專利名稱：陰道內(nèi)藥物遞送裝置的制作方法
陰道內(nèi)藥物遞送裝置
發(fā)明背景 1.發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明總體上涉以及藥物遞送系統(tǒng)。更具體地，本發(fā)明涉以及陰道藥物遞送系統(tǒng)， 該系統(tǒng)長(zhǎng)期以基本上恒定的比率釋放一種或多種活性物質(zhì)。
2.相關(guān)技術(shù)說明
復(fù)方口服避孕藥(例如，包括孕激素和雌激素組分的一個(gè)組合的口服避孕藥)被開發(fā)用于抑制雌性婦女的正常受孕。此類藥抑制卵泡的發(fā)育并阻止作為它們的主要作用機(jī)理的排卵。復(fù)方口服避孕藥比包括單劑量(例如促孕激素)的口服避孕藥更受喜愛，是由于其減少了突破出血的發(fā)生率以及不同的副作用。
與口服避孕藥相關(guān)的許多副作用是由于使用激素調(diào)節(jié)婦女的生殖機(jī)能。一些潛在副作用包括抑郁、陰道分泌物、月經(jīng)改變、突破出血、反胃、嘔吐、頭痛、乳房中的改變、血壓改變、脫發(fā)、皮膚問題以及皮膚改善、深靜脈血栓(DVT)以及肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加、中風(fēng)以及心肌梗塞(心臟病發(fā)作)。在某種程度上，不同的副作用的發(fā)生率與促孕激素以及雌激素組分兩者的劑量有關(guān)。通過將這兩種給予的化合物之一或全部的量最小化，可減少或消除許多已知的副作用。
在一些實(shí)例中，陰道內(nèi)遞送為活性劑提供良好的吸收，同時(shí)避免了肝臟的首過效應(yīng)。因此，陰道內(nèi)遞送已被認(rèn)為是用于許多類型的活性劑給予的有效方法。陰道給予活性劑可以直接擴(kuò)散穿過陰道組織，以提供局部效應(yīng)或全身效應(yīng)，從而治療陰道和/或泌尿生殖道內(nèi)部或外部的多種病況，例如激素功能障礙、炎癥、感染、疼痛以及失禁。由于通過陰道組織對(duì)活性劑的快速吸收，并且避免了該活性劑先通過肝臟 和胃部的修飾作用，通過陰道組織給予活性劑，特別是激素，可減少或消除與給予激素的口服給予相關(guān)的一些副作用。
陰道遞送系統(tǒng)能夠長(zhǎng)期以相對(duì)于彼此基本上恒定的比釋放兩種或更多種治療性活性物質(zhì)，例如，在某些應(yīng)用中有用。特別是這些裝置會(huì)對(duì)避孕和激素替代療法有用。已提出很多陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，但都傾向于變得較復(fù)雜的、使它們的制造更昂貴。
本領(lǐng)域?qū)τ诟倪M(jìn)的陰道內(nèi)裝置存在需要，該裝置能夠?qū)⒒钚詣┻f送至子宮或陰道空間內(nèi)，同時(shí)這些裝置具有增加的身體整合性、安全性以及舒適性。
發(fā)明概沭
在一個(gè)實(shí)施方案中，該陰道內(nèi)藥物遞送裝置包括一種未涂覆的熱塑性基質(zhì)；以及一種分散于該熱塑性基質(zhì)中的孕激素。在一個(gè)實(shí)施方案中，該孕激素化合物是依托孕烯。在一個(gè)實(shí)施方案中，該孕激素化合物是左炔諾孕酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，該裝置具有一個(gè)基本上環(huán)形的形式。該裝置可遞送一個(gè)有效量的該孕激素持續(xù)至少30天。
在一些實(shí)施方案中，該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包括一種分散于該熱塑性基質(zhì)中的雌激素化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該雌激素化合物是炔雌醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，該雌激素化合物是一種硝化的雌激素衍生物。
在一些實(shí)施方案中，該熱塑性基質(zhì)包含一種乙烯乙酸乙烯酯共聚物。該熱塑性基質(zhì)還可以由一種或多種親水性基質(zhì)材料和/或一種或多種疏水性基質(zhì)材料組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，該熱塑性基質(zhì)包含一種乙基乙酸乙烯酯共聚物以及一種或多種親水性基質(zhì)材料。
在一些實(shí)施方案中，該熱塑性基質(zhì)包括一種或多種功能性賦形劑。功能性賦形劑的實(shí)例包括成孔組分以及可生物降解的聚合物。該熱塑性基質(zhì)中可以存在額外的活性劑， 包括但不局限于抗真菌化合物，以及抗孕激素。
在一個(gè)實(shí)施方案中，一種制作陰道內(nèi)藥物遞送裝置的方法包括，形成熱塑性聚合物以及一種孕激素的混合物；加熱該熱塑性聚合物/孕激素混合物，使得至少該熱塑性聚合物的一部分被軟化或熔化，以形成一種熱塑性聚合物以及孕激素的加熱的混合物；并且允許這一加熱的混合物固化為一個(gè)固體塊。在一個(gè)實(shí)施方案中，將這一加熱的混合物放置于模具中以形成固體塊。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括將一種雌激素化合物與該孕激素以及該熱塑性聚合物共混。在一個(gè)實(shí)施方案中，該雌激素化合物是炔雌醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該雌激素化合物為一種硝化的雌激素衍生物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，一種陰道內(nèi)藥物遞送裝置包括一種熱塑性基質(zhì)、一種分散于該熱塑性基質(zhì)中的孕激素；其中該熱塑性基質(zhì)中分散的孕激素濃度大于該熱塑性基質(zhì)中孕激素的飽和濃度的約6倍；以及分散在該熱塑性基質(zhì)中的雌激素。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，一種陰道內(nèi)藥物 遞送裝置包含一種熱塑性基質(zhì)，一種分散于該熱塑性基質(zhì)中的孕激素；以及一種分散于該熱塑性基質(zhì)中的雌激素；其中該熱塑性基質(zhì)具有一個(gè)非環(huán)狀幾何形狀，該幾何形狀允許在一個(gè)預(yù)定天數(shù)上的該孕激素以及該雌激素的受控釋放。非環(huán)狀幾何形狀包括但不局限于，一串連接在一起的幾何地成形的片段或一個(gè)半環(huán)面。
一種在受試者中產(chǎn)生避孕狀態(tài)的方法，包括如上所述，在雌性的陰道或子宮中放置任何陰道內(nèi)裝置。
附圖簡(jiǎn)要說明
在參考附圖時(shí)，用實(shí)施方案的以下詳細(xì)說明的益處，對(duì)于本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員而言，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)將變得明顯，其中


圖1描繪了一個(gè)具有環(huán)狀幾何形狀的陰道內(nèi)藥物遞送裝置；
圖2描繪了一個(gè)陰道內(nèi)藥物遞送裝置，該裝置具有以一串連接在一起的幾何地成形的片段的形式存在的一個(gè)幾何形狀；
圖3描繪了一個(gè)具有半橢圓幾何形狀的陰道內(nèi)藥物遞送裝置；
圖4描繪了一個(gè)具有中空?qǐng)A柱形幾何形狀的陰道內(nèi)藥物遞送裝置；以及
圖5描繪了一個(gè)具有單片膜幾何形狀的陰道內(nèi)藥物遞送裝置。
雖然本發(fā)明會(huì)易于具有不同修飾以及替代形式，但是通過附圖中的實(shí)例示出它的特定實(shí)施方案，并且將在此詳細(xì)說明。這些附圖可以未按比例繪制。然而，應(yīng)理解，以下附圖及其詳細(xì)說明并非旨在限制本發(fā)明為披露的具體形式，相反，本發(fā)明將覆蓋落在如通過隨附的權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的所有修改、等價(jià)物以及替代方案。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明
應(yīng)該理解，本發(fā)明并不限于具體的裝置，當(dāng)然，它可以變化。還應(yīng)該理解的是，在此使用的術(shù)語僅是為了說明具體的實(shí)施方案的目的，并不旨在進(jìn)行限制。如在本說明書和隨附的權(quán)利要求中所使用的那樣，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”包括單數(shù)個(gè)和復(fù)數(shù)個(gè)指示物，除非該內(nèi)容清楚地另外指明。因此，例如，參照“一種孕激素”包括一種或多種孕激素。
如在此使用，“陰道內(nèi)裝置”是指一個(gè)物體，該物體提供一種活性劑的給予或應(yīng)用到受試者的陰道和/或泌尿生殖道，包括例如一個(gè)雌性的陰道、宮頸、或子宮。
在一個(gè)實(shí)施方案中，一種陰道內(nèi)藥物遞送裝置包括一種未涂覆的熱塑性基質(zhì)，一種分散于該熱塑性基質(zhì)中的孕激素。任選地，一種雌激素也可以分散于該熱塑性基質(zhì)中。
多種材料可以被用作該熱塑性基質(zhì)。一般而言，該陰道內(nèi)裝置所使用的這些材料適合在陰道或子宮中的擴(kuò)展的放置。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種用于形成該陰道內(nèi)藥物遞送裝置的熱塑性材料在該受試者中是無毒的并且是不可吸收的。在其他實(shí)施方案中，該陰道內(nèi)藥物遞送裝置可由一種可生物降解的材料形成。在一些實(shí)施方案中，該材料可以被適合地成形并且具有柔性，該柔性允許陰道內(nèi)給予。
用于形成一種陰道內(nèi)藥物遞送裝置的適合的材料包括但不局限于聚硅氧烷，例如聚(二甲基硅氧烷);二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物；乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA);聚乙烯；聚丙烯；乙烯/丙烯共聚物；丙烯酸聚合物；乙烯/丙烯酸乙酯共聚物； 聚四氟乙烯(PTFE);聚氨酯；聚酯；聚丁二烯；聚異戊二烯；聚(丙烯酸甲酯)；聚甲基丙烯酸甲酯；苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物；聚(甲基丙烯酸羥乙酯)(pHEMA);聚氯乙烯；聚乙酸乙烯酯；聚醚；聚丙烯腈；聚乙二醇；聚甲基戊烯；聚丁二烯；聚羥基鏈烷酸酯；聚(乳酸)；聚(乙醇酸)；聚酐；聚原酸酯；親水性水凝膠；交聯(lián)聚乙烯醇；氯丁橡膠；丁基橡膠；或它們的混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，一種陰道內(nèi)藥物遞送裝置由乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA) 形成?？梢咽褂玫亩喾N 等級(jí)包括具有低熔體指數(shù)的、高熔體指數(shù)的、低乙酸乙烯酯含量的或高乙酸乙烯酯含量的等級(jí)。如在此使用，具有“低熔體指數(shù)”的EVA，如使用ASTM測(cè)試1238 進(jìn)行測(cè)量，具有小于約100g/10min的熔體指數(shù)。具有“高熔體指數(shù)”的EVA，如使用ASTM測(cè)試1238進(jìn)行測(cè)量，具有大于100g/10min的熔體指數(shù)。具有“低乙酸乙烯酯含量”的EVA，按重量計(jì)，具有小于約20%的乙酸乙烯酯的含量。具有“高乙酸乙烯酯含量”的EVA，按重量計(jì)，具有大于約20%的乙酸乙烯酯含量。一種陰道內(nèi)藥物遞送裝置的熱塑性基質(zhì)可由具有低熔體指數(shù)、高熔體指數(shù)、低乙酸乙烯酯含量、高乙酸乙烯酯含量的EVA形成。在一些實(shí)施方案中，該熱塑性基質(zhì)可包括低熔體指數(shù)EVA和高熔體指數(shù)EVA的混合物，或低乙酸乙烯酯含量的EVA和高乙酸乙烯酯含量的EVA的混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用一種或多種適合的材料的組合形成該熱塑性基質(zhì)。 可選擇的這一種或多種材料允許長(zhǎng)期從該熱塑性基質(zhì)中釋放該活性成分，而不需要外部控制釋放的包衣。此外，可以選擇結(jié)合該基質(zhì)材料的活性劑的濃度，以提供希望的效果。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該熱塑性基質(zhì)可由乙烯乙酸乙烯酯共聚物結(jié)合疏水性聚合物組成。為了本披露的目的，如果它是由USP 29/NF 24定義的“略微可溶的”或“幾乎不溶的”或“不可溶的”，則認(rèn)為它是疏水的或不溶于水的。
疏水性聚合物的實(shí)例包括但不局限于，丙烯酸基聚合物、甲基丙烯酸基聚合物以及丙烯酸-甲基丙烯酸基共聚物。如在此使用，短語“丙烯酸基聚合物”是指包括一個(gè)或多個(gè)重復(fù)單位的任何聚合物，這些重復(fù)單位包括和/或衍生自丙烯酸。如在此使用，短語“甲基丙烯酸基聚合物”是指包括一個(gè)或多個(gè)重復(fù)單位的任何聚合物，這些重復(fù)單位包括和/ 或衍生自甲基丙烯酸。丙烯酸以及甲基丙烯酸的衍生物包括但不局限于，烷基酯衍生物、 烷基醚酯衍生物、酰胺衍生物、烷基胺衍生物、酸酐衍生物、氰烷基衍生物、以及氨基酸衍生物。丙烯酸基聚合物、甲基丙烯酸基聚合物以及丙烯酸-甲基丙烯酸基聚合物的實(shí)例包括但不局限于—Eirfragil Lioo、—Eudragit Lioo-55、—Eudragk L 30 d-5 5 > End rag it s I oo > Eudragit 4l35F、Eudragft RS、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚甲基丙烯酸乙氧乙酯、聚甲基丙烯酸氰乙基酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酐、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚丙烯酰胺、以及聚甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
疏水性聚合物的其他實(shí)例包括但不局限于，烷基纖維素(例如乙基纖維素)，羧甲基纖維素鈣，某些取代的纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、以及羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、以及乙酸纖維三馬來酸酯)，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯酯，聚酯，蟲膠，玉米素，或類似物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該熱塑性基質(zhì)可由乙烯乙酸乙烯酯共聚物結(jié)合親水性聚合物組成。為了本披露的目的，如果它大于由USP 29/NF 24所定義的的“略微可溶的”，即如果根據(jù)USP 29/NF 24，該基質(zhì)材料或聚合物被分類為“可溶的”或“非?？扇艿摹?，則該基質(zhì)材料被認(rèn)為是親水的，并且聚合物被認(rèn)為是溶于水的。當(dāng)在該熱塑性基質(zhì)材料中使用時(shí)，該親水性聚合物優(yōu)選為按重量計(jì)，該熱塑性基質(zhì)材料的從約1%至約50%，更優(yōu)選按重量計(jì)，小于該熱塑性基質(zhì)重量的約30%，小于約20%，或小于約10%。
親水性聚合物的實(shí)例包括但不局限于聚環(huán)氧乙烷(ΡΕ0)，環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物，聚乙烯-聚丙二醇(例如泊洛沙姆)，卡波姆，聚卡波非，殼聚糖，聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)，聚乙烯醇(PVA)，羥烷基纖維素(羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC))，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥乙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚丙烯酸酯(例如卡波姆)，聚丙烯酰胺，聚甲丙烯酰胺，聚膦嗪，聚噁唑烷，聚羥烷基羧酸，海藻酸及其衍生物(例如角叉菜膠藻酸鹽，藻酸銨和海藻酸鈉)，淀粉及淀粉衍生物，多糖，羧聚乙烯，聚乙二醇，天然膠質(zhì)(例如瓜爾膠、金合歡樹膠、 黃蓍膠、梧桐膠和黃原膠)，聚乙烯吡咯酮，明膠或類似物。
在一些實(shí)施方案中，該熱塑性基質(zhì)可包括一種或多種可生物降解的聚合物。可生物降解的聚合物的實(shí)例包括但不局限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸聚羥基乙酸共聚物(PLGA) (PGLA)，以及聚己酸內(nèi)酯。
在一個(gè)實(shí)施方案中，活性劑，例如孕激素以及任選地雌激素，被分散在該熱塑性基質(zhì)中。如在此使用，關(guān)于聚合物基質(zhì)，術(shù)語“分散”是指化合物基本上均勻地遍布該聚合物， 如聚合物中的固體懸浮，亦或溶解在聚合物基質(zhì)內(nèi)。如在此使用，術(shù)語“顆粒分散體”，是指均勻分布在該聚合物中的化合物顆粒的懸浮。如在此使用，術(shù)語“分子分散體”是指該聚合物中化合物的溶解。為了本披露的目的，如果在常規(guī)光以及偏振光下放大約100X時(shí)，該化合物的顆粒在該聚合物中可見，則此分散體被表征為顆粒分散體。分子分散體被表征為，在常規(guī)光以及偏振光下放大100X時(shí)，其中基本上沒有化合物的顆粒是可見的。
除了該熱塑性基質(zhì)以及一種或多種治療劑，還可以將一種或多種功能性賦形劑可合并到該熱塑性基質(zhì)中。賦形劑的實(shí)例包括但不局限于，抗氧化劑、緩沖劑、堿化劑、崩解劑、螯合劑、著色劑、表面活性劑、增溶劑、濕潤(rùn)劑、穩(wěn)定劑、臘、親脂性材料、吸收促進(jìn)劑、防腐劑、吸收劑、交聯(lián)劑、生物黏附劑、阻滯劑、成孔物、滲透劑和香料。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在該熱塑性基質(zhì)中可以分散一種或多種成孔組分。示例性成孔組分包括粘合劑(例如乳糖、硫酸鈣、磷酸鈣和類似物)；鹽類(例如氯化鈉、氯化鎂和類似物)，泊洛沙姆及其組合以及其他類似的或等價(jià)的材料，這些在本領(lǐng)域都是廣為人知的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該陰道內(nèi)藥物遞送裝置被用于在雌性哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生避孕狀態(tài)。該避孕狀態(tài)可通過給予一種包括孕激素的陰道內(nèi)藥物遞送裝置產(chǎn)生。在其他實(shí)施方案中，避孕狀態(tài)可通過給予包括孕激素以及雌激素組分的陰道內(nèi)藥物遞送裝置產(chǎn)生。
如在此使用，“孕激素”是指黃體酮、促孕物質(zhì)，或總體上擁有促孕活性的類固醇領(lǐng)域中任何藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，包括聚有促孕活性的合成類固醇。適用的孕激素可以是天然的或合成的來源的。孕激素包括但不局限于17 α -17-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕甾-4、15-二烯-20-炔3-酮、17 α-乙炔基-19-去甲睪酮、17 α-乙炔基睪酮、17-去乙酰基諾孕酪、19-去甲-17-羥孕酮、19-去甲黃體酮、3 β -羥基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯(依托孕烯)、乙酰氧基孕烯醇酮、醋苯阿爾孕酮、烯丙雌醇、amgestone、阿那孕酮乙酸酯、氯地孕酮、氯地孕酮乙酸酯、環(huán)丙孕酮、環(huán)丙孕酮乙酸酯、d-17 β -乙酰氧基-13 β -乙基-17 α -乙基甾-4-烯-3-酮肟、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氫黃體酮、地美炔酮、 屈螺酮、地屈孕酮、炔孕酮(孕烯炔醇酮、17 α -乙炔基睪酮)、炔諾醇雙乙酸酯、氟孕酮乙酸酯、孕三烯酮、孕諾二烯醇、孕二烯酮、孕諾酮、孕三烯酮、羥甲基黃體酮、羥甲基黃體酮乙酸酯、羥孕酮、羥孕酮乙酸酯、羥孕酮己酸酯、左炔諾孕酮(Ι-norgestiOl)、利奈孕酮(炔雌烯醇)、mecirogestone、美屈孕酮、甲輕孕酮、甲輕孕酮乙酸酯、甲地孕酮、甲地孕酮乙酸酯、美侖孕酮、美侖孕酮乙酸酯、nestorone、諾美孕酮、諾孕曲明、炔諾酮(諾塞睪留酮)(19- 去甲-17 α-乙炔睪酮)、炔諾酮乙酸酯(乙酸炔諾酮)、異炔諾酮、諾孕酪、炔諾孕酮(d-炔諾孕酮和dl-炔諾孕酮)、諾孕烯酮、甲基諾龍、黃體酮、普美孕酮、奎孕醇、替勃龍、以及曲美孕酮。在一些實(shí)施方案中，該孕激素是黃體酮、依托孕烯、左炔諾孕酮、孕二烯酮、炔諾酮、屈螺酮，或它們的組合。
如在此使用，“雌激素”是指任何不同的天然的或合成的化合物，這些化合物可刺激雌性第二性征發(fā)育，并促進(jìn)雌性生殖系統(tǒng)生長(zhǎng)或保持，或者任何模仿天然雌激素的生理學(xué)效應(yīng)的其他化合物。雌激素也包括在子宮環(huán)境下可被轉(zhuǎn)換為活性雌激素的化合物。雌激素包括但不局限于，雌二醇(17 β-雌二醇)，estridiol乙酸酯，雌二醇苯甲酸酯， estridiol環(huán)戍丙酸酯，estridiol癸酸酯，雌二醇二乙酸酯，雌二醇庚酸酯，雌二醇戍酸酯，17 α-雌二醇，雌三醇，雌三醇丁二酸酯，雌酮，雌酮乙酸酯，雌酮硫酸酯，estropipate (哌嗪雌酮硫酸酯)，乙炔基雌二醇(17 α -乙炔基雌二醇，乙炔基(ethinyl)雌二醇、乙炔基 (ethinyl)雌二醇、乙炔基雌二醇)，乙炔基雌二醇3_乙酸酯，乙炔基雌二醇3-苯甲酸酯，美雌醇，炔雌醚，以及硝化的雌激素衍生物。
Kim(金姆)等人在美國(guó)專利號(hào)5554603中所說明了硝化的雌激素衍生物，將其通過引用結(jié)合在此?？梢越Y(jié)合雌激素使用的硝化的孕激素衍生物包括具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.一種陰道內(nèi)藥物遞送裝置，該裝置包括一種未涂覆的熱塑性基質(zhì)；以及一種分散于該熱塑性基質(zhì)中的孕激素。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中該孕激素化合物是依托孕烯。
3.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中該孕激素化合物是左炔諾孕酮。
4.如權(quán)利要求書I所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種分散于該熱塑性基質(zhì)中的雌激素化合物。
5.如權(quán)利要求4所述的裝置，其中該雌激素化合物是炔雌醇。
6.如權(quán)利要求4所述的裝置，其中該雌激素化合物包含一種具有以下結(jié)構(gòu)的硝化的雌激素衍生物其中R1是氫、C1-C8烷基、環(huán)烷基、或C1-C8酰基；R2是氫或C1-C8燒基；R3是氫、羥基或C1-C8烷基；R4是氫或C1-C8燒基；其中每一個(gè)R5和R6獨(dú)立地是氫或硝基；且其中R5和R6的至少一個(gè)為硝基。
7.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)包含一種乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
8.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)包含一種或多種親水性基質(zhì)材料。
9.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)包含一種或多種疏水性基質(zhì)材料。
10.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)包含一種乙酸乙烯酯共聚物以及一種或多種親水性基質(zhì)材料。
11.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中該裝置具有一個(gè)基本上環(huán)形的形式。
12.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種成孔組分。
13.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種可生物降解的聚合物。
14.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中該裝置遞送一個(gè)有效量的該孕激素持續(xù)至少30天。
15.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種或多種抗真菌化合物。
16.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種或多種抗生素化合物。
17.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種或多種抗孕激素化合物。
18.一種制作陰道內(nèi)藥物遞送裝置的方法，該方法包括形成一種熱塑性聚合物以及一種孕激素的混合物；加熱該熱塑性聚合物/孕激素混合物，使得該熱塑性聚合物的至少一部分被軟化或熔化，以形成熱塑性聚合物以及孕激素的加熱的混合物；以及 允許這ー加熱的混合物固化為ー個(gè)固體塊。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該孕激素化合物是依托孕烯。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該孕激素化合物是左炔諾孕酮。
21.如權(quán)利要求18所述的方法，其中將加熱的混合物放置在一個(gè)模具中，以形成一個(gè) 固體塊。
22.如權(quán)利要求18所述的方法，進(jìn)ー步包含將ー種雌激素化合物與該孕激素和該熱塑 性聚合物共混。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中該雌激素化合物是炔雌醇。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中該雌激素化合物包含ー種具有以下結(jié)構(gòu)的硝化的 雌激素衍生物
25.如權(quán)利要求18所述的方法，其中熱塑性聚合物包含ー種こ基こ烯基共聚物。
26.如權(quán)利要求18所述的方法，其中熱塑性基質(zhì)包含一種こ基こ烯基共聚物以及ー種 親水性聚合物。
27.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)包含ー種或多種疏水性基質(zhì)材料。
28.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一歩包含ー種成孔組分。
29.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一歩包含ー種可生物降解的聚合物。
30.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該裝置給予ー個(gè)有效量的該孕激素持續(xù)至少30天。
31.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一歩包含ー種或多種抗真菌化合物。
32.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)ー步包含一種或多種抗生素化合物。
33.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)ー步包含一種或多種抗孕激素化 合物。
34.一種通過以下方法制作的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，該方法包含形成一種熱塑性聚合物以及ー種孕激素的混合物；加熱該熱塑性聚合物/孕激素混合物，使得該熱塑性聚合物的至少一部分被軟化或熔 化，以形成熱塑性聚合物以及孕激素的加熱的混合物；以及允許這一加熱的混合物固化為一個(gè)固體塊；其中該裝置包含分散于一種未涂覆的熱塑性基質(zhì)中的該孕激素。
35.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中該孕激素化合物是依托孕烯。
36.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中該孕激素化合物是左炔諾孕酮。
37.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含分散于該熱塑性基質(zhì)中的一種雌激素化合物。
38.如權(quán)利要求37所述的裝置，其中該雌激素化合物是炔雌醇。
39.如權(quán)利要求37所述的裝置，其中該雌激素化合物包含一種具有以下結(jié)構(gòu)的硝化的雌激素衍生物其中R1是氫、C1-C8烷基、環(huán)烷基、或C1-C8?；籖2是氫或C1-C8燒基；
40.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)包含一種乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
41.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)包含一種或多種親水性基質(zhì)材料。
42.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)包含一種或多種疏水性基質(zhì)材料。
43.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)包含一種乙酸乙烯酯共聚物以及一種或多種親水性基質(zhì)材料。
44.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中該裝置具有一個(gè)基本上環(huán)形的形式。
45.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種成孔組分。
46.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種可生物降解的聚合物。
47.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中該裝置給予一個(gè)有效量的該孕激素持續(xù)至少30天。
48.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種或多種抗真菌化合物。
49.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種或多種抗生素化合物。
50.如權(quán)利要求34所述的裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種或多種抗孕激素化合物。
51.一種在受試者中產(chǎn)生避孕狀態(tài)的方法，該方法包括，在一位雌性的陰道或子宮中定位一個(gè)陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該陰道內(nèi)藥物遞送裝置包含一種未涂覆的熱塑性基質(zhì)， 以及分散在該熱塑性基質(zhì)中的一種孕激素。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該孕激素化合物是依托孕烯。
53.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該孕激素化合物是左炔諾孕酮。
54.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該裝置進(jìn)一步包括分散在該熱塑性基質(zhì)中的一種雌激素。
55.如權(quán)利要求54所述的方法，其中該雌激素化合物是炔雌醇。
56.如權(quán)利要求54所述的方法，其中該雌激素化合物包含一種具有以下結(jié)構(gòu)的硝化的 雌激素衍生物
57.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)包含一種乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
58.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)包含一種或多種親水性基質(zhì)材料。
59.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)包含一種或多種疏水性基質(zhì)材料。
60.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)包含一種乙基乙酸乙烯酯共聚物以 及一種或多種親水性基質(zhì)材料。
61.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該裝置具有一個(gè)基本上環(huán)形的形式。
62.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種成孔組分。
63.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種可生物降解的聚合物。
64.如權(quán)利要求51所述的方法，進(jìn)一步包含向該受試者給予一個(gè)有效量的該孕激素持 續(xù)至少30天。
65.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種或多種抗真菌化合物。
66.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種或多種抗生素化合物。
67.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種或多種抗孕激素化 合物。
68.一種陰道內(nèi)藥物遞送裝置，該裝置包含一種熱塑性基質(zhì)，一種分散在該熱塑性基質(zhì)中的孕激素；其中分散在該熱塑性基質(zhì)中的孕激素的濃度大 于該熱塑性基質(zhì)中的該孕激素的飽和濃度的6倍；以及 一種分散在該熱塑性基質(zhì)中的雌激素。
69.如權(quán)利要求68所述的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該熱塑性基質(zhì)包含一種乙烯乙酸 乙烯酯共聚物。
70.如權(quán)利要求68所述的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該熱塑性基質(zhì)具有一個(gè)基本上環(huán)形的形式。
71.如權(quán)利要求68所述的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該孕激素化合物是依托孕烯并且該雌激素化合物是炔雌醇。
72.如權(quán)利要求68所述的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該熱塑性材料進(jìn)一步包含一種成孔組分。
73.如權(quán)利要求68所述的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種可生物降解的聚合物。
74.如權(quán)利要求68所述的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該熱塑性材料進(jìn)一步包含一種或多種親水性基質(zhì)材料。
75.一種陰道內(nèi)藥物遞送裝置，該裝置包含一種熱塑性基質(zhì)，一種分散在該熱塑性基質(zhì)中的孕激素；以及一種分散在該熱塑性基質(zhì)中的雌激素；其中該熱塑性基質(zhì)具有一個(gè)非環(huán)形幾何形狀，該幾何形狀允許在一個(gè)預(yù)定天數(shù)上的該孕激素以及該雌激素的受控釋放。
76.如權(quán)利要求75所述的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該熱塑性基質(zhì)包含一種乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
77.如權(quán)利要求75所述的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該孕激素化合物是依托孕烯并且該雌激素化合物是炔雌醇。
78.如權(quán)利要求75所述的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種成孔組分。
79.如權(quán)利要求75所述的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種可生物降解的聚合物。
80.如權(quán)利要求75所述的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該熱塑性基質(zhì)進(jìn)一步包含一種或多種親水性基質(zhì)材料。
81.如權(quán)利要求75所述的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該熱塑性基質(zhì)具有的幾何形狀所處的形式為一串連接在一起的幾何地成形的片段。
82.如權(quán)利要求75所述的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其中該熱塑性基質(zhì)具有一個(gè)半環(huán)面形式的幾何形狀。
全文摘要
在此說明了一種陰道內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該陰道內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)包括一種孕激素以及雌激素化合物，以及以一個(gè)固定的生理比率長(zhǎng)期釋放這些活性成分，從而在一個(gè)雌性中產(chǎn)生避孕狀態(tài)。
文檔編號(hào)A61K9/70GK103025320SQ201180021973
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月28日
發(fā)明者滋伍·沙克德, 克勞斯·尼基斯, 吉姆·迪農(nóng)齊奧, 峰·張, 馬賽洛·奧梅利丘克 申請(qǐng)人:伊萬斯徹有限公司