專利名稱：用于慢性偏頭痛預防的肉毒菌毒素給藥方案的制作方法
用于慢性偏頭痛預防的肉毒菌毒素給藥方案相關申請的交叉引用本申請要求2010年3月30日提交的美國臨時申請序列號61/319，230和2010年4月2日提交的美國臨時申請序列號61/320，667的權益，其通過引用的方式全部并入。領域本發(fā)明的實施方案涉及各種病癥的治療，特別涉及利用肉毒菌神經毒素的注射施用方案。背景已知肉毒菌毒素可被用于治療多種病癥。實例包括1998年2月3日公布的美國專利5，714，468 (偏頭痛)；2005年I月18日提交的序列號為11/039，506的已公開美國專 利申請No. 2005019132(頭痛);2004年2月26日提交的序列號為10/789，180的已公開美國專利申請No. 20050191320(藥物過度使用性頭痛)；和2010年10月12日公布的美國專利7，811，587 (神經精神病癥)，所有這些通過引用的方式全部并入?？捎萌舛揪舅刂委煹牟“Y的一個實例是慢性偏頭痛(CM)，其是一種致殘性頭痛病癥，影響總人口的I. 3%至2. 4%且其被認為是美國原發(fā)性慢性每日頭痛的最常見類型。CM與患病、傷殘和藥物過度使用相關，且僅三分之一的CM患者使用頭痛預防性藥物。對患有CM的患者很少研究頭痛預防性治療。因此，仍然需要優(yōu)化的和有針對性的方法來治療這種疾病，特別是特定和有用的注射和給藥方案以供利用肉毒菌毒素治療CM。另一種適合使用肉毒菌毒素治療的病狀是藥物過度使用頭痛病癥(MOU)。它已被描述為以不可抗拒且可預測使用緊急救濟藥物的每日或接近每日頭痛為特征的自我維持、間歇性頭痛藥物周期。支持MOH存在的證據廣泛公開在醫(yī)學文獻中。
發(fā)明概要在一個實施方案中，本發(fā)明教導一種用于預防性治療患有慢性偏頭痛的患者的頭痛的方法，該方法主要包括將肉毒菌神經毒素局部施用至患有偏頭痛的患者的額肌、皺眉肌、降眉間肌、枕肌、顳肌、斜方肌和頸椎旁肌，其中將肉毒菌神經毒素以在4個注射部位之間分配的約20單位施用至額??；以在2個注射部位之間分配的約10單位施用至皺眉肌；以注射至I個注射部位的約5單位施用至降眉間?。灰栽?個注射部位之間分配的約30單位至在8個注射部位之間分配的約40單位施用至枕?。灰栽?個注射部位之間分配的約40單位多至在10個注射部位之間分配的50單位施用至顳?。灰栽?個注射部位之間分配的約30單位多至在10個注射部位之間分配的約50單位施用至斜方??；和以在4個注射部位之間分配的約20單位施用至頸椎旁肌，并且其中在31至39個注射部位注射肉毒菌神經毒素。附圖簡述呈示下列附圖以說明本發(fā)明實施方案的方面和特征。圖I是顯示對使用BOTQXt:尤其治療偏頭痛所進行的臨床研究的結果(每30天周期頭痛次數的平均變化)的圖，表明在施用，患者具有較少頭痛。在圖中所示的數據中，在第O天、第90天和第180天對患者已施用BOTOXrs圖2是顯示使用BOTOXft尤其治療偏頭痛的臨床研究的結果(每30天周期患者同時服用急性頭痛緩解藥物的天數的平均變化)的圖，表明在施用BOTOXl后，患者服用頭痛緩解藥物的較少天數。圖3是顯示在30天的周期內使用麻醉劑藥物控制急性頭痛的患者(一些患者已施用BOTOXs且另一些患者已施用安慰劑)百分比比較的圖。圖3顯示經BOTOXk治療的患者中麻醉劑使用的減少。圖4是顯示在施用BO 丁 OX1:后的30天周期內，急性頭痛藥物過度使用的患者比例的減少的圖。圖5是顯示在施用BOTOX 后的30天周期內，已證實過度使用曲坦類 (triptans)的患者比例的減少的圖。圖6包括兩個圖，其顯示施用B()T()X'后，30天周期內患者所經歷的頭痛的數量平均變化，其中患者不患有MOU(“無M0U”，左側圖)或患者患有MOU病癥(右側圖)?！搬?5天且彡2天/周”是用于確定患者患有MOU病癥的標準。MOU和MOD是同義術語。根據定義，如果患者每個月15天或更多天服用急性藥物且他們在經歷急性疼痛的一周內至少一周兩次服用急性藥物，那么他或她患有MOU病癥。圖7包括兩個圖，其顯示對于患者匯集群，在基線使用(圖A)和不使用(圖B)預防性頭痛藥物的患者中每30天周期內頭痛頻率自基線的平均變化。Y軸代表每30天周期頭痛次數的平均變化。“η ”表示所評估患者樣本中患者的數目。圖8包括兩個圖，其顯示施用ΒΟΤΟΧ 后,在30天周期內患者所經歷的頭痛的次數的平均變化，其中患者沒有同時使用另一種頭痛預防性治療(左側圖)或患者不同時使用另一種頭痛預防性治療且患有藥MOU病癥(右側圖)。圖9包括兩個圖，其顯示施用ΒΟ Χi(后，在30天周期內患者所經歷的頭痛的次數的平均變化，其中患者沒有同時使用另一種頭痛預防性治療且未患有MOU病癥(左側圖)或患者沒有同時使用另一種頭痛預防性治療且患有MOU病癥(右側圖)。

圖10是顯示施用BOTOX后，在30天周期內也使用阿片類急性頭痛藥物的患者的比例的柱狀圖。圖11包括兩個圖，其顯示施用 3σ'「()>Γ后，在30天周期內患者所經歷的頭痛的次數的平均變化，其中患者是曲坦類藥物過度使用患者(左側圖)或不是曲坦類藥物過度使用患者(右側圖)。圖12包括兩個圖，其顯示患者使用急性頭痛(鎮(zhèn)痛)藥物的天數的自基線(施用IiOTOX后)平均變化，其中患者是曲坦類藥物過度使用患者(左側圖)或不是曲坦類藥物過度使用患者(右側圖)。圖13包括左側的自肩部向上的人肌肉解剖的左側圖解視圖，和右側的背部的圖解視圖。圖14包括兩個圖，其顯示對于安慰劑無應答者㈧和安慰劑應答者(B)，每30天周期的頭痛頻率的自基線平均變化。圖15顯示對于患者匯集群，每30天周期的頭痛頻率的自基線平均變化。圖16包括兩個圖，其顯示對于患者匯集群，在基線使用(圖A)和不使用(圖B)預防性頭痛藥物的患者每30天周期使用急性鎮(zhèn)痛頭痛藥物的天數的自基線平均變化。圖17描述根據注射方案的一個實施方案肉毒菌毒素劑量施用至患者(這里為仰臥和坐位)的固定部位的實例。
具體實施例方式在某些實施方案中，根據本發(fā)明的實施方案使用的肉毒菌毒素的劑量小于被用于使肌肉麻痹的肉毒菌毒素的量，因為根據本發(fā)明實施方案的方法的意圖不是使肌肉麻痹而是降低來自位于肌肉內或肌肉上，或是位于皮膚內或皮膚下的感覺神經元的痛覺輸出。
下述定義適用于本文 “約”指的是大約或接近且在本文中闡述的數值或范圍的情況下指的是所提到的或所要求的數值或范圍的±10%?！熬徑狻敝傅氖翘弁窗l(fā)生、頭痛發(fā)生或頭痛癥狀發(fā)生的減少。因此，緩解包括一些減少、顯著減少、幾乎完全減少和完全減少。緩解效果可能在對患者施用梭菌毒素后I至7天之間或此后某個時刻未在臨床上出現?！叭舛揪舅亍敝傅氖亲鳛榧兌舅鼗驈秃系摹⑻烊坏?、重組的或修飾的毒素的肉毒菌神經毒素，且包括A型、B型、C1型、D型、E型、F型和G型肉毒菌毒素。如本文中所用，該術語不包括非神經毒素，如細胞毒性肉毒菌毒素C2和C3?！熬植渴┯谩敝傅氖菍⑺巹┩ㄟ^非全身途經施用至肌肉或肌肉附近或患者的皮下位置。因此，局部施用不包括全身施用途徑，如靜脈施用或口服施用。與局部施用相反，“外周施用”指的是對遠離癥狀位置的位置施用?！癕0U”指的是藥物過度使用性頭痛或藥物過度使用性頭痛病癥。“治療(treating) ”或“治療(treatment) ”指的是暫時或永久性緩解(或消除)至少一種癥狀(諸如，例如頭痛)。這可以包括預防性措施以阻止頭痛的至少一種癥狀。本文所公開的是肉毒菌神經毒素的施用范例的實施方案。在一些實施方案中，該方法可包括特定注射位置和肉毒菌毒素的劑量以治療各種病癥，包括，例如CM、M0U、ND’ s等。在本發(fā)明某些實施方案中，該病癥可通過在患者上部軀體內以特定量或系列量對特定部位肌內施用該毒素來治療。在某些實施方案中，此類部位可包括，例如頭部、頸部、一個或兩個肩部的前后位置。肉毒菌毒素可以是A型、B型、C1型、D型、E型、F型或G型肉毒菌毒素或其任何組合。該肉毒菌神經毒素可以是以重組方式制成的肉毒菌神經毒素，如由大腸桿菌(E. coli)產生的肉毒菌毒素。另外，該肉毒菌神經毒素可以是修飾的神經毒素，其是一種與天然毒素相比，其至少一個氨基酸被刪除、修飾或替換的肉毒菌神經毒素，或該修飾的神經毒素可以是重組產生的肉毒菌神經毒素或其衍生物或片段。在某些實施方案中，該修飾的毒素具有對所關注神經元或非神經元細胞改變的細胞靶向能力。該改變的能力通過用對存在于非肉毒菌毒素靶向細胞中的非肉毒菌毒素受體顯示選擇性結合活性的靶向結構域替換肉毒菌毒素中天然存在的靶向結構域而實現。此類對靶向結構域的修飾產生修飾的毒素，其能夠與存在于非肉毒菌毒素靶細胞上的非肉毒菌毒素受體(靶受體)選擇性結合。對非肉毒菌毒素靶細胞具有靶向活性的修飾的肉毒菌毒素可與存在于非肉毒菌毒素靶細胞上的受體相結合，轉移至細胞質中，并對靶細胞的SNARE復合體發(fā)揮其蛋白水解作用。本質上，包含酶結構域的肉毒菌毒素輕鏈通過選擇適當的靶向結構域而被在細胞內遞送至任何期望的細胞。根據本發(fā)明使用的肉毒菌毒素可在真空條件下以凍干、真空干燥形式被儲存在容器內或作為穩(wěn)定液體被儲存。在凍干之前，肉毒菌毒素可與藥學上可接受的賦形劑、穩(wěn)定劑和/或載體，諸如，例如，白蛋白等組合。在包含白蛋白的實施方案中，該白蛋白可以是，如人血清白蛋白等。凍干材料可以用合適的液體，諸如，例如鹽水、水等復溶以產生含有肉毒菌毒素的溶液或組合物以施用至患者。根據本發(fā)明實施方案范圍內的方法施用的肉毒菌毒素的量可根據被治療的疼痛的特性而變化，所述特性包括其嚴重性和其它各種患者變量，包括尺寸、體重、年齡和對治療的應答。為引導從業(yè)者，通常，每名患者治療期內，每個注射部位施用不少于約I單位且不多于約25單位的A型肉毒菌毒素(諸如Β0Τ0Χ4 ).對于A型肉毒菌毒素如DYSPORT ，每名患者治療期內，每個注射部位施用不少于約2單位且不多于約125單位的A型肉毒菌毒素。對于B型肉毒菌毒素如MYOBLOGw,每名患者治療期內，每個注射部位施用不少于約40單位且不多于約1500單位的B型肉毒菌毒素。 優(yōu)選地，對于BOTOX:8，每名患者治療期內，每個注射部位施用不少于約2單位且不多于約20單位的A型肉毒菌毒素；對于DYSPORT ,每名患者治療期內，每個注射部位施用不少于約4單位且不多于約100單位；和對于MYOMXC%每名患者治療期內，每個注射部位施用不少于約80單位且不多于約1000單位。更優(yōu)選地，每名患者治療期內，每個注射部位施用的肉毒菌毒素分別是對于BOTOX ，不少于約5單位且不多于約15單位的A型肉毒菌毒素；對于:DYSPORT ，不少于約20單位且不多于約75單位;和對于MYOBLOCs，不少于約200單位且不多于約750單位。一般情況下，根據文中所公開的本發(fā)明的方法，每個治療期，適于施用至患者的BOTOX"、DYSPORT^MYOBLOCt總量應分別不超過約300單位、約I, 500單位或約15,000單位。該肉毒菌毒素的治療效果可持續(xù)約I個月和5年之間。本發(fā)明的實施方案提供用特定最小注射次數和注射體積，針對特定肌肉組的靶向、固定注射范例，并且進一步提供向選定肌肉的特定部位另外/任選施用另外肉毒菌毒素。在一個實施方案中，將固定劑量(即，根據在說明書或處方信息中規(guī)定的固定量和位置的最小劑量)的肉毒菌毒素施用至患者的額肌、皺眉肌、降眉間肌、枕肌、顳肌、斜方肌和頸椎旁肌，且進一步可將可變量的另外肉毒菌毒素添加至七個頭/頸區(qū)域中的四個或更少區(qū)域從而使得所施用的肉毒菌毒素的總量不超過說明書或伴隨含有肉毒菌毒素藥物的處方信息所指示的最大總劑量。肉毒菌毒素可選自由A型、B型、C型、D型、E型、F型和G型肉毒菌毒素組成的組。A型肉毒菌毒素為優(yōu)選的肉毒菌毒素。肉毒菌毒素可以以下的量施用介于約I單位和約3，000單位之間、或介于約2單位和約2000單位之間，或介于約5單位和約1000單位之間，或介于約10單位和約500單位之間，或介于約15單位和約250單位之間，或介于約20單位和約150單位之間，或介于約25單位和約100單位之間，或介于約30單位和約75單位之間，或介于約35單位和約50單位之間等，且癥狀的緩解可持續(xù)約I個月至約5年。在一個實施方案中，公開了使用155單位的ΒΟ Χ (通常提供為100單位的A型肉毒梭菌神經毒素復合物，其具有O. 5mg人血清白蛋白和O. 9mg鹽水中的氯化鈉，真空干燥狀態(tài)用于復溶)的給藥和注射范例，其在每個治療周期使用跟隨疼痛方案，以31個固定部位、固定劑量(每個劑量5單位)注射和多至8個另外注射部位中的任選40單位施用(對于多至39個注射部位和多至總共195單位)。該總劑量在7處頭部/頸部肌肉之間分配并且每12周重復一次。在一個實施方案中，一種用于治療偏頭痛，諸如，例如CM的方法可包括在7處頭部/頸部肌肉將肉毒菌毒素施用至31個固定注射部位。任選地，利用跟隨疼痛方案，在3處特定肌肉中的多至8個另外注射部位(其中這3處肌肉是上述7處頭部/頸部肌肉的亞組)進行施用以提供對于這3處肌肉的劑量/肌肉靈活性，從而解決個體患者的需要。在特定的實施方案中，根據本文公開的特定注射范例，施用最小155單位的A型肉毒菌毒素多至約195單位的A型肉毒菌毒素。在一個具體的實施方案中，用于治療CM的方法包括將肉毒菌神經毒素局部施用至CM患者的額肌、皺眉肌、降眉間肌、枕肌、顳肌、斜方肌和頸椎旁肌的步驟，從而使得肉毒菌神經毒素以在4個注射部位之間分配的約20單位施用至額??；以在2個注射部位之間分配的約10單位施用至皺眉??；以注射至I個注射部位的約5單位施用至降眉間肌；以在6 個注射部位之間分配的約30單位至在8個注射部位之間分配的約40單位施用至枕肌；以在8個注射部位之間分配的約40單位多至在10個注射部位之間分配的50單位施用至顳肌；以在6個注射部位之間分配的約30單位多至在10個注射部位之間分配的約50單位施用至斜方?。缓鸵栽?個注射部位之間分配的約20單位施用至頸椎旁肌，從而使得所施用的肉毒菌神經毒素的總量是分別在31至39個注射部位注射的約155單位至約195單位。在一個方面，本發(fā)明的實施方案基于這樣的發(fā)現肉毒菌毒素可用于治療患有MOU的患者以減少(a)患者所經歷的頭痛次數(見圖I)和(b)患者對急性頭痛藥物的日常使用(見圖2)。特別是，我們發(fā)現(見圖3)肉毒菌毒素可用于減少患者對麻醉疼痛藥物的使用。另外，我們發(fā)現過度使用疼痛緩解藥物的患者在用肉毒菌毒素治療后，此類藥物的使用顯著減少(見圖4)。我們也發(fā)現曲坦類藥物過度使用患者的曲坦類藥物的攝入量的顯著減少(見圖5)。本發(fā)明的實施方案也可可用作解毒方案的一部分，因此正在戒斷急性疼痛藥物的患者通過同時施用肉毒菌毒素可促進實現該目標。本發(fā)明另外的實施方案可用于治療其它慢性疼痛病狀，包括，例如背痛、神經性疼痛、異常性疼痛、纖維肌痛等。在一個實施方案中，用于治療MOU患者的方法可包括在7處頭部/頸部肌肉將肉毒菌毒素施用至31個固定注射部位。任選地，任利用跟隨疼痛方案，在3處特定肌肉中的多至8個另外注射部位(其中這3處肌肉是上述7處頭部/頸部肌肉的亞組)進行施用以提供對于這3處肌肉的劑量/肌肉靈活性，從而解決個體患者的需要。在特定實施方案中，根據本文公開的特定注射范例，施用最小155單位的A型肉毒菌毒素多至約195單位的A型肉毒菌毒素。在一個具體的實施方案中，用于治療MOU的方法包括將肉毒菌神經毒素局部施用至MOU患者的額肌、皺眉肌、降眉間肌、枕肌、顳肌、斜方肌和頸椎旁肌的步驟，從而使得肉毒菌神經毒素以在4個注射部位之間分配的約20單位施用至額??；以在2個注射部位之間分配的約10單位施用至皺眉??；以注射至I個注射部位的約5單位施用至降眉間??；以在6個注射部位之間分配的約30單位至在8個注射部位之間分配的約40單位施用至枕??；以在8個注射部位之間分配的約40單位多至在10個注射部位之間分配的50單位施用至顳?。灰栽?個注射部位之間分配的約30單位多至在10個注射部位之間分配的約50單位施用至斜方??；和以在4個注射部位之間分配的約20單位施用至頸椎旁肌，從而使得所施用的肉毒菌神經毒素的總量是分別在31至39個注射部位注射的約155單位至約195單位。在一個實施方案中，用于治療抑郁的方法可包括在7處頭部/頸部肌肉將肉毒菌毒素施用至31個固定注射部位。任選地，利用跟隨疼痛方案，在3處特定肌肉中的多至8個另外注射部位(其中這3處肌肉是上述7處頭部/頸部肌肉的亞組)進行施用以提供對于這3處肌肉的劑量/肌肉靈活性，從而解決個體患者的需要。在特定的實施方案中，根據本文公開的特定注射范例，施用最小155單位的A型肉毒菌毒素多至約195單位的A型肉毒菌毒素。在一個特定實施方案中，用于治療需要的患者的ND’s，諸如，例如抑郁的方法包括將肉毒菌神經毒素局部施用至患者的額肌、皺眉肌、降眉間肌、枕肌·、顳肌、斜方肌和頸椎旁肌的步驟，從而使得肉毒菌神經毒素以在4個注射部位之間分配的約20單位施用至額肌；以在2個注射部位之間分配的約10單位施用至皺眉?。灰宰⑸渲罥個注射部位的約5單位施用至降眉間??；以在6個注射部位之間分配的約30單位至在8個注射部位之間分配的約40單位施用至枕??；以在8個注射部位之間分配的約40單位多至在10個注射部位之間分配的50單位施用至顳肌；以在6個注射部位之間分配的約30單位多至在10個注射部位之間分配的約50單位施用至斜方?。缓鸵栽?個注射部位之間分配的約20單位施用至頸椎旁肌，從而使得所施用的肉毒菌神經毒素的總量是分別在31至39個注射部位注射的約155單位至約195單位。顯著地，本發(fā)明范圍之內的方法可提供改善患者功能?！案纳苹颊吖δ堋笨杀欢x為由下述因素衡量的改善，諸如減少疼痛、減少臥床時間、增加行走、更健康的態(tài)度、更加多樣化的生活方式和/或正常肌肉張力所允許的康復。改善患者功能可用改善的生活質量(QOL)或健康相關生活質量(HRQL)來衡量。QOL可用例如SF-12或SF-36健康調查評分程序或偏頭痛具體生活質量問卷(MSQ)來評估。SF-36在軀體功能、軀體問題導致的角色受限、社會功能、身體疼痛、總體心理健康、情感問題導致的角色受限、活力和總體健康認知8個方面評估患者的身心健康。獲得的分數可與對一般和患者群體可獲得的公開值相比較。偏頭痛特異性生活質量問卷2. I版是評估偏頭痛對HRQL的影響的最常利用的疾病特異性工具之一。該MSQ在以下三種規(guī)模測量過去4周內偏頭痛對患者HRQL的影響功能限制角色(RR)、功能預防角色(RP)和情感功能(EF)。MSQ從一項基于專家的偏頭痛文獻綜述發(fā)展而來并且在458個新且穩(wěn)定的EM患者的臨床樣本中得到驗證。在驗證研究中，該MSQ顯示出高度內部一致性(克隆巴赫系數a = · 79to. 85)，中度至強聚合效度，以及足夠的區(qū)分效度。Martin及其21個同事進行了多中心研究其進一步支持了在267個參與者中的14項MSQ的高內部一致性(克隆巴赫系數a = . 86to. 96)，強可靠性和良好的有效性證據。以下的非限制性實施例在本文公開范圍內向本領域普通技術人員提供具體的優(yōu)選方法以治療慢性偏頭痛，且其并不旨在限制本發(fā)明范圍。在下述實施例中，梭菌神經毒素的各種非全身施用模式均可實施。例如，通過肌內注射、皮下注射或通過植入控釋植入物。實施例
以下的非限制性實施例在本發(fā)明的實施方案的范圍內向本領域普通技術人員提供具體的優(yōu)選方法以治療疾病且其并不旨在限制本發(fā)明范圍。實施例I-用于與慢性偏頭痛相關的頭痛的A型肉毒菌毒素治療在相似設計的多中心、隨機、安慰劑對照、3期試驗中，將1384名患有CM的成人隨機分成onabotulinumtoxinA(A型肉毒菌毒素)組(η = 688)或安慰劑組(η = 696)。這兩項研究均包括28天的基線篩查期(以下簡稱為基線)、24周的雙盲(DB)階段(2個注射周期)和32周的非盲(OL)階段(3個治療周期)。每四周進行研究拜訪且患者使用每日電話日記以記錄他們的頭痛癥狀和急性疼痛藥物。參與者為具有偏頭痛病史的年齡為18至65周歲的男性或女性，其中偏頭痛符合ICHD-II (2004)第I節(jié)所列的除“復雜偏頭痛”之外的 偏頭痛的診斷標準，且頭痛每月發(fā)生> 15天，至少有50%的頭痛天數為偏頭痛或可能的偏頭痛天數。A型肉毒菌毒素阻斷與疼痛起源相關的神經遞質的釋放。如前臨床和臨床試驗所確認，該假設的頭痛預防機理是通過阻斷周邊信號向中樞神經系統(tǒng)傳遞，抑制中樞敏感化作用。本文中所公開的固定部位法靶向Vl和C2神經的神經支配分布中A型肉毒菌毒素向肌肉和皮膚的分配。根據先前研究中所探索的給藥范例的安全性、耐受性和有效性的分析，該注射范例得以發(fā)展。在該實施例中，所使用的特定肉毒菌神經毒素是onabotulinumtoxinA ( BOTOX1 Allergan Inc. Irvine CA)。注射祀標包括在下述肌肉中額肌、皺眉肌和降眉間肌:在先前試驗中，患者最經常報告前額/眉間區(qū)域為他們的頭痛起始和結束區(qū)；這些和其它試驗顯示所有3處肌肉需要最大功效的注射。MM:在先前試驗中，顳肌區(qū)域是第二個最常見的所提到的作為頭痛開始和結束區(qū)的位置。根據本公開的一個方面，將每側20單位的最小劑量并且多至另外10單位(跟隨疼痛策略)總量(以5單位增加量施用至一側或兩側)施用至此肌肉。頸椎旁肌:在先前的試驗中，患者指出他們的頭痛頻繁在頭的后部開始和/或停止(在枕肌和/或頸部)。為了維持功效和提高總耐受性(較低的頸部疼痛、頸部僵硬和頸部肌肉無力發(fā)生率，)，在一個方面，該注射范例包括下述建議(a)注射至顱底的上頸部(頸椎旁肌)；(b)在頸部區(qū)域不使用跟隨疼痛的注射治療方案；(C)保持淺部注射和(d)減少用于此肌肉組的向頸部區(qū)域注射的總劑量至固定部位的、20單位的總固定劑量(頭部每側10單位)。因此，表明此劑量調整是成功的和安全的，因為與先前研究中的10名患者相t匕，這里僅有一名患者需要使用柔軟衣領。枕肌:在先前的試驗中，枕肌是第三最經常被報告的疼痛部位。在先前研究中探索了跟隨疼痛策略，該枕肌劑量被固定在20單位(每側10單位)，而在另一項研究中，此肌肉中允許的最高劑量為30單位(每側15單位)。施用至頸部的總劑量減少并且因此確保有足夠的“頭后部”劑量以確保功效，施用至枕肌的最小劑量是30單位(每側15單位)；注射部位被標準化且主要定位在后頭脊之上以降低頸無力風險；允許高至兩位10單位的任選跟隨疼痛治療給藥。斜方肌:在先前試驗中，大約20%至30%患者報告他們的頭痛開始和/或結束在斜方肌。對此肌肉組頻繁進行跟隨疼痛的任選注射。盡管不是一個普遍安全問題，但臂(肩部)疼痛的發(fā)生隨劑量的升高而增加；因此，確定用于斜方肌的優(yōu)選給藥方案將被標準化至30單位(每側15單位)的最小劑量，并且如果臨床需要的話，允許任選的跟隨疼痛注射至50單位的最大劑量。MM :并不包括嚼肌作為以本范例注射的靶肌肉組，因為令人驚訝的是向嚼肌的注射并不有助于助治療偏頭痛。在先前試驗的一個方面，所評估的每個注射周期最高注射總劑量是260單位和最低劑量是105單位(試驗I)，而第二個試驗劑量組包括225單位、150單位和75單位。在此試驗中評估劑量應答的耐受性時，確定使功效和耐受性最大化的最佳總劑量在大于150單位且小于200單位的范圍內。在本實施例中，將受試者以盲目方式(I I)隨機分成onabotulinumtoxinA( BOTOX ) (155單位)組或安慰劑組,在7個特定頭部/頸部肌肉區(qū)域(額肌、皺眉肌、降眉間肌、顳肌、枕肌、頸椎旁肌和斜方肌)以31個固定部位、固定劑量肌內(IM)注射施用(圖17):額肌+20單位(每側兩個部位共4各部位)；皺眉肌+10單 位(每側I個部位共2個部位);降眉間肌5單位(I個部位);枕肌+30單位(每側3個部位共6個部位);顳肌+40單位(每側4個部位共8個部位);斜方肌+30單位(每側3個部位共6個部位);頸椎旁肌+20單位(每側2個部位，共4個部位)?？倓┝糠秶?55 單位。每個 IM注射部位=0. ImL = 5U onabotulinumtoxinA( BOTOX ) J+劑量雙側分布。)使用方案限定的跟隨疼痛范例，多至另外40單位的onabotulinumtoxinA或安慰劑可在3個肌肉組(枕肌、顳肌或斜方??；共8個部位)中施用(圖17)。最大劑量是在39個部位的195單位。每個注射周期的劑量范圍是每12周155單位多至195單位，持續(xù)5個周期。在實施此實施例中，根據以下指導醫(yī)師給藥/施用將每100單位小瓶的onabotulinumtoxinA ( BOTOX* )或安慰劑用2mL不含防腐劑生理鹽水稀釋,使其濃度為5單位/0. lmL。將155單位至195單位的劑量或安慰劑用30規(guī)格，0. 5英寸無菌針頭(具有接口鎖)以每個部位0. lmL(5單位)注射量肌內施用。根據醫(yī)師的判斷，容許在具有較厚頸部肌肉患者的頸部區(qū)域使用I英寸針頭。施用onabotulinumtoxinA的指導準則如下當進行施用治療時，應戴手套；注射之前，皮膚應根據肌內注射的標準做法進行清洗(如用酒精)；針頭應以大約45度角傾斜插入肌肉中；一旦插入，應分別用一只手握住枕頭接口而用另一只手輕輕拉回活塞以防止扭矩和血液回流。如果血液回流，針頭應該重新插入肌肉；推動活塞以將0. ImL(5單位)施用至每個部位。下述是用于施用根據本公開的肉毒菌毒素的一個有用的注射順序的實例。解剖注射部位跟隨受三叉神經第一支和第二頸神經的神經支配的分布和區(qū)域。在一個示例性的范例中，醫(yī)師在注射之前觸診每處肌肉(雙側，如果合適的話)以確認肌肉輪廓和確定需要額外治療的肌肉壓痛和/或疼痛的存在?；颊哐雠P以供注射入皺眉肌(2次注射，每側I次)、降眉間肌(I次注射，中線位置)、額肌(4次注射，每側2次)和顳肌(8次注射，每側4次)，依此順序(圖17)。使患者坐位以供注射入枕肌出次注射，每側3次)、頸椎旁肌(4次注射，每側2次)和斜方肌出次注射，每側3次)，依此順序(圖17)。如果需要，使用任選的跟隨疼痛范例，允許另外注射入顳肌、枕肌和斜方肌(圖17)。
施用后，治療后觀察患者10-15分鐘并且建議24小時內不要揉搓或按摩受影響區(qū)域且告知其出現在額頭的任何腫塊均應在大約2小時內消失。建議患者他們可能需要和應該使用他們的用于爆發(fā)性頭痛的急性疼痛藥物且以4周間隔返回和保持頭痛日記。匯集分析顯示，通過多種頭痛癥狀測量，在雙盲階段的所有時間點，支持本文所公開的155至195單位劑量組比安慰劑組統(tǒng)計上的顯著差異，包括匯集的在24周頭痛天數頻率自基線的變化的主要結束點-8. 4onabotulinumtoxinA/-6. 6安慰劑；p < O. 001。本文所描述的各個和每個特征，和兩個或更多這些特征的各個和每個組合均包括在本發(fā)明實施方案的范圍內，條件是包括在這種組合中的特征相互并不矛盾。實施例2-用于頭痛和可能的藥物過度使用性頭痛病癥的A型肉毒菌毒素治療在抱怨頭痛和經常服用急性疼痛藥物如麻醉劑和曲坦類以控制疼痛的患者中進行臨床研究。將肉毒菌毒素(BOTOX )在第O天、在第90天和在第180天施用至患者。 在3個注射期的每個注射期，將BOTOX*注射液以平均20次單獨注射經肌內施用給每名患者。將BOTOX 施用至多至7處不同的肌肉。在3個治療期的每個治療期中，將105至260單位的BOTOX 施用至每名患者。發(fā)現患者經歷以下兩方面的減少(a)這些患者所經歷的頭痛次數(圖1)，和；(b)這些患者的急性頭痛藥物的日常使用(圖2)。特別的是，發(fā)現(圖3)肉毒菌毒素可減少這些患者對麻醉疼痛藥物的使用。另外，發(fā)現肉毒菌毒素在過度使用疼痛緩解藥物的患者中的使用導致他們對此類藥物的使用的顯著減少(見圖4)。也發(fā)現過度使用患者的曲坦類藥物攝入量的顯著減少(圖5)。因此，此臨床研究令人驚奇地顯示肉毒菌毒素可被用于治療藥物過度使用頭痛病癥(MOU)(見圖6)。該研究也表明(見圖7)，不管任何藥物過度使用問題，肉毒菌毒素對不同時使用頭痛預防性治療的患者更為有效。另外，相同的研究表明(見圖8和9)肉毒菌毒素對不同時使用頭痛預防性治療的患者和正在過度使用藥物的患者更為有效。除了我們的發(fā)現，還發(fā)現肉毒菌毒素可用于治療過度使用急性藥物的患者的頭痛而不管該患者正在用肉毒菌毒素單藥治療還是他或她正在用其它頭痛預防藥物治療頭痛的事實。此外，關于用于患者的急性藥物(不是過度使用，而是任何使用)，該研究顯示使用肉毒菌毒素治療頭痛導致這些患者對麻醉藥劑使用的顯著降低(見例如圖10中第210天)O最后的和顯著的是，該研究還表明(見圖11和12)在使用肉毒菌毒素治療后，與非過度使用曲坦類藥物的患者相比，在基線過度使用曲坦類頭痛藥物的患者的頭痛頻率較大降低以及需要急性陣痛藥物的天數較大減少。這表明當與肉毒菌毒素聯合使用時，曲坦類治療頭痛更有效。因此，一種用于增強曲坦類的有效性以治療頭痛的方法可通過同時使用曲坦類和肉毒菌毒素來治療頭痛而進行。臨床上，與正常使用曲坦類所引起的頭痛緩解相反，曲坦類藥物過度使用似乎實際上導致或加劇頭痛。因此，這是一個讓人驚訝的發(fā)現，如圖11和12所示，發(fā)現施用肉毒菌毒素有助于預防患有頭痛、由曲坦類藥物過度使用所導致的更頻繁頭痛或頭痛加劇的患者的頭痛。此發(fā)現被研究結果和患者觀察結果所證明，所述患者觀察結果顯示曲坦類MOU患者在施用肉毒菌毒素后需要更少曲坦類藥物。實施例3-用于慢性頭痛的A型肉毒菌毒素治療此研究評估了 13 OTOX ___在成年慢性每日頭痛群體中的頭痛預防方面的潛在益處。術語慢性每日或慢性近似每日頭痛已被用于指與結構性或系統(tǒng)性疾病無關的非常頻繁的頭痛(每月有16天或更多天頭痛)(Silberstein and Lipton, 2001)。進入當前研究的關鍵要求是每月> 16天頭痛的病史的原發(fā)性頭痛病癥并且由基線期的電子日記所確認。頭痛病癥可能包括發(fā)作性/慢性緊張型頭痛、先兆性或非先兆性偏頭痛和/或偏頭痛性頭痛(如 IHS 標準[Headache ClssificationSubcommittee of the IHS, 1988, 2004 年修訂]所定義，和/或由Silberstein和Lipton所定義的慢性每日頭痛)的任何組合。在慢性偏頭痛人群中使用多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、平行組的多種治療進 行研究，所述多種治療使用用于頭痛的預防性治療的Botox'該研究對于每名患者的總持續(xù)時間為Ii個月。在第-60天時(基線期)篩選患者。在此期間，使用電子電話日記，每天從患者收集關于他們頭痛發(fā)作和頭痛藥物使用30天的具體特點的數據?；€期之后，患者在第-30天(治療I)返回以用于安慰劑試用期。在此次訪問，對符合納入/排除標準的患者被注射單盲安慰劑，且再次使用電子日記記錄他們頭痛發(fā)作的具體特點30天。取決于疼痛的定位和嚴重程度，治療I注射在最少6處肌肉和在這些區(qū)域內的23至58個注射部位進行。如果患者正在經歷嚼肌的疼痛，研究者也可選擇向嚼肌注射。30天后(在第O天)，患者返回被隨機分組以供治療2。隨機分組之前，利用在安慰劑試用期收集到的日志信息，如果患者具有< 16的頭痛天數或自基線頭痛天數頻率減少> 30%，則該患者被歸類為安慰劑應答者。所有其它患者被認為是安慰劑無應答者。各階層患者(應答者和無應答者)被隨機分組以在第O天接受BOTOX或安慰劑(治療2)?；颊咴诘?0天(治療3)和第180天(治療4)接受額外治療。整個第270天，患者返回以供隨每次治療后以30天間隔隨訪。如果一名患者在第270天之前任何訪問時退出研究(退出)，則所有的退出程序和評估均在該次訪問時完成。對于治療2、3和4，使用與治療I中相同的劑量和體積并且在相同的肌肉區(qū)域和部位，對患者注射Β0Τ().Χ; 或安慰劑。該研究訪問和測量的時間表如表2所示。該研究采用隨機分組和雙盲測試以使研究者和患者偏差最小化。通過研究藥物的小瓶外觀的相似性和要求每個研究中心的個體均沒參與復溶研究藥物和填充注射器的其他研究來確保致盲。安慰劑對照、平行組設計消除了其它研究設計中固有的可能的混雜效應。與用在偏頭痛發(fā)作人群中的先前臨床研究中的固定部位/固定劑量治療方法相t匕，取決于患者頭痛的位置，允許參與此次研究的醫(yī)師使用更加個性化或為患者量身定制治療方法。具體而言，取決于患者頭痛的位置和嚴重程度，醫(yī)師被給予了確定注射部位數目和待施用至頭部或頸部特定前后肌肉區(qū)域內的方案指定范圍內的劑量的機會。由于更大的后顱骨膜和頸部肌肉的另外注射，在此研究中允許最大劑量水平也高于先前研究中使用的最大劑量水平。由于在先前的研究中看到高安慰劑應答率，在本研究中實施安慰劑試用期以將患者分成兩組(安慰劑應答者和安慰劑無應答者)。在安慰劑試用期，患者不被告知其是否被注射了 130 Χ: 或是安慰劑。進一步地，該研究方案被修改以包括3個雙盲治療周期。
功效標準如下。對于主要變量，在第180天時，BOTOX1與安慰劑之間的每月無頭痛天數頻率自基線的平均變化的3天無頭痛天數差異被認為是臨床顯著的。·參與此項研究的所有患者符合至少以下入選標準男性或女性，18至65歲；·原發(fā)性頭痛病癥，具有每月> 16天頭痛天數病史且其在基線期由日記確認，該原發(fā)性頭痛病癥可包括先兆性或非先兆性偏頭痛、發(fā)作性/慢性緊張型頭痛和/或偏頭痛性頭痛(如由 1988 年 IHS 標準所定義)(Headache classification subcommitteof theIHS, 1988)的任何組合；·愿意和能夠給出書面知情同意；·穩(wěn)定的醫(yī)療條件；·穩(wěn)定的慢性藥物，如果有的話，包括非急性、預防性偏頭痛藥物，在緊接第-60天之前持續(xù)至少3個月；·在該研究過程中愿意并能夠留在當前的藥物研究中；·愿意并能夠可完成整個研究過程和遵循研究說明，包括日記電話系統(tǒng)。除了劑量固定的枕肌，確定注射入每個肌肉區(qū)域的單位的劑量范圍。每個特定肌肉區(qū)域出至7個肌肉區(qū)域)內的注射部位數目(共23至58個注射部位)和所注射的劑量(105U至260U)由醫(yī)師根據該特定肌肉區(qū)域的疼痛分布模式和疼痛的嚴重程度來確定。在最少6個肌肉區(qū)域對患者注射，其包括前額肌/眉間肌、枕肌、顳肌、半棘肌、頭夾肌和斜方肌，如表I和圖13所說明。任選地注射嚼肌?；颊咴谙嗤募∪鈪^(qū)域和部位，以相同的劑量被注射以用于治療1、2、3和4。有可能的話，整個研究期間，對每名患者的治療相同的醫(yī)師來進行。表I-研究藥物劑量和注射部位
權利要求
1.一種用于預防性治療患有慢性偏頭痛的患者的頭痛的方法，所述方法主要包括 將肉毒菌神經毒素局部施用至患有所述偏頭痛的患者的額肌、皺眉肌、降眉間肌、枕肌、顳肌、斜方肌和頸椎旁肌； 其中將所述肉毒菌神經毒素以在4個注射部位之間分配的約20單位施用至額?。灰栽?個注射部位之間分配的約10單位施用至皺眉??；以注射至I個注射部位的約5單位施用至降眉間肌；以在6個注射部位之間分配的約30單位至在8個注射部位之間分配的約40單位施用至枕?。灰栽?個注射部位之間分配的約40單位多至在10個注射部位之間分配的50單位施用至顳??；以在6個注射部位之間分配的約30單位多至在10個注射部位之間分配的約50單位施用至斜方?。缓鸵栽?個注射部位之間分配的約20單位施用至頸椎旁??； 其中在31至39個注射部位注射所述肉毒菌神經毒素。
2.根據權利要求I所述的方法，其中所施用的肉毒菌神經毒素的總量為約155單位至約 195 單位的 onabotulinumtoxinA。
3.根據權利要求I所述的方法，其中所述肉毒菌神經毒素為B型。
4.根據權利要求I所述的方法，其中所述肉毒菌神經毒素為E型。
5.根據權利要求I所述的方法，其中所述肉毒菌神經毒素為A型。
全文摘要
病癥如頭痛可通過將肉毒菌毒素施用至患有所述病癥的患者而治療，所述病癥如偏頭痛。公開了一種結合的固定部位/固定劑量和任選跟隨疼痛可變劑量和注射部位范例以用于優(yōu)化用于患有慢性偏頭痛的患者的肉毒菌毒素施用的臨床效果。所述注射時間表需要使用固定部位、固定劑量注射方案將155U的最小劑量注射至7處頭部/頸部肌肉的31-39個部位，即額肌、皺眉肌、降眉間肌、枕肌、顳肌、斜方肌和頸椎旁肌。
文檔編號A61K38/48GK102917728SQ201180026658
公開日2013年2月6日 申請日期2011年3月29日 優(yōu)先權日2010年3月30日
發(fā)明者C·C·特克爾, S·K·奧羅拉, D·W·杜迪克, M·F·布林 申請人:阿勒根公司