gòu)的周邊，第二圓形壁具有在眼睛側(cè)的開口端和在電極側(cè)的封閉端以及在外環(huán)形室中形成光真空的裝置(參見圖1)。此環(huán)形室的遠(yuǎn)端表面對(duì)應(yīng)于眼睛的睫狀體平坦區(qū)，內(nèi)直徑為12mm并且外直徑為18mm,優(yōu)選為16mm,或更優(yōu)選為14mm。當(dāng)把裝置放置在眼睛上時(shí)，在此環(huán)形室中形成光真空，在施加電流期間固定該裝置。電極結(jié)構(gòu):利用一些相同的塑料透明材料，例如聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、環(huán)烯烴、聚甲基戊烯、聚苯乙烯來(lái)設(shè)計(jì)發(fā)散透鏡或會(huì)聚透鏡的形狀，形成直徑為8至IOmm的中央角膜照射區(qū)。可以把透鏡放置在電極的中心或外周或者放置在電極的周圍。當(dāng)把該透鏡放置在電極周圍時(shí)，電極表面積最大化。該裝置結(jié)構(gòu)具有其壁和構(gòu)成儲(chǔ)庫(kù)的電極、以及與眼睛接觸的開口端和電極所在的封閉端。有利地，所述裝置的壁可以由對(duì)給定治療波長(zhǎng)的光為不透明的材料所制成，從而避免對(duì)角膜周邊或角膜緣結(jié)構(gòu)的照射。所述裝置在角膜上的使用時(shí)間如下:0.5至5分鐘的電流施加，緊接著以3至30mff/cm2的功率照射5至30分鐘的紫外光。在照射紫外光之前，清洗儲(chǔ)庫(kù)中的核黃素內(nèi)容物。最后，應(yīng)當(dāng)指出根據(jù)本發(fā)明的裝置可以適用于在照射紫外光和/或可見光和/或紅外光時(shí)將導(dǎo)致膠原交聯(lián)的帶正電荷或帶負(fù)電荷的任何離子化溶液。附圖中參考數(shù)字的列表1.內(nèi)壁2.主動(dòng)電極3.環(huán)形室4.彈簧5.注射器6.單向閥7.透明塑料

8.儲(chǔ)庫(kù)9.用于照射角膜表面的裝置10.透鏡
權(quán)利要求
1.一種用于把任何離子化藥物溶液，例如核黃素溶液傳輸至角膜的眼用離子透入裝置，其特征在于，該裝置包含: 適合于僅定位在眼睛上的含有核黃素溶液的儲(chǔ)庫(kù)(8)； 設(shè)置在所述儲(chǔ)庫(kù)(8)中或者儲(chǔ)庫(kù)(8)上的主動(dòng)電極(2); 適合于放置在受試者的皮膚上、身體其他部位上，優(yōu)選眼睛附近如額部、頰部或頸部的被動(dòng)電極； 在傳輸藥物或核黃素之后通過(guò)用合適的光，例如紫外光照射角膜表面而實(shí)現(xiàn)角膜交聯(lián)的裝置(10)的組合； 其中，所述儲(chǔ)庫(kù)(8)和所述主動(dòng)電極(2)對(duì)紫外光和/或可見光和/或紅外光為透明。
2.如權(quán)利要求1所述裝置，其特征在于，所述裝置包含用于提供電流強(qiáng)度為2mA，優(yōu)選ImA的陰極電流的裝置。
3.如權(quán)利要求1或2所述的裝置，其特征在于，所述裝置包含用于提供0.5至5分鐘，優(yōu)選I至3分鐘的陰極電流的裝置。
4.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述含有核黃素溶液的儲(chǔ)庫(kù)(8)沿用于覆蓋一部分眼球表面的表面延伸，并且具有在離子透入步驟結(jié)束時(shí)除去過(guò)量核黃素溶液的沖洗元件。
5.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，與儲(chǔ)庫(kù)(8)相關(guān)的所述主動(dòng)電極(2)具有由對(duì)紫外光為透明的材料所制成的結(jié)構(gòu)，從而施加經(jīng)過(guò)核黃素溶液并朝向眼睛表面的電場(chǎng)，其中利用離子透入法通過(guò)眼睛表面跨角膜地傳輸核黃素溶液，所述透明材料允許在電流施加結(jié)束后立即對(duì)核黃素液進(jìn)行照射。
6.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述電極結(jié)構(gòu)(2)由導(dǎo)電材料制成的，所述導(dǎo)電材料是例如不銹鋼、鐵質(zhì)材料、非鐵質(zhì)材料如鋁、銅、鎢、銀、金、碳、天然導(dǎo)電或加載導(dǎo)電顆粒的導(dǎo)電聚合物。
7.如前述權(quán)利要求所述的裝置，其特征在于，所述電極(2)是由網(wǎng)狀物或穿孔板、或者具有足夠大到允許透過(guò)紫外光的開口的任何半連續(xù)結(jié)構(gòu)所制成。
8.如權(quán)利要求6所述的裝置，其特征在于，所述電極(2)是由壓印在儲(chǔ)庫(kù)(8)側(cè)的連續(xù)透明塑料部件所構(gòu)成，其具有可以利用絹印或移印技術(shù)壓印的導(dǎo)電材料的網(wǎng)狀物或者細(xì)線。
9.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的裝置，其特征在于，所述電極(2)連接到連續(xù)電流發(fā)射器，所述連續(xù)電流發(fā)射器以適合身體和核黃素溶液阻抗的電壓傳輸0.5至2mA的連續(xù)電流；所述連續(xù)電流發(fā)生器相應(yīng)地連接所述返回被動(dòng)電極，所述返回被動(dòng)電極放置在身體其他部位以閉合電路。
10.如權(quán)利要求1所述裝置，其特征在于，把所述裝置基本上放置在與角膜中心距離為I至6mm、或者優(yōu)選4至5mm處。
11.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述電極結(jié)構(gòu)(2)是網(wǎng)狀物或者包含充分?jǐn)?shù)量孔的表面，因此所述電極對(duì)具有合適的365nm波長(zhǎng)的紫外光為半透明。
12.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述電極結(jié)構(gòu)(2)具有環(huán)形形狀，在其中心具有透明的發(fā)散透鏡(10)，從而在距離眼睛IOmm處實(shí)現(xiàn)直徑為8mm的照射表面。
13.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述電極結(jié)構(gòu)(2)是被環(huán)形發(fā)散透鏡(10)包圍的圓盤，從而在距離眼睛IOmm處實(shí)現(xiàn)直徑為8mm的照射表面；把透鏡(10)放置在所述電極的周圍，不影響所述電極表面。
14.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述電極結(jié)構(gòu)(2)是被環(huán)形發(fā)散透鏡(10)包圍的直徑為IOmm的圓盤，從而在距離眼睛IOmm處實(shí)現(xiàn)直徑為8mm的照射表面，裝置壁為α角。
15.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述裝置具有內(nèi)直徑為8-12mm，優(yōu)選為IOmm的圓形形狀，并且是由非導(dǎo)電材料例如塑料制成。
16.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述裝置的近端側(cè)適合于放置在角膜周邊與角膜或角膜緣接觸的位置；所述近端側(cè)是由不同材料例如彈性材料制成，由此使近端側(cè)能夠適應(yīng)眼睛幾何形狀的較小變化，因此近端側(cè)能夠完全地配合眼睛表面從而避免液漏。
17.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述儲(chǔ)庫(kù)(8)具有環(huán)形形狀并且在所述裝置結(jié)構(gòu)的外周具有第二圓形壁，所述第二圓形壁具有在眼睛側(cè)的開口端和在電極側(cè)的封閉端，從而形成用于儲(chǔ)庫(kù)(8)的外環(huán)形室(3);還具有在用于在施加電流期間把所述裝置保持在眼睛上的所述外環(huán)形室中形成光真空的裝置(4、5、6)。
18.如前述權(quán)利要求所述的裝置，其特征在于，所述環(huán)形室(3)的遠(yuǎn)端表面對(duì)應(yīng)于眼睛的睫狀體平坦區(qū)，并且具有12mm的內(nèi)直徑以及18mm,優(yōu)選16mm,或者更優(yōu)選14mm的外直徑。
19.如權(quán)利要求12或13或14所述的裝置，其特征在于，使用塑料透明材料例如聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、環(huán)烯烴、聚甲基戊烯、聚苯乙烯來(lái)成形發(fā)散或會(huì)聚透鏡(10)，從而實(shí)現(xiàn)直徑為8至IOmm的中央角膜照射區(qū)。
20.如權(quán)利要求1所述的 裝置，其特征在于，所述裝置具有壁，所述壁連同主動(dòng)電極(2)一起形成儲(chǔ)庫(kù)(8)，所述儲(chǔ)庫(kù)(8)具有與眼睛接觸的開口端和電極(2)所在的封閉端。
21.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述裝置具有用于在照射紫外光或其他合適光線進(jìn)行交聯(lián)之前從儲(chǔ)庫(kù)(8)中清洗掉其內(nèi)容物的裝置(4、5、6)。
22.如權(quán)利要求14所述的裝置，其特征在于，所述α角是在60°和20°之間，優(yōu)選在30°和20°之間，以避免入射光的過(guò)度折射。
23.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，可以調(diào)節(jié)所述電極本身與眼睛表面的距離來(lái)控制眼睛上的PH值，因?yàn)樵陔x子透入期間僅在所述電極的附近因此遠(yuǎn)離眼睛表面的位置的PH值升高。
24.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述裝置的至少一個(gè)壁(1、3)是用在給定治療波長(zhǎng)處為不透明的材料所制成，以避免對(duì)角膜或角膜緣結(jié)構(gòu)外周的照射。
25.借助于前述權(quán)利要求所述的眼用離子透入裝置把任何離子化藥物溶液例如核黃素溶液傳輸至角膜用以治療圓錐角膜或任何其他角膜擴(kuò)張疾病或者用以加強(qiáng)角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟: 把所述離子透入裝置定位在要進(jìn)行治療的眼睛上，所述裝置包含含有核黃素溶液的儲(chǔ)庫(kù)； 通過(guò)以不高于2mA的電流強(qiáng)度施加0.5至5分鐘的陰極電流來(lái)驅(qū)使所述溶液運(yùn)動(dòng)； 在電流施加結(jié)束后立即用紫外光以3至30mW/cm2的功率照射角膜表面達(dá)5至30分鐘；由此實(shí)現(xiàn)核黃素的角膜交聯(lián)。
26.如前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述方法提供在無(wú)緩沖液或最小緩沖液含量的情況下使用初始PH約為4-5的核黃素溶液。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述陰極電流施加I至3分鐘。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，以ImA的電流強(qiáng)度施加所述陰極電流。
29.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，在施加紫外光之前從所述儲(chǔ)庫(kù)中清洗掉其 核黃素內(nèi)容物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種把任何離子化藥物溶液(例如核黃素溶液)傳輸至角膜的眼用離子透入裝置，該裝置包含適合于僅定位在眼睛上的含有核黃素溶液的儲(chǔ)庫(kù)(8)；設(shè)置在儲(chǔ)庫(kù)(8)中或者儲(chǔ)庫(kù)(8)上的主動(dòng)電極(2)；以及適合于放置在受試者的皮膚上、身體其他部位優(yōu)選眼睛附近(例如額部、頰部或頸部)的被動(dòng)電極；在傳輸藥物或核黃素之后用合適的光(例如紫外光)照射角膜表面以實(shí)現(xiàn)角膜交聯(lián)的裝置(10)的組合；其中所述儲(chǔ)庫(kù)(8)和所述主動(dòng)電極(2)對(duì)紫外光和/或可見光和/或紅外光為透明。本發(fā)明還涉及一種借助于根據(jù)所附權(quán)利要求的眼用離子透入裝置把任何離子化藥物溶液(例如核黃素溶液)傳輸至角膜用以治療圓錐角膜或任何其他角膜疾病或者用以加強(qiáng)角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法，該方法包括以下步驟把包括含有核黃素溶液的儲(chǔ)庫(kù)的所述離子透入裝置定位在要治療的眼睛上；通過(guò)在不高于2mA的電流強(qiáng)度下施加陰極電流達(dá)0.5至5分鐘而驅(qū)使溶液運(yùn)動(dòng)；在電流施加結(jié)束后立即用紫外光以3至30mW/cm2的功率照射角膜表面達(dá)5至30分鐘，由此實(shí)現(xiàn)核黃素的角膜交聯(lián)。
文檔編號(hào)A61N1/30GK103167850SQ201180049994
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月12日
發(fā)明者F·弗斯奇尼, P·羅伊, E·斯塔格尼, G·卡瓦羅, G·露琪亞尼 申請(qǐng)人:索夫特意大利公司